The Pharmacoeconomic Analysis of Cetuximab and Panitumumab in the 1^st Line Treatment of mCRC in Real Clinical Practice in the Czech Republic

Overview

Východiska: Inhibitory receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor – EGFR) jsou v současnosti v České republice hrazeny v léčbě 1. i dalších linií metastatického kolorektálního karcinomu (metastatic colorectal cancer – mCRC). Klinická účinnost cetuximabu a panitumumabu je obdobná, diskutována je však nákladnost těchto léčiv. Cílem retrospektivní analýzy bylo identifikovat a následně porovnat náklady na léčbu cetuximabem a panitumumabem ve vztahu k jejich klinické účinnosti (přežití bez progrese a celkové přežití) v 1. linii léčby u wild type KRAS pacientů s mCRC v reálné klinické praxi v České republice.

Soubor pacientů a metody: Do analýzy bylo zahrnuto 22 pacientů léčených cetuximabem a 29 pacientů léčených panitumumabem v komplexním onkologickém centru v 1. linii léčby mCRC s potvrzeným wild type KRAS v období 11/2011–04/2018. Přímé zdravotnické náklady (medikace, výkony a hospitalizace) byly hodnoceny od zahájení léčby EGFR inhibitorem do progrese onemocnění a do úmrtí pacienta. Průměrný follow-up ve skupině léčené cetuximabem byl 21 měsíců, u pacientů léčených panitumumabem 19 měsíců.

Výsledky: Úhrada anti-EGFR léčiv tvořila 71 % celkových nákladů ve skupině cetuximabu (medián přežití bez progrese 10,7 měsíce; průměrné náklady na pacienta 964 288 Kč) a 77 % celkových nákladů u panitumumabu (medián přežití bez progrese 8,1 měsíce; průměrné náklady na pacienta 1 003 229 Kč). V časovém horizontu od zahájení anti-EGFR do úmrtí pacienta tvořil cetuximab 55 % celkových nákladů (medián celkového přežití 20,2 měsíce; průměrně 1 752 702 Kč na pacienta) a panitumumab 63 % celkových nákladů (medián celkového přežití 19,8 měsíce; průměrně 1 596 919 Kč na pacienta). Statistická analýza neprokázala mezi oběma anti-EGFR léčivy rozdíly ani v dosažených klinických výsledcích, ani v nákladech na léčbu (p > 0,05).

Závěr: Analýza nákladů na léčbu mCRC u wild type KRAS pacientů léčených v 1. linii cetuximabem nebo panitumumabem potvrdila, že biologická léčba představuje nejnákladnější položku v časovém horizontu do progrese onemocnění i do úmrtí pacienta a že v reálné klinické praxi není mezi hodnocenými léčivy z pohledu nákladů ani klinické účinnosti významný rozdíl.

Klíčová slova:

cetuximab – panitumumab – analýza nákladů

Východiska

Zhoubné novotvary kolorekta (dg. C18–C21) patří k nejčastějším onkologickým diagnózám v ČR. Toto onemocnění zachycené v časných stadiích je dobře léčitelné chirurgicky, ale záchyt onemocnění v pokročilém stavu nebo ve stadiu s metastázami má špatnou prognózu. Léčebné postupy s využitím cílených léčiv zlepšily celkové přežívání (overall survival – OS) pacientů na více než dvojnásobnou dobu, než bylo obvyklé před 20 roky, a v současnosti se OS pohybuje okolo 30 měsíců [1]. V roce 2015 bylo nahlášeno celkem 7 872 případů kolorektálního karcinomu, což představuje mírný absolutní pokles oproti předchozímu roku, přesto se jedná o druhou nejčastější onkologickou diagnózu po karcinomu prostaty u mužů a karcinomu prsu u žen [2]. Ačkoliv je v současnosti aktivně a za spoluúčasti zdravotních pojišťoven prováděn screening tohoto onemocnění, je každoročně asi 20 % z nově diagnostikovaných pacientů s karcinomem kolorekta odhaleno v klinickém stadiu IV, tedy s přítomností vzdálených metastáz (metastatic colorectal cancer – mCRC). Predikční odhady pro rok 2018 uvádějí okolo 940 nově diagnostikovaných pacientů v klinickém stadiu IV [3]. V mezinárodním srovnání incidence a mortality kolorektálního karcinomu dle Globocan 2012 zaujímá ČR 6. místo [2].

