Úvod do problematiky léčby zhoubných nádorů ledvin

Overview

Východiska:
Zhoubné nádory ledvin představují přibližně 2–3 % všech malignit. Česká republika celosvětově dosahuje prvenství v incidenci zhoubných nádorů ledvin. Nejčastější je světlobuněčný karcinom, který představuje přibližně 70 % všech renálních karcinomů. V léčbě metastatického renálního karcinomu (metastatic renal cell cancer – mRCC) došlo v poslední době k významnému rozšíření léčebných možností. Léčba zahrnuje antiangiogenní přístup inhibicí receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor, inhibice dráhy mTOR (mechanistic target of rapamycin) a imunoterapii.

Cíl:
Cílem přehledového článku je pohled na aktuální léčebné možnosti mRCC. U pacientů v dobrém výkonnostním stavu a s menším rozsahem systémové diseminace lze zvážit provedení cytoredukční nefrektomie. V případě oligometastatického onemocnění lze zvážit použití ablačních metod, např. stereotaktické radioterapie. V 1. linii léčby mRCC dominuje podání sunitinibu nebo pazopanibu, které lze považovat v účinnosti za rovnocenné. K výrazné změně dochází v léčbě 2. a vyšší linie, kde se uplatňují nové léky jako kabozantinib či možnosti imunoterapie zastoupené nivolumabem. Optimální sekvence léčby mRCC je otázkou aktuální diskuze. Dále probíhá mnoho klinických studií, které hodnotí kombinovanou terapii, jiné práce se věnují hledání využitelného prediktivního biomarkeru. Problémem biomarkerů je nádorová heterogenita karcinomu ledviny.

Závěr:
Léčba mRCC aktuálně prochází významnými změnami na podkladě výsledků proběhlých klinických studií. Nové postupy budou zahrnovat kombinovanou léčbu, hlavně s využitím imunoterapie. Tato skutečnost se postupně promítá do změny léčebných standardů tohoto onemocnění.

Klíčová slova:
karcinom ledviny – cílená terapie – imunoterapie – metastázy – biomarkery

