Neoadjuvantní chemoradioterapie karcinomu rekta v kombinaci s inhibitory receptoru pro růstový epidermální faktor

Overview

Karcinom rekta se liší od karcinomu tlustého střeva vyšší četností lokálních recidiv. Výskyt lokální recidivy lze snížit radioterapií. Předoperační chemoradioterapie prokázala lepší léčebné výsledky a nižší toxicitu než léčba pooperační. Jako potenciace se používá 5- fluorouracil nebo kapecitabin. Receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR) hraje důležitou úlohu pro zachování normální funkce při reparaci zdravých epidermálních tkání. Klinické studie s neoadjuvantní chemoradioterapií prokázaly u pacientů s adenokarcinomy se zvýšenou expresí EGFR nižší výskyt patologické kompletní remise a kratší přežití pacientů. S rozvojem molekulární bio­logie proběhlo několik klinických studií, které hodnotily kombinaci neoadjuvantní chemoradioterapie a anti‑EGFR cílené léčby, s cílem zlepšit léčebné výsledky. Zatím tento postup nepatří k léčebným standardům.

Klíčová slova:
adenokarcinom rekta – chemoraditerapie – monoklonální protilátky – receptor pro epidermální růstový faktor

Neoadjuvantní léčba karcinomu rekta

Karcinom rekta je v literatuře řazen po stránce epidemiologické, etiologické a histologické do skupiny kolorektálního karcinomu. Léčebný postup karcinomu rekta ale není totožný s léčebným postupem karcinomu tlustého střeva. Zhoubné nádory konečníku mají častější výskyt lokálních recidiv a vzdálených metastáz, s vyšší frekvencí postižení plic. Tato skutečnost souvisí s anatomickým uložením konečníku v pánevní oblasti a jeho těsným vztahem k pánevním strukturám [1]. Lokální recidivy karcinomu rekta se u I. klinického stadia vyskytují v 5– 10 %, u II. stadia ve 25– 30 % a u III. stadia ve více než 50 % [2]. Riziko lokální recidivy lze zmenšit radioterapií. Rozsáhlá metaanalýza 22 klinických studií od roku 1987 hodnotila postavení jak předoperační radioterapie (6 350 pacientů), tak i pooperační radioterapii (2 157 pacientů) v porovnání se samostatným chirurgickým výkonem. Zařazení předoperační i pooperační radioterapie prokázalo významný pokles výskytu lokální recidivy v pěti i v deseti letech ve srovnání se samotnou chirurgickou léčbou. Předoperační radioterapie statisticky významně snižuje riziko lokální recidivy u pacientů, u kterých byla aplikována bio­logicky účinná dávka ≥ 30 Gy. Nebyly zaznamenány rozdíly v celkovém přežití (overall survival – OS) u pacientů léčených radioterapií ve srovnání se samostatným chirurgickým výkonem [3]. Zevní radioterapie je indikována pro zhoubné nádory rekta s proximální hranicí ve vzdálenosti lokalizované kolonoskopicky cca 20– 25 cm od anu. Jedná se o lokalizaci karcinomů, které jsou lokalizovány v mezorektu a jejichž regionální lymfatika jsou v oblasti pánve, a je tedy možné ozářit je v jednom cílovém objemu [4]. V současné době má v léčbě karcinomu konečníku největší uplatnění předoperační neboli neoadjuvantní chemoradioterapie. Hlavním smyslem neoadjuvantní chemoradioterapie je umožnit dosažení negativního cirkumferenčního laterálního okraje (circumferential