Současné postavení biologické léčby mCRC

V léčbě mCRC jsou nyní ze zdravotního pojištění za splnění indikačních podmínek hrazena antiangiogenní léčiva zaměřená proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF) bevacizumab a aflibercept, inhibitory receptoru pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor – EGFR) cetuximab a panitumumab, multikinázový inhibitor regorafenib a nejnověji pak kombinace antimetabolitu s enzymatickým inhibitorem trifluridin/tipiracil. Všechna tato léčiva prokázala v randomizovaných studiích svoji bezpečnost a účinnost a podávání těchto preparátů vedlo k prodloužení OS, prodloužení doby do progrese nebo přežití bez známek progrese onemocnění (progression-free survival – PFS) [4–11]. Biologická léčba však představuje značnou finanční zátěž pro zdravotní systém. S rozvojem a aplikací principů personalizované medicíny hrají u mCRC důležitou roli prognostické a prediktivní faktory [12,13]. Ačkoliv bylo objeveno několik biomarkerů, v rutinní praxi v léčbě mCRC se uplatňuje pouze vyšetření mutací onkogenů KRAS a NRAS. Nemutovaný (wild type – WT) typ onkogenů RAS je v současnosti nutnou podmínkou pro zahájení léčby inhibitory EGFR [14,15].

EGFR inhibitory v léčbě mCRC

EGFR inhibitory cetuximab a panitumumab jsou u mCRC indikovány v léčbě 1. linie v kombinaci s režimy FOLFIRI (irinotekan, leukovorin, 5-fluorouracil) a FOLFOX (oxaliplatina, leukovorin, 5-fluorouracil). V léčbě 2. linie mCRC jsou EGFR inhibitory indikovány v kombinaci s režimy na bázi irinotekanu nebo v monoterapii, pokud nebyl cetuximab či panitumumab použit v 1. linii léčby. V léčbě 3. a dalších linií mohou být indikovány v monoterapii po selhání léčby chemoterapeutickými režimy zahrnujícími fluoropyrimidin, oxaliplatinu a irinotekan, pokud nebyl některý z EGFR inhibitorů (cetuximab či panitumumab) použit v předcházející léčbě [14,15].

Oba EGFR inhibitory mají stejný mechanizmus účinku, ale liší se svým původem a strukturou. Cetuximab je chimérická monoklonální protilátka IgG1, panitumumab je plně humánní monoklonální protilátka IgG2. S chimérickou strukturou cetuximabu tak souvisí i vyšší výskyt alergických reakcí spojených s jeho podáním [16]. Typickým nežádoucím účinkem doprovázejícím léčbu EGFR inhibitory je kožní reakce související s farmakologickým účinkem. Vyskytuje se až u 90 % léčených pacientů a bývá pozitivním prediktivním faktorem odpovědi na léčbu [17]. Nežádoucí kožní účinky jsou zpravidla dobře zvládnutelné podpůrnou dermatologickou léčbou, v závažnějších případech pak dočasným nebo úplným přerušením léčby [14,15].

Jak již prokázaly publikované studie, účinnost cetuximabu a panitumumabu u mCRC je obdobná [3,18]. Otázkou v klinické praxi pak může být, zda některý z těchto preparátů bude nákladově efektivnější.

