Cerebrospinal Fluid Triplet in the Diagnosis of Alzheimer-Fischer disease

Czech version

Authors: A. Bartoš ^1,2; L. Čechová ³; J. Švarcová ¹; J. Říčný ¹; D. Řípová ¹
Authors‘ workplace: AD Centrum, Psychiatrické centrum Praha ¹; UK v Praze, 3. LF a FN Královské Vinohrady, Neurologická klinika, Praha ²; Neurologické oddělení, Nemocnice Rudolfa a Stefanie Benešov, a. s. ³
Published in: Cesk Slov Neurol N 2012; 75/108(5): 587-594
Category: Original Paper

Overview

Introduction:
Clinical suspicion of a disease with dementia first described by Alzheimer and Fischer can be supported by changes in concentrations of three proteins in the cerebrospinal fluid: an increase in total tau and phosphorylated tau proteins and a decrease in beta-amyloid (so-called cerebrospinal fluid triplet). The aim of this research was to determine normal concentrations and compare them with levels in patients with Alzheimer-Fischer disease and other dementias.

Patients and methods:
We measured concentrations of cerebrospinal fluid triplet in the laboratory of the AD Center using Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay in 65 neurological patients without cognitive deficit (controls) [Mini-Mental State Examination, median and interquartile range: 29 (28–29) points] and 34 patients with Alzheimer-Fischer disease according to NINCDS-ADRDA criteria [Mini-Mental State Examination 21 (18–23) points]. Cut-off concentrations were determined using an analysis of receiver operating characteristic curves to achieve maximum sensitivity as well as specificity.

Results:
Patients with Alzheimer-Fischer disease significantly differed from control subjects in the cerebrospinal fluid concentrations of these analytes [median (interquartile range) pg/ml] of these analytes: total tau [Alzheimer-Fischer disease: 575 (273–1168)] vs [NC: 209 (158–276)], phosphorylated tau [Alzheimer-Fischer disease: 65 (42–90)] vs [NC: 33 (26–40)] and beta-amyloid [Alzheimer-Fischer disease: 560 (370–815)] vs [NC: 748 (580–885)]. Cut-off concentrations established by the receiver operating characteristic analyses were associated with these sensitivities/specificities of total tau 334 pg/ml (72 %/85 %), p181-tau 57 pg/ml (62%/95 %) and beta-amyloid 448 pg/ml (38 %/92 %). Ratios of the analytes, with the exception of beta-amyloid/total tau, or normalization of all three analytes relative to the total protein in the CSF were not better than the concentrations alone in the differentiation of both groups.

Conclusion:
Total tau and the ratio of beta-amyloid/total tau showed the greatest diagnostic value. Results of cerebrospinal fluid triplet testing can support a diagnosis of Alzheimer-Fischer disease but limitations of this investigation have to be considered.

Key words:
Alzheimer’s disease – dementia – diagnosis – cerebrospinal fluid – tau protein – beta amyloid

Sources

1. Goedert M. Oskar Fischer and the study of dementia. Brain 2009; 132(Pt 4): 1102–1111.

2. Kalvach P, Kalvach Z. Demence na prahu 20. století: Praha vs Frankfurt vs Mnichov. Psychiatrie 2010; 14(3): 135–140.

3. Bartoš A, Hasalíková M. Poznejte demenci správně a včas – příručka pro klinickou praxi. Praha: Mladá fronta 2010.

4. Rektorová I. Neurodegenerativní demence. Cesk Slov Neurol N 2009; 72/105(2): 97–109.

5. Ressner P, Hort J, Rektorová I, Bartoš A, Rusina R, Línek V et al. Doporučené postupy pro diagnostiku Alzheimerovy nemoci a dalších onemocnění spojených s demencí. Cesk Slov Neurol N 2008; 71/104(4): 494–501.

6. Bartoš A. Raisová M. Kopeček M. Důvody a průběh novelizace české verze Addenbrookského kognitivního testu (ACE-CZ). Cesk Slov Neurol N 2011; 74/106(6): e1–e5.

7. Bartoš A, Raisová M, Kopeček M. Novelizace české verze Addenbrookského kognitivního testu (ACE-CZ). Cesk Slov Neurol N 2011; 74/107(6): 681–684.

8. Hummelová-Fanfrdlová Z, Rektorová I, Sheardová K, Bartoš A, Línek V, Ressner P et al. Česká adaptace Addenbrookského kognitivního testu (Addenbrooke’s Cognitive Examination). Československá psychologie 2009; 53(4): 376–388.