resection margin – CRM) při následně totální mezorektální excizi (total mesorectal excision – TME). Předoperační radioterapie je indikována u nemocných s tumorem T3– 4, při postižení lymfatických uzlin, u nízce sedících tumorů, u hraničně resekabilních nebo neresekabilních nádorů s cílem dosažení operability [4]. Nejčastěji se indikuje normofrakcionační režim (5 × 1,8– 2,0 Gy/ týden). V případě stenózujících tumorů s rizikem střevní neprůchodnosti je indikováno provedení odlehčující stomie. Zkrácené režimy radioterapie 5 × 5 Gy/ týden do celkové dávky 25 Gy s časnou operací lze zvážit u pacientů ve vyšším věku, při krvácejícím tumoru. Nelze očekávat downstaging, proto není režim vhodný pro hraničně operabilní tumor. Lze předpokládat lepší compliance pacientů. Předoperační ozáření v porovnání s pooperační léčbou má ně­kte­ré výhody. Předoperační léčba může být spojena s redukcí nádorového objemu s následným ulehčením resekčního výkonu. Teoreticky se zvyšuje pravděpodobnost dosažení sfinkter šetřícího výkonu. Dvě metaanalýzy ale nepotvrdily tuto skutečnost ve smyslu zachování svěrače [5,6]. Z radiobio­logického hlediska je neoperovaná tkáň tumoru lépe prokrvená a okysličená, s následně zvýšenou senzitivitou k radioterapii [7]. Při před­operační radioterapii je také menší riziko přesunu kliček tenkého střeva do ozařovacího objemu a je lepší compliance pacientů. Nevýhodou před­operační radioterapie je neznalost patologického rozsahu onemocnění, která může vést k nadbytečné indikaci radioterapie u časnějších stadií. Teoretický předpoklad ukazující výhody předoperačního ozáření ve srovnání s pooperačním ozářením dokumentuje největší klinická studie III. fáze (CAO/ ARO/ AIO- 94) s 11letým sledováním pacientů. Klinická studie hodnotila 822 pacientů s klinickým stadiem II a III. Nemocní byli randomizováni v poměru 1 : 1 k předoperační chemoradioterapii nebo k chemoradioterapii. V rámci předoperační chemoradioterapie byla aplikována dávka 50,4 Gy v 28 frakcích, 5krát týdně. Pooperační chemoradioterapie byla aplikována ve stejném léčebném režimu, navíc byl ale použit boost 5,4 Gy ve třech frakcích na oblast lůžka nádoru. Léčba byla potencována v obou ramenech podáním 5-fluoracilu (5- FU). Nemocní léčení předoperační chemoradioterapií měli významně nižší výskyt lokálních recidivy (6 % vs 13 %, p = 0,006). Celkové přežití, jako primární cíl studie, bylo podobné v obou ramenech. Akutní toxicita stupně 3 a 4 byla významně vyšší u nemocných léčených pooperační chemoradioterapií (40 % vs 27 %, p = 0,001), podobně i chronická toxicita byla vyšší u pacientů s pooperační léčbou (24 % vs 14 %, p = 0,01). Gastrointestinální toxicita byla hlavním typem akutní toxicity v průběhu chemoradioterapie [8]. Zlepšení v lokální kontrole onemocnění přetrvávalo i po 11 letech sledování. Desetiletá kumulativní incidence lokální recidivy byla významně nižší u pacientů léčených předoperační chemoradioterapií (7,1 % vs 10,1 %, p = 0,048). Desetileté celkové přežití bylo beze změn v obou skupinách, podobně i přežití bez známek nemoci nebo četnost výskytu vzdálených metastáz [9].