Zhoubné nádory ledvin představují přibližně 2–3 % všech malignit [1]. ČR celosvětově dosahuje prvenství v incidenci zhoubných nádorů ledvin. Incidence v ČR byla v roce 2015 28,34 a mortalita 10,94 na 100 000 obyvatel [2,3]. Renální karcinom (renal cell cancer – RCC) představuje heterogenní skupinu tumorů vycházejících z nefronu. Modernější Vancouverská klasifikace renálních tumorů vychází nejenom z patologické klasifikace, ale hodnotí i molekulární charakteristiky jednotlivých typů RCC [4]. Aktuální histopatologická klasifikace byla publikovaná v roce 2016 [5]. Přibližně 70 % zhoubných nádorů ledvin představuje světlobuněčný karcinom, který je dominantně asociován s dysfunkcí v genu von Hippel-Lindau (VHL). Tato porucha je spojena s akumulací hypoxia indukovaného faktoru (HIF), v důsledku čehož dochází k podobným metabolickým jevům jako při hypoxii. Výsledkem je indukce vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (vascular endothelial growth factor – VEGF) s následnou stimulací angiogeneze [6]. Podobně při analýze světlobuněčného karcinomu byly zjištěny i dysfunkce v dráze mTOR (mechanistic target of rapamycin), která je spojena s tumorovou progresí [7,8]. Obě skutečnosti se staly podkladem klinického využití cílené léčby proti receptorům pro VEGF (VEGFR) a dráze mTOR. S dalším vývojem došlo v posledních letech i k rozvoji imunoterapie v klinické praxi, hlavně ovlivněním kontrolních bodů imunitní reakce [9]. Zatím nemáme k dispozici prognostické či prediktivní biomarkery použitelné v běžné klinické praxi při léčbě metastatického RCC (mRCC). Proto na podkladě klinických či laboratorních ukazatelů existují skórovací systémy, které klasifikují nemocné do prognostických skupin. Široce se v praxi používá hlavně klasifikace podle Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), jejíž výsledky vycházejí z klinických studií hodnotících imunoterapii založenou na cytokinech. Skupina bez rizikových faktorů (dobrá prognóza) prokázala celkové přežití (overall survival – OS) 30 měsíců, skupina nemocných s jedním až dvěma faktory (střední prognóza) dosáhla OS 14 měsíců, skupina se třemi a více faktory (špatná prognóza) měla OS jenom 5 měsíců [10]. Pro indikaci léčby temsirolimem se doporučují modifikovaná MSKCC kritéria podle Hudese [11]. Novější klasifikaci představuje Hengův model, který vychází z dat novější cílené terapie [12]. Podle této klasifikace pacienti v dobré prognostické skupině prokázali OS 43 měsíců ve srovnání s nemocnými se špatnou prognózou, kde bylo OS jenom 8 měsíců [13]. Ve výsledcích délky OS obou modelů lze pozorovat zlepšení léčebných výsledků po zavedení cílené terapie ve srovnání s léčbou cytokiny. Přehled skórovacích systémů je podrobně uveden v Modré knize České onkologické společnosti (ČOS) [14]. I v době cílené terapie a imunoterapie má své postavení provedení cytoredukční nefrektomie u pacientů s mRCC. Nemocní, kteří absolvovali cytoredukční nefrektomii, měli delší OS než pacienti bez nefrektomie (17,1 vs. 7,7 měsíce; p < 0,001) [15]. Obecně lze doporučit provedení cytoredukční nefrektomie u pacientů v dobrém výkonnostním stavu a s méně rozsáhlým metastatickým postižením [16]. Cytoredukční nefrektomii lze indikovat i s odstupem po zahájení systémové cílené terapie bez zhoršení přežití bez známek progrese (progression-free survival – PFS), jak bylo prezentováno na loňském ESMO (European Society for Medical Oncology) 2017 [17]. Další text se zabývá možnostmi systémové léčby mRCC.

Systémová léčba karcinomu ledviny

V léčebných možnostech systémové léčby mRCC došlo v posledních letech k významným změnám vycházejícím z výsledků randomizovaných klinických studií, převážně fáze III. Aktuálně představují dominantní roli cílená léčba a imunoterapie. Hormonální léčba či cytotoxická chemoterapie neprokázaly výraznější účinnost u tohoto onemocnění. Menší část pacientů s mRCC profitovala z podání vysokodávkového interleukinu 2 (IL-2). Problematická byla vysoká toxicita této léčby s nutností aplikace na jednotkách intenzivní péče [18]. Cílenou léčbu představuje skupina inhibitorů angiogeneze, kam řadíme jednak tyrozinkinázové inhibitory (TKI) jako sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, kabozantinib, lenvatinib, jednak monoklonální protilátku bevacizumab. Další představitele cílené terapie v léčbě mRCC představuje skupina inhibitorů mTOR dráhy everolimus a temsirolimus. Představitelem imunoterapie v léčebné praxi mRCC je monoklonální protilátka nivolumab. Důležitým aspektem nových léčebných možností je kromě účinnosti i toxicita terapie. Obecně se toxicita cílené terapie nebo imunoterapie liší od typických nežádoucích účinků (NÚ) chemoterapie, navíc je rozdílná i v rámci jednotlivých typů cílené léčby. Přehled nejčastějších NÚ cílené léčby a imunoterapie je uveden v tab. 1. V ČR máme aktuálně definované 3 linie léčby mRCC [14]. V léčbě 1. linie se podle nejnovějších dat uplatňují jiné preparáty než v léčbě vyšší linie. Taky je důležité zmínit, že na podkladě účinnosti 1. linie terapie nelze většinou odhadovat výsledky léčby ve 2. či vyšší linii [14].