Cílem naší analýzy bylo z dat reálné klinické praxe retrospektivně identifikovat a porovnat náklady na léčbu cetuximabem a panitumumabem v 1. linii léčby u WT KRAS pacientů s mCRC ve vztahu ke klinické účinnosti léčby hodnocené jako PFS a OS.

Soubor pacientů a metody

Do analýzy bylo zahrnuto 22 pacientů (16 mužů (73 %) a 6 žen (27 %)) léčených cetuximabem a 29 pacientů (19 mužů (66 %) a 10 žen (34 %)) léčených panitumumabem v komplexním onkologickém centru v 1. linii léčby mCRC s potvrzeným WT KRAS v období 11/2011–04/2018.

Klinická data (věk při zahájení léčby, datum zahájení a ukončení léčby, progrese onemocnění, datum úmrtí) byla získána z klinického registru Corect. Nákladová data byla získána z výkazů péče v komplexním onkologickém centru, tedy z pohledu plátce zdravotní péče. Přímé zdravotnické náklady byly hodnoceny ve dvou časových horizontech – od zahájení léčby EGFR inhibitorem do progrese onemocnění a od zahájení léčby EGFR inhibitorem do úmrtí pacienta, s rozlišením nákladů na zdravotnické výkony, preskripci léčivých přípravků a hospitalizaci. Průměrný follow-up ve skupině léčené cetuximabem byl 21 měsíců, u pacientů léčených panitumumabem 19 měsíců.

Farmakoekonomické hodnocení bylo schváleno Etickou komisí Komplexního onkologického centra (KOC) Masarykova onkologického ústavu, Brno.

Statistické zpracování dat

Data byla testována pomocí neparametrického Wilcoxonova testu (též Mannův-Whitneyův test), který zkoumal shodnost průměrů pomocí pořadí.

Výsledky

Cetuximab v 1. linii léčby

Průměrný věk pacientů při zahájení léčby cetuximabem byl 60,7 roku (medián 61,7 roku). Medián PFS byl 10,7 měsíce (tab. 1). Celkem 13 pacientů zahájilo léčbu cetuximabem v kombinaci s irinotekanem, 9 pacientů pak v kombinaci s oxaliplatinou. Nejčastějším důvodem pro ukončení léčby byla progrese onemocnění u 59 % pacientů, následovaná ukončením léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků u 23 % pacientů. Důvody ukončení léčby detailně uvádí tab. 2.

Průměrné celkové náklady na léčbu jednoho pacienta od zahájení léčby cetuximabem do progrese onemocnění byly 964 288 Kč, přičemž největší podíl nákladů připadal na úhradu léčivého přípravku s obsahem cetuximabu – 686 930 Kč (tab. 3, graf 1).

Po progresi onemocnění byla u 5 pacientů zvolena léčba bevacizumabem ve 2. linii léčby a u 3 pacientů léčba kombinací trifluridin/tipiracil ve vyšších liniích léčby. Tyto náklady jsou zahrnuté v nákladech na medikaci od zahájení léčby cetuximabem do úmrtí pacienta. Úmrtí bylo během sledovaného období (medián follow-up 21 měsíců) zaznamenáno u 16 pacientů (73 % pacientů), avšak 2 pacienti byli ztraceni ze sledování. Medián OS byl 20,2 měsíce. Celkové náklady od zahájení léčby cetuximabem do úmrtí pacienta byly 1 752 702 Kč. Největší podíl nákladů představovala medikace – 1 387 641 Kč (tab. 3, graf 1).

Panitumumab v 1. linii léčby

Průměrný věk pacientů při zahájení léčby panitumumabem byl 58,7 roku (medián 63,5 roku). Medián PFS pozorovaný ve sledovaném souboru byl 8,1 měsíce (tab. 1). Všichni pacienti zahájili léčbu panitumumabem v kombinaci s oxaliplatinou. Léčba byla ukončována nejčastěji z důvodu progrese onemocnění – 55 % souboru, následované ukončením z důvodu nežádoucích účinků a z jiných důvodů shodně u 17 % pacientů (tab. 2).