Potenciace radioterapie chemoterapií

V současné době je radioterapie potencovaná současným podáním 5- FU nebo kapecitabinu. Proběhlo několik klinických studií, které hodnotily samostatnou radioterapii s konkomitantní chemoradioterapií. Klinická studie EORTC 22921 hodnotila 1 011 pacientů s resekabilním karcinomem rekta rozsahu T3 nebo T4 ve čtyřech léčebných ramenech:

• a) samostatná předoperační radioterapie,
• b) předoperační radioterapie a adjuvantní chemoterapie,
• c) samostatná předoperační chemoradioterapie,
• d) předoperační chemoradioterapie a adjuvantní chemoterapie.

Předoperační chemoradioterapie prokázala ve srovnání s předoperační radioterapií významně nižší výskyt lokálních recidiv a vyšší procento léčebné odpovědi [10]. Studie prokázala statisticky nevýznamný 4% rozdíl v OS ve prospěch ramen s adjuvantní chemoterapií při mediánu sledování 5,4 roku (p = 0,12). Novější data prokázala významný rozdíl v OS po přidání adjuvantní chemoterapie jenom u stadia pT0–2. Adjuvantní chemoterapie neměla vliv na výskyt lokální recidivy [11]. Další klinická studie FFCD 9203 hodnotila 762 pacientů s karcinomem rekta rozsahu T3 nebo T4. Nemocní byli léčení předoperační radioterapií 45 Gy v 25 frakcích nebo předoperační chemoradioterapií ve stejné dávce s potenciací 5- FU. Chemo-radioterapie prokázala významně nižší výskyt lokálních recidiv (8,1 % vs 16,5 %), významně vyšší počet kompletních patologických remisí (11,4 % vs 3,6 %). OS nebylo ovlivněno. Toxicita stupně 3 a 4 byla významně vyšší u nemocných léčených chemoradioterapií (14,6 % vs 2,7 %) [12]. V roce 2009 byla publikována metaanalýza hodnotící předoperační radioterapii s chemoradioterapií. Předoperační chemoradioterapie statisticky významně snížila incidenci lokálních recidiv a počet kompletních patologických remisí. Současně bylo vyšší procento toxicity při léčbě chemoradioterapií. OS nebylo ovlivněno [13]. Kapecitabin byl také hodnocen v klinických studiích. Potenciace neoadjuvantní radioterapie neprokázala horší léčebné výsledky než potenciace 5- FU [14,15]. Oxaliplatina byla podobně hodnocena v několika studiích [15– 18]. Pouze jediná klinická studie –  CAO/ ARO/ AIO- 04 –  prokázala významně vyšší procento patologické kompletní remise po přidání oxaliplatiny k radioterapii potencované 5- FU (17 % vs 13 %, p = 0,038). Rozdíly v počtu kompletních odpovědí mohly být také způsobené různými schématy podání 5- FU mezi oběma léčebnými rameny [18]. Potenciace irinotekanem neprokázala lepší léčebné výsledky než potenciace 5- FU [19]. S rozvojem cílené léčby v terapii metastatického kolorektálního karcinomu se nabízí otázka, zda nevyužít její možnosti i v neoadjuvantní léčbě lokálně pokročilého adenokarcinomu rekta. Nejvíce studovanými jsou inhibitory receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR).