1. linie léčby

Přehled nejvýznamnějších klinických studií fáze III hodnotících 1. linii je uveden v tab. 2 [19–23]. Sunitinib je perorální inhibitor VEGFR 1–3 a dalších tyrozinkináz jako PDGFR (platelet-derived growth factor receptor), c-KIT a jiných. Podává se perorálně v dávce 50 mg/den po dobu 4 týdnů s 2týdenní pauzou. Jeho účinnost byla prokázaná v klinické studii, ve které byl srovnáván s interferonem α v 1. linii mRCC. Sunitinib prokázal významné prodloužení mediánu PFS a procenta celkové léčebné odpovědi (overall response rate – ORR). OS bylo prodlouženo na hranici statistické významnosti. Pazopanib je dalším perorálním TKI VEGFR1-3, PDGFR, c-KIT a dalších drah. V léčbě mRCC se používá kontinuálně v dávce 800 mg/den. V klinické studii prokázal v 1. linii ve srovnání s placebem významné prodloužení mediánu PFS a vyšší ORR, bez prodloužení mediánu OS. Další možností v léčbě 1. linie mRCC je monoklonální protilátka bevacizumab. V kombinaci s interferonem α prokázal bevacizumab významné prodloužení mediánu PFS ve srovnání s monoterapií interferonem α. OS nebylo významně prodlouženo. Nevýhodou je parenterální podání a toxicita interferonu α. Tato kombinace se v ČR v praxi výrazněji nepoužívá, dominantní roli léčby 1. linie mRCC představuje podávání sunitinibu a pazopanibu. Vzájemné porovnání obou preparátů hodnotila klinická studie COMPARZ, jejímž cílem bylo prokázání noninferiority pazopanibu ve srovnání se sunitinibem. Při hodnocení léčebných výsledků byla noninferiorita prokázaná jak v PFS (sunitinib vs. pazopanib – 9,5 vs. 8,4 měsíce; HR 1,05), tak i v OS (29,1 vs. 28,3 měsíce; HR 0,92) či ORR (25 vs. 31 %). Jednotlivé preparáty se ale lišily odlišným spektrem NÚ (tab. 3). Toxicita pazopanibu prokázala příznivější vliv na kvalitu života než terapie sunitinibem [24,25]. Preference pacientů či lékařů ohledně účinků sunitinibu a pazopanibu zkoumala další klinická studie PISCES. Pacienti byli léčeni 10 týdnů sunitinibem (4 týdny sunitinib, 2 týdny pauza, 4 týdny sunitinib) nebo pazopanibem (10 týdnů kontinuálně). Následně po 2 týdnech pauzy došlo k výměně terapie. Výsledkem studie byla vyšší preference pacientů pro pazopanib (70 %) než sunitinib (22 %), podobně pazopanib preferovala i větší část lékařů [26]. Na podkladě výše zmíněných dat se zdá, že léčba pazopanibem by mohla být výhodnější než podání sunitinibu. Nutno ale zmínit, že ve studii COMPARZ byla kvalita života hodnocena 28. den cyklu, kdy vrcholí NÚ sunitinibu před následnou 2týdenní pauzou. Ve studii PISCES pacienti léčení ve fázi I pazopanibem měli 2týdenní léčebnou pauzu (pazopanib se standardně používá kontinuálně), kdežto 2týdenní pauza u pacientů léčených zpočátku sunitinibem byla v podstatě součástí standardního režimu dávkování sunitinibu. Tedy pacienti léčení ve fázi I sunitinibem neměli „regulérní“ přestávku v léčbě, což mohlo ovlivnit preferenci nemocných či lékařů. Při použití pazopanibu v 1. linii léčby mRCC byla donedávna problematická definice další linie. V ČR se často používal po pazopanibu sunitinib, nicméně tato indikace nevycházela z výsledků randomizovaných studií. Aktuálně po progresi pazopanibu je další linie léčby již dobře definovaná, kdy lze podat jak kabozantinib, tak i nivolumab, podobně jako po progresi sunitinibem. V ČR na podkladě dat z registru RENIS je pazopanib vnímán spíše jako lék vhodný pro starší populaci pacientů, nicméně jeho účinnost byla prokázaná i u pacientů mladších. Další možnost, jak zlepšit toleranci léčby sunitinibem, je alternativní způsob podávaní, kdy nejvíce dat je k dispozici s takzvaným režimem 2/1 (2 týdny terapie/1 týden pauza), jak prezentovaly převážně retrospektivní klinické studie [27–29]. Některé studie dokonce prokázaly i lepší léčebné výsledky režimu 2/1 [30]. Indikace vhodného preparátu do 1. linie vychází jednak z charakteristik pacientů (komorbidity, anamnestické údaje, vliv možných NÚ na konkrétního nemocného), jednak ze zkušeností indikujících lékařů či daného onkologického pracoviště. Problematika, zda je výhodnější sunitinib, či pazopanib, je nadále široce diskutovaná. U pacientů se špatnou prognózou podle modifikovaných MSKCC kritérií lze zvážit i podání temsirolimu, který prokázal významné prodloužení nejenom mediánu PFS (HR 0,66; p < 0,001), ale i OS (HR 0,73; p = 0,008) ve srovnání s interferonem α [31]. Nevýhodou podání temsirolimu je nutnost týdenní nitrožilní infuze a nežádoucí vliv na metabolizmus lipidů a sacharidů. V klinické praxi se zřejmě častěji u této skupiny pacientů používá sunitinib nebo pazopanib, jak je to uvedeno i v doporučení ČOS [14]. Recentně byly publikovány výsledky klinické studie fáze II CABOSUN, která prokázala prodloužení mediánu PFS u pacientů se střední a špatnou prognózou léčených kabozantinibem ve srovnání se standardní léčbou sunitinibem v 1. linii [32].