Průměrné celkové náklady na léčbu jednoho pacienta do progrese onemocnění byly 1 003 229 Kč, přičemž největší podíl nákladů připadal na úhradu panitumumabu – 774 058 Kč (tab. 3, graf 1).

Po progresi onemocnění bylo 10 pacientů léčeno bevacizumabem v další linii léčby a 4 pacienti kombinací léčiv trifluridin/tipiracil ve vyšších liniích léčby. Tyto náklady jsou zahrnuté v nákladech na medikaci od zahájení léčby panitumumabem do úmrtí. Úmrtí bylo během sledovaného období (medián follow-up 19 měsíců) zaznamenáno u 24 pacientů (83 %), avšak 1 pacient byl ztracen ze sledování. Medián OS byl 19,8 měsíce. Celkové náklady od zahájení léčby panitumumabem do úmrtí pacienta byly 1 596 919 Kč. Největší podíl nákladů představovala medikace – 1 289 965 Kč (tab. 3, graf 1).

Porovnání účinnosti a nákladů na léčbu EGFR inhibitory

V hodnocené skupině pacientů s mCRC léčených v 1. linii cetuximabem nebo panitumumabem nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl v účinnosti léčby hodnocené jako PFS ani v OS (p > 0,05) (tab. 1). Rovněž nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl v nákladech mezi cetuximabem a panitumumabem v 1. linii léčby do progrese onemocnění nebo od zahájení 1. linie léčby do úmrtí pacienta (p > 0,05) (tab. 3).

Diskuze

Cílená biologická léčba prodloužila medián OS u pacientů s mCRC na téměř 30 měsíců, tedy asi dvojnásobek, než bylo obvyklé před nástupem cílené biologické léčby [1]. Publikované klinické studie prokázaly, že pacienti s potvrzenými WT RAS onkogeny mohou profitovat z léčby inhibitory EGFR [6]. Naopak pro pacienty s mutovaným RAS není tato léčba vhodná a v publikovaných studiích byl pozorován kratší PFS i OS u skupiny pacientů s prokázaným mutovaným RAS [9,19]. Uvedené závěry jsou akceptovány i regulačními autoritami a z prostředků veřejného zdravotního pojištění jsou tyto preparáty v ČR hrazeny pouze pacientům s potvrzeným WT RAS typem onkogenů [14,15].

Předložená data z reálné klinické praxe v ČR potvrzují, že výsledky léčby mCRC inhibitory EGFR jsou ve shodě s publikovanými daty. Medián doby do progrese u pacientů léčených cetuximabem v 1. linii byl 10,7 měsíce, tedy o něco vyšší, než publikovaly předchozí klinické studie CRYSTAL a sdružená analýza studií CRYSTAL/OPUS (medián 9,9 a 9,6 měsíce) [19,20], avšak obdobný jako ve studii CAGB/SWOG 80405, kde byl publikován medián PFS 10,4 měsíce [21,22]. Medián PFS u souboru pacientů léčených panitumumabem byl 8,1 měsíce a tato doba je téměř o 2 měsíce kratší, než byla pozorována v klinické studii PRIME [6]. Při hodnocení výsledků léčby od jejího zahájení do úmrtí pacientů byl dosažený OS u pacientů léčených cetuximabem 20,2 měsíce a 19,8 měsíce u pacientů léčených panitumumabem. Tyto hodnoty jsou nižší než výsledky u studií OPUS a CRYSTAL (shodně 23,5 měsíce) a studie PRIME (medián 23,9 měsíce) [6,19,20]. Rozdíly ve výsledných PFS a OS mohou být způsobené malým počtem sledovaných subjektů v našem souboru a dále pak odlišnými kritérii pro výběr pacientů do klinických studií.