Receptor pro epidermální růstový faktor a jeho význam u karcinomu kolorekta

Receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR, HER1, erbB- 1) je 170 kD vážící transmembránový glykoprotein [20]. Je složen z 1 186 aminokyselin. Jeho produkce je kódovaná genem EGFR1, který je uložen na krátkém raménku 7. chromozomu (7p12). EGFR patří do rodiny erb- B tyrosinkinázových receptorů, kam dále řadíme také HER2 (erbB- 2), HER3 (erbB- 3) a HER4 (erbB- 4). EGFR má extracelulární doménu sloužící pro vazbu ligandu, transmembránovou lipofilní doménu a intracytoplazmatickou doménu, která vykazuje tyrosinkinázovou aktivitu [21]. Mezi ligandy EGFR patří epidermální růstový faktor (EGF), amfiregulin, epiregulin, neuregulin, transformující růstový faktor alfa (TGFα), betacellulin, heparin‑binding EGF (HB- EGF) [22]. Po navázání ligandů dochází k homodimerizaci dvou extracelulárních domén EGFR nebo heterodimerizaci EGFR domény s jiným z členů erbB rodiny. Po internalizaci dimérů dochází k autofosforylaci intracelulární tyrosinkinázové domény. Ta aktivuje cytoplazmatické transdukční proteinové kaskády, které indukují buněčnou proliferaci, akceleraci buněčné repopulace, inhibici apoptózy [23]. Mezi nejdůležitější signální dráhy patří Ras/ Raf/ MAPK, PI3K/ AKT, JAK/ STAT nebo PLC/ PKC. EGFR hraje důležitou roli při zachování normální funkce a reparace zdravých epidermálních tkání. Mezi nejvýznamnější mechanizmus zvýšení aktivity EGFR u nádorových buněk patří zvýšená exprese (overexprese) receptoru EGFR na povrchu nádorových buněk. Další možností je nadměrná aktivace přirozeným ligandem při jeho zvýšené produkci, přítomnost aktivační mutace EGFR, ztráta negativních intracelulárních regulačních mechanizmů nebo genová amplifikace EGFR1. Zvýšena aktivita EGFR je popsaná u mnoha zhoubných nádorů. Aktivace EGFR na povrchu nádorových buněk vede k progresi buněčného cyklu, buněčné repopulaci, zvýšení abio­geneze a inhibici apoptózy. Je také asociovaná s agresivnějším chováním nádorových buněk a horší odpovědí na radioterapii nebo chemoterapii [24,25]. Zvýšená exprese EGFR také zvyšuje motilitu nádorových buněk [26]. U kolorektálního karcinomu je zvýšená exprese EGFR popsaná v 60– 80 % a je spojena s horší prognózou onemocnění [27– 29]. U adenokarcinomu rekta byla zvýšená exprese EGFR spojená s horší prognózou nezávislou na stavu lymfatických uzlin [30,31]. EGFR má také důležitou funkci při reparaci buněčného poškození indukovaného ozářením [32,33]. Radiobio­logické studie potvrzují EGFR kritickou úlohu cytoprotektivních a pro‑proliferativních reakcí nádorových buněk na ozáření. Přesný mechanizmus není zcela znám. Bylo zjištěno, že po aplikaci dávek v rozmezí 1– 5 Gy dochází k okamžité aktivaci EGFR u populace nádorových buněk. Při opakované aplikaci dávkou 2 Gy dochází k overexpresi EGFR, která má za následek dávkově závislé zvýšení proliferační odpovědi nádoru [34]. Na podkladě daných skutečností lze předpokládat, že indukované zvýšení exprese EGFR po radioterapii souvisí s akcelerovanou repopulací nádorových buněk [35,36]. Zvýšení nádorové repopulace v průběhu radioterapie vede k obnově klonogenních nádorových buněk, čímž působí kontraproduktivně vůči samotné léčbě zářením [37– 39]. Klinické studie prokázaly u pacientů se zvýšenou expresí EGFR léčených neoadjuvantní chemoradioterapií pro adenokarcinom rekta nižší výskyt patologické kompletní remise a kratší přežití bez známek recidivy [40– 43]. Podobně i riziko lokální recidivy je vyšší u pacientů s vysokou expresí EGFR [44]. Hradecká retrospektivní studie hodnotila dynamiku změny exprese EGFR u 53 pacientů léčených neoadjuvantní chemoradioterapií pro lokálně pokročilý adenokarcinom rekta. Radioterapie byla potencovaná 5- FU. Exprese EGFR byla hodnocena jednak v endobio­psii před léčbou, jednak v resekátu po neoadjuvantní chemoradioterapii. Pacienti, u kterých došlo v průběhu chemoradioterapie ke zvýšení exprese EGFR, měli statisticky významně kratší dobu přežití bez známek onemocnění (p = 0,003) a celkovou dobu přežití (p = 0,005) než pacienti, u kterých nedošlo k žádné změně exprese nebo u nichž se exprese EGFR snížila. Jednalo se přibližně o 25 % pacientů, u kterých došlo ke zvýšení exprese EGFR během chemoradioterapie [45].