2. a vyšší linie

Přehled významných klinických studií hodnotících léčbu 2. a vyšší linie mRCC je uveden v tab. 4 [33–39]. Everolimus řadíme mezi perorální mTOR inhibitory se standardním dávkováním 10 mg/den kontinuálně. V klinické studii prokázal u pacientů po předchozí terapii sunitinibem nebo sorafenibem významné prodloužení mediánu PFS ve srovnání s placebem, ale bez prodloužení OS. Od léčby everolimem je nutno očekávat z hlediska hodnocení dosažení léčebné odpovědi hlavně stabilizaci onemocnění, kdy léčebná odpověď byla jenom u 1,8 % pacientů [33]. Dalším lékem, který prokázal účinnost ve 2. linii terapie mRCC po selhání cytokinové léčby, je sorafenib. Jedná se o TKI VEGFR, PDGFR a BRAF dráhy. Podává se perorálně v dávce 800 mg/den ve dvou dávkách. Sorafenib ve srovnání s placebem prokázal významné prodloužení mediánu PFS, opět bez prodloužení OS. Podobně jako everolimus ani sorafenib neprokázal větší procento ORR. Na druhé straně byla publikovaná studie fáze III INTORSECT, kde sorafenib prokázal významné prodloužení mediánu OS ve srovnání s temsirolimem po předchozí léčbě sunitinibem (16,6 vs. 12,3 měsíce; HT 1,31; p = 0,01) [40]. Novějším preparátem v léčbě 2. linie mRCC je axitinib. Axitinib řadíme mezi druhou generaci VEGFR inhibitorů s vyšší potencí a specificitou k cílové struktuře [41]. Axitinib se užívá perorálně ve dvou denních dávkách. Léčba je zahájená dávkou 2× 5 mg. V roce 2011 byly publikovány výsledky registrační prospektivní klinické studie fáze III AXIS. Do studie byli zahrnuti pacienti s mRCC po předchozí antiVEGFR léčbě převážně sunitinibem (62 %), méně po selhání cytokinů. Axitinib byl srovnáván se sorafenibem a prokázal významné prodloužení mediánu PFS. Jednalo se o první přímé srovnání dvou představitelů TKI ve 2. linii léčby mRCC [35]. V roce 2013 byla publikována nová analýza dat studie AXIS, která potvrdila významné prodloužení mediánu PFS ve skupině pacientů léčených axitinibem (8,3 vs. 5,7 měsíce; HR 0,656; p < 0,0001). Medián OS ale prodloužen nebyl (20,1 vs. 19,2 měsíce; HR 0,969; p = 0,374). V klinické studii AXIS prokázal axitinib výraznější prodloužení mediánu PFS ve srovnání se sorafenibem ve skupině nemocných, kteří byli léčení v 1. linii cytokiny (12,1 vs. 4,8 měsíce), než sunitinibem (4,8 vs. 3,4 měsíce). Jedním z nejčastějších NÚ axitinibu je arteriální hypertenze. Subanalýza studie AXIS prokázala, že zvýšení krevního tlaku v době léčby axitinibem je nezávislým prediktorem delšího OS [36]. V klinické praxi se proto doporučuje titrovat denní dávku axitinibu na podkladě zvýšení krevního tlaku. U pacientů léčených TKI VEGFR dochází časem k rozvoji rezistence. Preklinické práce prokázaly, že tato rezistence je spojena u karcinomu