Ve shodě s publikovanými daty nebyl mezi účinností cetuximabu a panitumumabu v 1. linii mCRC zaznamenán statisticky významný rozdíl [3,18]. Rovněž náklady a jejich struktura byly u pacientů léčených cetuximabem a panitumumabem obdobné. Přímé srovnání tedy vypovídá o jejich non-inferioritě. Celkové průměrné náklady do progrese onemocnění na medikaci, vyšetření a hospitalizaci byly u pacientů léčených cetuximabem 964 288 Kč, u pacientů léčených panitumumabem 1 003 229 Kč. Největší podíl nákladů v obou souborech připadal na cílenou biologickou léčbu EGFR inhibitory – průměrná úhrada 686 930 Kč za cetuximab (71 % celkových nákladů do progrese onemocnění) a 774 058 Kč za panitumumab (77 % celkových nákladů do progrese onemocnění). Podobné náklady na léčbu mCRC již byly publikovány v retrospektivní analýze nákladů na léčbu bevacizumabem v 1. linii léčby mCRC, kde bylo hodnoceno celkem 218 pacientů bez ohledu na přítomnost RAS mutací. Zde představovaly průměrné náklady na léčbu bevacizumabem do progrese onemocnění 687 608 Kč na jednoho pacienta (69 % celkových nákladů do progrese onemocnění) [23].

Naše celkové náklady na léčbu však dle očekávání prezentují poměrně nízké částky oproti zahraničí, kde např. ve studii nákladů na léčbu neresekabilního mCRC autoři uvádějí náklady v rozmezí podle vstupních dat 6 628–7 253 Euro na měsíční léčbu cetuximabem s chemoterapií, v případě léčby panitumumabem s chemoterapií uvádějí 6 636 Euro za měsíc [24].

Náklady na léčbu panitumumabem v 1. linii léčby mCRC byly v roce 2015 počítány v rámci adaptace mezinárodního farmakoekonomického modelu na podmínky ČR [25]. Tato analýza nákladové efektivity porovnávala léčbu panitumumabem a bevacizumabem v kombinaci s režimem mFOLFOX6 v 1. linii léčby mCRC u WT RAS pacientů. Jednalo se o Markovův model s celoživotním časovým horizontem, který vycházel z klinické studie PEAK [26]. Autoři české analýzy uvádějí celkové náklady 1 737 198 Kč od zahájení 1. linie léčby panitumumabem do úmrtí pacienta. Tato částka zahrnuje náklady na vyšetření, podání panitumumabu v 1. linii léčby, případnou biologickou léčbu ve 2. linii a/nebo podpůrnou léčbu po ukončení biologické léčby, dále ostatní medikaci, hospitalizaci, léčbu případných nežádoucích účinků a chirurgické výkony. Naše data z reálné klinické praxe analyzovaná od zahájení léčby panitumumabem do úmrtí pacientů prezentují ve srovnání s touto studií mírně nižší celkové náklady (průměrně 1 596 919 Kč). Odrážejí však přesněji situaci v klinické praxi než farmakoekonomický model vycházející z klinické studie. Pro farmakoekonomická hodnocení nákladných léčiv představují modely vhodnou a jednodušší možnost v procesu vstupu na trh a přiznání úhrad ze zdravotního pojištění, tedy v situaci, kdy ještě není dostatek dat z běžné klinické praxe. Avšak po zavedení léčiva do zdravotního systému by měla být jeho nákladová efektivita ověřena na datech z reálné klinické praxe.

Nákladová efektivita

Vzhledem k tomu, že mezi účinností ani náklady na cetuximab a panitumumab v hodnocené kohortě pacientů nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl, není možné vyhodnotit nákladovou efektivitu vzájemným porovnáním inkrementů nákladů a účinnosti komparátorů, jak bývá ve farmakoekonomických analýzách zvykem. V inkrementálním poměru nákladové efektivity je rozdíl nákladů a účinností nulový, a důkazy z reálné klinické praxe nám tak potvrzují, že cetuximab v 1. linii léčby mCRC není nákladově efektivnější ve srovnání s panitumumabem a ani panitumumab v 1. linii léčby mCRC není nákladově efektivnější ve srovnání s cetuximabem.