9. Hort J, Rusina R et al. Paměť a její poruchy. Paměť z hlediska neurovědního a klinického. Praha: Maxdorf 2007.

10. Topinková E, Jirák R, Kožený J. Krátká neurokognitivní baterie pro screening demence v klinické praxi: Sedmiminutový screeningový test. Interní Med 2002; 4(8): 386–391.

11. Martínek P, Bartoš A. Použití dotazníků aktivit denního života u pacientů s Alzheimerovou nemocí. Cesk Slov Neurol N 2011; 74/107(6): 632–640.

12. Bartoš A, Martínek P, Řípová D. Dotazník Bristolská škála aktivit denního života BADLS-CZ pro hodnocení pacientů s demencí. Cesk Slov Neurol N 2010; 73/106(6): 673–677.

13. Bartoš A, Martínek P, Buček A, Řípová D. Dotazník soběstačnosti DAD-CZ – česká verze pro hodnocení každodenních aktivit pacientů s Alzheimerovou nemocí. Neurol prax 2009; 10(5): 320–323.

14. Bartoš A, Martínek P, Bezdíček O, Buček A, Řípová D. Dotazník funkčního stavu FAQ-CZ – česká verze pro zhodnocení každodenních aktivit pacientů s Alzheimerovou nemocí. Psychiat Prax 2008; 9(1): 31–34.

15. Martínek P, Bartoš A. Aktivity denního života pacientů s Alzheimerovou nemocí očima jejich pečovatelů. Čes Ger Rev 2008; 6(3): 186–192.

16. Bartoš A, Zach P, Diblíková F, Tintěra J, Řípová D, Brunovský M. Vizuální kategorizace mediotemporální atrofie na MR mozku u Alzheimerovy nemoci. Psychiatrie 2007; 11 (Suppl 3): 49–52.

17. Hort J, O’Brien JT, Gainotti G, Pirttila T, Popescu BO, Rektorova I et al. EFNS guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer’s disease. Eur J Neurol 2010; 17(10): 1236–1248.

18. Bartoš A, Píchová R, Trojanová H, Lang O, Řípová D. SPECT mozku v diagnostice Alzheimerovy nemoci. Psychiatrie 2008; 12 (Suppl 3): 8–11.

19. Sheardová K, Hort J, Rektorova I, Rusina R, Línek V, Bartoš A. Dementia diagnosis and treatment in Czech neurological and psychiatric practices. Cesk Slov Neurol N 2012; 75/108(2): 208–211.

20. Hort J, Bartos A, Pirttilä T, Scheltens P. Use of cerebrospinal fluid biomarkers in diagnosis of dementia across Europe. Eur J Neurol 2010; 17(1): 90–96.

21. Hort J, Glosová L, Vyhnálek M, Bojar M, Škoda D, Hladíková M. Tau protein a beta amyloid v likvoru u Alzheimerovy choroby. Cesk Slov Neurol N 2007; 70/103(1): 30–36.

22. Mareš J, Herzig R, Pirman V, Urbánek K, Bekárek V, Schneiderka P et al. Tau protein a beta-amyloid jako diagnostické markery Alzheimerovy demence. Čes a slov Psychiat 2004; 100(1): 31–35.

23. Vališ M, Taláb R, Andrýs C, Štourač P, Masopust J, Kalnická D, Waberžinek G. Tau-protein, fosforylovaný tau-protein a beta-amyloid42 v likvoru u demencí a roztroušené sklerózy. Cesk Slov Neurol N 2008; 71/104(3): 329–335

24. Řípová D, Strunecká A. An ideal biological marker of Alzheimer’s disease. Physiol Res 2001; 50(2): 119–129.

25. Řípová D, Platilová V, Strunecká A, Jirák R, Höschl C. Cytosolic calcium alterations in platelets of patients with early stages of Alzheimer‘s disease. Neurobiol Aging 2000; 21(5): 729–734.

36. Kristofiková Z, Bockova M, Hegnerova K, Bartos A, Klaschka J, Ricny J et al. Enhanced levels of mitochondrial enzyme 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 10 in patients with Alzheimer disease and multiple sclerosis. Mol Biosyst 2009; 5(10): 1174–1179.

27. Gažová Z, Antošová A, Krištofiková Z, Bartoš A, Říčný J, Čechová L et al. Attenuated antiaggregation effects of magnetite nanoparticles in cerebrospinal fluid of people with Alzheimer’s disease. Molecular Biosystems 2010; 6(11): 2200–2205.