ledviny se zvýšením exprese genů MET a AXL [42]. Nový TKI kabozantinib inhibuje kromě angiogeneze i výše zmíněné geny. Jedná se o perorální lék s dávkováním 60 mg/den. Klinická studie METEOR hodnotila kabozantinib s everolimem u pacientů s mRCC po předchozí terapii TKI angiogeneze. Kabozantinib jako první preparát prokázal významné prodloužení všech tří ukazatelů jako PFS, OS i ORR [37,38]. Kabozantinib dále prokázal rychlý nástup léčebné odpovědi (necelé 2 měsíce), což lze využít hlavně u symptomatických pacientů s cílem dosažení časné léčebné odpovědi. Při podskupinové analýze kabozantinib prokázal účinnost i u prognosticky nepříznivé skupiny pacientů s kostním metastatickým procesem. Studie ale prokázala i vyšší výskyt toxicity kabozantinibu než everolimu s nutností častější redukce dávky (medián dávky 44 vs. 9 mg), i když procento přerušení léčby bylo v obou skupinách bez významného rozdílu. Kromě cílené terapie se aktuálně v léčbě 2. a vyšší linie mRCC začala používat i imunoterapie [9]. Nivolumab je monoklonální IgG4 protilátka proti PD-L1, která prokázala účinnost v celé řadě malignit. Aplikuje se v dávce 3 mg/kg v podobě nitrožilní infuze, 1× za 2 týdny. Nivolumab byl srovnáván s everolimem u pacientů s mRCC po předchozí terapii TKI angiogeneze v klinické studii CheckMate 025. Nivolumab významně prodloužil OS o 5,4 měsíce, což byl primární cíl studie. Medián PFS významně prodloužen nebyl. Snášenlivost imunoterapie byla lepší než ve skupině pacientů léčených everolimem [39]. Skutečnost, že nedošlo k prodloužení mediánu PFS, ale následně bylo popsáno prodloužení mediánu OS, je u pacientů léčených imunoterapií opakovaně pozorována. Souvisí to zřejmě se specifickým účinkem imunoterapie, kdy i po počáteční progresi nastává následně dlouhodobý léčebný efekt, který se může promítnout do prodloužení OS. Diskutovaným problémem imunoterapie je možný výskyt pseudoprogrese, která může vést k předčasnému ukončení potenciálně účinné léčby. Diskutovanou otázkou je hledání optimálního hodnocení léčebné odpovědi při léčbě imunoterapií. Nejčastěji se diskutuje možnost širšího využití imunitní varianty RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) kritérií. Dosavadní data zatím ale nejsou dostatečná pro jejich validaci. Na podkladě skutečnosti, že při léčbě nivolumabem ve výše zmíněné studii byla popsána primární progrese až u 30 % pacientů, imunoterapie nivolumabem nebude vhodná u nemocných se symptomatickým či rozsáhlejším onemocněním, kdy může v případě progrese dojít k významnému zhoršení klinického stavu. U imunoterapie je dále nutno myslet i na méně časté či neočekávané projevy toxicity, které mohou být pro pacienta i fatální, jako např. autoimunitní encefalitida.