Limitace dat

Limitací předložených klinických a nákladových dat je poměrně malá kohorta pacientů pocházející z jednoho zdravotnického zařízení, zejména v rámci hodnocení OS a nákladů spojených s celoživotním časovým horizontem. Retrospektivně však byli hodnoceni všichni pacienti s ukončenou léčbou, kteří byli v komplexním onkologickém centru za téměř 7letý časový horizont léčeni a nebyli ztraceni ze sledování. Náklady hodnocené ve víceletém časovém horizontu nebyly vztahovány k jednotné úhradě k určitému datu, ale zahrnují částky vykázané zdravotním pojišťovnám v aktuálním roce. Náklady na léčbu nezahrnují testování mutace RAS, neboť testy byly provedeny před zahájením hodnocené terapie. Náklady na tento test činily přibližně 5 700 Kč na pacienta. Předpokládáme, že přímé zdravotnické náklady v souvislosti s hodnocenou protinádorovou léčbou byly vykázány v jednom zdravotnickém zařízení, a jsou tedy v předložené analýze zahrnuty. V ojedinělých případech, např. při řešení méně závažných nežádoucích účinků u praktického lékaře nebo v období péče o pacienty po ukončení cílené léčby, mohlo dojít i k čerpání péče mimo KOC, což by znamenalo podhodnocení námi vypočítaných celkových nákladů. Ve srovnání s úhradou cílené léčby lze však považovat tyto náklady za marginální.

Závěr

Farmakoekonomické hodnocení u pacientů v 1. linii léčby mCRC s WT KRAS potvrdilo, že v reálné klinické praxi v ČR nejsou rozdíly v nákladech ani v klinické účinnosti cetuximabu a panitumumabu v časovém horizontu do progrese onemocnění ani v podskupině hodnocené do úmrtí (p > 0,05).

V 1. linii léčby mCRC u pacientů s WT KRAS léčených cetuximabem a panitumumabem při dosažení mediánu PFS 10,7 a 8,1 měsíce byly průměrné náklady na léčbu jednoho pacienta do progrese onemocnění 964 288 a 1 003 229 Kč, od zahájení 1. linie léčby do úmrtí (OS 20,2 a 19,8 měsíce) průměrně 1 752 702 a 1 596 919 Kč.

Největší podíl přímých zdravotnických nákladů na léčbu mCRC u WT KRAS pacientů léčených EGFR inhibitory v 1. linii léčby představuje úhrada cílené biologické léčby. Průměrné náklady na veškerou medikaci do progrese onemocnění představují 88 %, resp. 89 % celkových nákladů; samotná úhrada hodnocených EGFR inhibitorů 71, resp. 77 % nákladů (průměrně cetuximab 686 930 Kč, panitumumab 774 058 Kč).

Obdobně při hodnocení podskupin od zahájení 1. linie léčby do úmrtí pacientů zůstává nejvyšší podíl vynaložených nákladů na medikaci (79 % u cetuximabu a 81 % u panitumumabu), kde kromě samotných EGFR inhibitorů navyšují celkovou sumu další nákladná centrová léčiva použitá ve vyšších liniích léčby mCRC, kterými byly v hodnoceném souboru bevacizumab a trifluridin/tipiracil.

Podpořeno CZECRIN (identifikační kód LM2015090); CZECRIN_4 PACIENTY (reg. č. CZ.02.1.01/0.0/0.0/16_013/0001826).

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Mgr. Barbora Říhová, Ph.D.

Farmakologický ústav LF MU

Kamenice 5

625 00 Brno

e-mail: brihova@med.muni.cz

Obdrženo: 30. 4. 2019

Přijato: 17. 6. 2019