28. Vyhnálek M, Bartoš A, Dostál V, Franková V, Holmerová I, Laczó J et al. Diagnostikujeme a léčíme demenci správně a včas? Výsledky průzkumu ve světle nových doporučení. Neurol Prax 2011; 12(5): 352–358.

29. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology 1984; 34(7): 939–944.

30. Bartoš A, Zach P, Tintěra J, Ibrahim I, Řípová D. Jednoduchá klasifikace změn bílé hmoty na MR mozku ve stáří. Psychiatrie 2010; 14 (Suppl 2): 44–47.

31. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. “Mini-Mental State”. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiat Res 1975; 12(3): 189–198.

32. Mattis S. Mental status examination for organic mental syndrome in the elderly patient. In: Bellak L, Karasu TB (eds). Geriatric Psychiatry. New York, Grune & Stratton 1976: 77–121.

33. Dušek L, Pavlík T, Jarkovský J, Koptíková J. Analýza dat v neurologi. XXVI. Hodnocení diagnostických testů – věrohodnostní poměr a diagnsotický poměr šancí. Cesk Slov Neurol N 2011; 74/107(2): 221–225.

34. Pidrman V, Látalová K, Mareš J, Urbánek K, Herzig R, Bekárek V et al. Stanovení tau proteinu a beta-amyloidu jako možných diagnostických markerů a demencí. Cesk Slov Neurol N 2004; 67/100(5): 330–334.

35. Sunderland T, Linker G, Mirza N, Putnam KT, Friedman DL, Kimmel LH et al. Decreased beta-amyloid 1–42 and increased tau levels in cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer disease. JAMA 2003; 289(16): 2094–2103.

36. Petzold A, Altintas A, Andreoni L, Bartos A, Berthele A, Blankenstein MA et al. Neurofilament ELISA validation. J Immunol Methods 2010; 352(1–2): 23–31.

37. Fialová L, Bartoš A, Švarcová J, Doležil D, Malbohan I. Stanovení tau proteinu v mozkomíšním moku pacientů s roztroušenou sklerózou dvěma soupravami ELISA. Klinická biochemie a metabolismus 2011; 19/40(2): 113–118.

38. Mattsson N, Andreasson U, Persson S, Arai H, Batist SD, Bernardini S et al. The Alzheimer’s Association external quality control program for cerebrospinal fluid biomarkers. Alzheimers Dement 2011; 7(4): 386–395.

39. Teunissen CE, Verwey NA, Kester MI, van Uffelen K, Blankenstein MA. Standardization of Assay Procedures for Analysis of the CSF Biomarkers Amyloid β (1–42), Tau, and Phosphorylated Tau in Alzheimer‘s Disease: Report of an International Workshop. Int J Alzheimers Dis 2010; pii: 635053.

40. Petzold A, Chapman MD, Schraen S, Verwey NA, Pasquier F, Bombois S et al. An unbiased, staged, multicentre, validation strategy for Alzheimer’s disease CSF tau levels. Exp Neurol 2010; 223(2): 432–438.

41. Hulstaert F, Blennow K, Ivanoiu A, Schoonderwaldt HC, Riemenschneider M, De Deyn PP et al. Improved discrimination of AD patients using beta--amyloid (1–42) and tau levels in CSF. Neurology 1999; 52(8): 1555–1562.

42. Sjogren M, Davidsson P, Tullberg M, Minthon L, Wallin A, Wikkelso C et al. Both total and phosphorylated tau are increased in Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 70(5): 624–30.

43. Humpel Ch. Identifying and validating biomarkers for Alzheimer’s disease. Trends in Biotechnology 2011; 29(1): 26–32.

44. Blennow K, Hampel H. CSF markers for incipient Alzheimer’s disease. Lancet Neurol 2003; 2(10): 605–613.

45. Vewey NA, van der Flier WM, Blennow K, Clark C, Sokolow S, De Deyn PP. A worldwide multicentre comparison of assays for cerebrospinal fluid biomarkers in Alzheimer‘s disease. Ann Clin Biochem 2009; 46(Pt 3): 235–240.

46. Bartos A, Fialova L, Svarcova J, Ripova D. Patients with Alzheimer disease have elevated intrathecal synthesis of antibodies against tau protein and heavy neurofilament. J Neuroimmunol. In press 2012. http://dx.doi.org/10.1016/j.jneuroim.2012.08.001

47. Kristofikova Z, Ripova D, Bartos A, Bockova M, Hegnerova K, Ricny J et al. Neuroinflammation and complexes of 17ß-hydroxysteroid dehydrogenase type 10 – amyloid ß in Alzheimer´s Disease. Curr Alzheimer Res. In press 2012.