Systémová terapie nesvětlobuněčných karcinomů

Do této skupiny řadíme papilární karcinom, který představuje přibližně 10 % všech RCC. U části papilárních karcinomů lze pozorovat alteraci již zmíněného MET genu, zatímco druhá část tohoto histologického typu je spojena s poškozením Nrf2-antioxidantu [43]. Vzácnějšími typy jsou chromofobní karcinom, medulární karcinom, karcinom z přechodných buněk aj. V léčbě těchto karcinomů máme k dispozici méně klinických dat vycházejících z randomizovaných studií. Obecně lze zmínit, že systémová léčba je méně účinná než u pacientů se světlobuněčným karcinomem. Standardy National Comprehensive Cancer Network (NCCN) doporučují zařazení pacientů do klinických studií [44]. Proběhlo několik randomizovaných studií, které prokázaly trend k delšímu PFS při terapii sunitinibem než everolimem [45–47]. U pacientů se sarkomatoidní variantou lze zvážit i podání systémové chemoterapie, nejčastěji se zmiňují data s gemcitabinem, kapecitabinem či doxorubicinem [14,48,49].

Perspektivy

Zdá se, že monoterapie standardními TKI angiogeneze již nejspíše dosáhla vrcholu své účinnosti. Dalším podkladem pro zlepšení výsledků léčby je při vzniku primární či získané rezistence na VEGFR inhibitory, inhibice dalších up-regulovaných drah (AXL, MET) [42]. Nová generace TKI představovaná kabozantinibem je podle aktuálních dat významně účinnější v porovnání se sunitinibem v 1. linii u pacientů se střední či špatnou prognózou či s mTOR inhibitory ve vyšší linii [32,37,38]. Bylo popsáno prodloužení OS u pacientů léčených sekvencí TKI – kabozantinib přibližně o 5 měsíců než u nemocných léčených sekvencí TKI – mTOR. Podobně i nivolumab prodloužil medián OS o 5 měsíců po předchozí TKI terapii ve srovnání se sekvencí TKI – mTOR. Další možností, jak dále zlepšit výsledky terapie mRCC, je kombinovaná léčba. Proběhlo několik klinických studií již s prvními výsledky. Studie fáze II hodnotila nový TKI lenvatinib. Jedná se o duální VEGFR a FGFR (fibroblast growth factor receptor) inhibitor, který v kombinaci s everolimem ve 2. linii mRCC významně prodloužil medián PFS (12,8 vs. 5,6 měsíce; HR 0,45; p = 0,003), OS (25,5 vs. 19,1 měsíce; HR 0,51; p = 0,02) ve srovnání s monoterapií everolimem. Studie dále prokázala dosud nevídané procento dosažení ORR (43 %). Tato skutečnost by mohla být využita u symptomatických pacientů s masivním metastatickým postižením [50]. Na loňské konferenci ESMO v Madridu byla publikována studie CheckMate 214, která u pacientů se střední a špatnou prognózou porovnávala kombinaci imunoterapie nivolumab + ipilimumab se standardní léčbou sunitinibem v 1. linii léčby mRCC. Kombinovaná imunoterapie prokázala významně delší medián PFS (11,6 vs. 8,4 měsíce; HR 0,82; p = 0,0331), OS (medián zatím nedosažen vs. 26,0 měsíce; HR 0,63; p < 0,000), jakož i ORR (42 vs. 27 %). Tato studie dále prokázala prediktivní vliv exprese PD-L1, kdy ve skupině pacientů s expresí ≥ 1 % byl rozdíl v PFS 22,8 vs. 5,9 měsíce (HR 0,48; p = 0,0003) [51]. Aktuálně probíhá mnoho klinických studií, převážně fáze I, které kombinují TKI a imunoterapii. Kontrolním ramenem je většinou standardní terapie 1. linie sunitinib. Problémem je kombinace pazopanibu a imunoterapie vzhledem k vysokému riziku jaterní toxicity. Další perspektivní možností je i použití protinádorových vakcín, nutno ale vyčkat na data ze studií fáze III hodnotících větší počet pacientů [52].

Biomarkery

V současné době nemáme k dispozici prediktivní biomarker pro léčbu TKI či mTOR inhibitory. V poslední době dochází na podkladě genové analýzy RCC k identifikaci mnoha mutovaných genů, které by mohly mít prognostický či prediktivní význam (PBRM1, BAP1, SETD2, KDM5C) [53]. Asi nejvíce dat máme z výzkumu genu KDM5C, který se spolupodílí na procesu transkripce a remodelace chromatinu. Mutovaná forma tohoto genu je spojena se zvýšením léčebné odpovědi na inhibitor VEGFR sunitinib ve srovnání s nemutovanou formou. Prediktivní význam mutace genu KDM5C na inhibitory mTOR nebyl prokázán [54]. Dvě retrospektivní studie prokázaly, že mutace v mTOR dráze v genech TSC1, TSC2 a MTOR jsou asociovány s odpovědí na mTOR inhibitory everolimus a temsirolimus [55,56]. Dalším hodnoceným biomarkerem byl gen MET jako cílová struktura pro kabozantinib. Subanalýza studie METEOR ale neprokázala korelaci mezi expresí MET a léčebnými výsledky. Exprese MET byla vyšetřena imunohistochemicky. Jiným potenciálním biomarkerem je exprese PD-L1. Zvýšená exprese PD-L1 a CD8 T lymfocytů byla asociovaná s kratším OS u pacientů léčených inhibitory VEGFR ve studii COMPARZ [57]. Podobně byl negativní prognostický vliv exprese PD-L1 prokázán i ve studii CheckMate 025, ale bez prediktivního působení na účinnost imunoterapie [39]. Prediktivní vliv exprese PD-L1 ≥ 1 % byl prokázán pro kombinaci nivolumab + ipilimumab ve studii CheckMate 214 [51]. Problematika nalezení optimálních biomarkerů v léčbě mRCC je výzvou pro aktuální výzkum.

Závěr

U pacientů se světlobuněčným mRCC představuje aktuálně významnou roli cílená terapie a imunoterapie. U pacientů v dobrém výkonnostním stavu a s menším rozsahem metastatického postižení lze zvážit provedení cytoredukční nefrektomie. V případě oligometastatického onemocnění lze uvažovat o chirurgické resekci metastáz nebo použití ablačních metod, jako je stereotaktická radioterapie. Podle doporučení NCCN, ESMO či ČOS lze definovat celkem 3 linie systémové terapie mRCC. V 1. linii hrají dominantní roli sunitinib a pazopanib, které lze považovat z hlediska účinnosti za rovnocenné, liší se ale spektrem NÚ. V léčbě další linie se vedou aktuální diskuze, zda pokračovat v podávání TKI, nebo indikovat imunoterapii nivolumabem. Užitečné mohou být podskupinové analýzy jednotlivých klinických studií. Léčba mTOR inhibitory po předchozí terapii TKI je méně účinná než terapie nové generace TKI či imunoterapie. V budoucnu lze na podkladě výsledků randomizovaných studií očekávat širší využití kombinace cílené terapie s imunoterapií [58].

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. 

Obdrženo: 19. 12. 2017

Přijato: 7. 1. 2018

MUDr. Igor Richter, Ph.D.

Onkologické oddělení Krajská nemocnice Liberec

Husova 10

460 63 Liberec