Možnosti inhibice receptoru pro epidermální růstový faktor

Na podkladě výše zmíněných skutečností je vhodné nalézt možnost inhibice funkce EGFR v průběhu onkologické léčby. EGFR se stal oblíbeným terčem různých inhibitorů. První skupinu představuje možnost inhibice EGFR pomocí syntetických inhibitorů cytoplazmatické tyrosinkinázové aktivity EGFR označených jako tyrosinkinázové inhibitory (TKI). Jedná se o malé molekuly schopné prostupu cytoplazmatickou membránou. Největšího uplatnění dosáhly dva perorální TKI –  gefitinib (Iressa^®) a erlotinib (Tarceva^®). V současné době mají význam hlavně v léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu [46]. V léčbě metastatického kolorektálního karcinomu se neuplatňují. Proběhla preklinická studie, která prokázala aditivní efekt při kombinaci gefitinibu s radioterapií a chemoterapií [47]. Jiná klinická studie hodnotila 41 pacientů s adenokarcinomem rekta T3–4 nebo N+. Pacienti byli léčeni radioterapií potencovanou podáním kombinace 5-FU a gefitinibu. Byl pozorován 30% výskyt patologické kompletní remise. Gastrointestinální toxicita III. stupně byla popsaná v 26 %. U 61 % pacientů byla redukována dávka gefitinibu [48]. Mnohem většího významu v léčbě kolorektálního karcinomu dosáhly monoklonální protilátky namířené proti extracelulární receptorové doméně EGFR. Největšího uplatnění dosáhly cetuximab a panitumumab. Cetuximab (Erbitux^®) je chimerická monoklonální protilátka proti EGFR. V pilotní studii přidání cetuximabu k irinotekanu prokázalo efektivitu ve srovnání s cetuximabem samotným v léčbě vyšších linií metastatického kolorektálního karcinomu [49]. S rozvojem molekulární bio­logie bylo zjištěno, že zásadním prediktivním faktorem pro použití anti‑EGFR léčby u metastatického kolorektálního karcinomu je stav onkogenu K- RAS [50]. K- RAS patří do rodiny genů RAS, kam dále řadíme i N- RAS a H- RAS. Onkogeny RAS kódují regulační proteiny, které významně ovlivňují signální dráhu spouštěnou aktivací EGFR. H- RAS nemá u kolorektálního karcinomu význam. Onkogeny RAS se vyskytují v nádorech buď v normální nemutované formě (tzv. wild type), nebo v přítomnosti aktivační mutace. Tady je regulační protein RAS trvale aktivován bez ohledu na inhibici EGFR. Mutace genu K- RAS se vyskytují ve 30– 50 % kolorektálních karcinomů. Cetuximab je ideální podávat v kombinaci s cytostatickými režimy založenými na irinotekanu, kde u pacientů s nemutovaným K- RAS došlo při kombinaci cetuximabu a režimu FOLFIRI k významnému prodloužení přežití bez známek progrese (progression free survival – PFS) i celkového přežití (OS) [51]. Méně vhodné jsou kombinace cetuximabu s režimy založenými na oxaliplatině [52– 54]. Panitumumab (Vectibix^®) je rekombinantní, plně humánní protilátka proti EGFR. V pilotní studii prokázal v porovnání s placebem účinnost u předléčených pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem [55]. Panitumumab byl v první linii metastatického kolorektálního karcinomu testován v kombinaci s režimem FOLFOX. K signifikantnímu prodloužení OS došlo u pacientů s nemutovanou formou genu K- RAS. Největšího úspěchu ale dosáhla skupina pacientů s nemutovaným RAS, kde byl rozdíl téměř šest měsíců v OS ve srovnání se samotnou chemoterapií [56]. Mutace N-RAS se vyskytuje asi v 5 %. Stav genu RAS má hlavně prediktivní význam pro léčbu monoklonálními protilátkami proti EGFR v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. Prognostický význam mutace genu K- RAS není jednoznačný [57,58].

Neoadjuvantní chemoradioterapie v kombinaci monoklonálními anti‑EGFR protilátkami

Monoklonální protilátky proti EGFR cetuximab a panitumumab prokázaly účinnost v léčbě metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku, jak bylo uvedeno výše. V současné době probíhají klinické studie převážně II. fáze, které hodnotí kombinaci cetuximabu nebo panitumumabu s neoadjuvantní chemoradioterapií lokálně pokročilého adenokarcinomu rekta. Více dat je v hodnocení cetuximabu. Jako cytostatikum se v klinických studiích používal 5- FU, kapecitabin, oxaliplatina nebo irinotekan. Dávka radioterapie byla v rozmezí 45– 50,4 Gy. Hlavním cílem bylo hodnocení patologické kompletní remise jako prediktoru delšího přežití bez známek recidivy a celkového přežití [59– 62]. V rámci hodnocení 11 klinických studií bylo celkové procento patologické kompletní remise překvapivě nízké, jenom 10,7 % (0– 25 %). Pro porovnání: procento patologické kompletní remise u samostatné chemoradioterapie v metaanalýze klinických studií II. a III. fáze u 3 157 pacientů bylo 13,5 % [63]. Většího procenta patologické kompletní remise dosáhla kombinace cetuximabu a irinotekanu, podobně jako v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. Výskyt toxicity stupně III a IV byl ve výše zmíněných 11 studiích popsán maximálně ve 30 % případů. Nejčastější byl výskyt průjmu, méně často se vyskytovala leukopenie a anémie, elevace jaterních testů. Akneiformní exantém jako typicky nežádoucí účinek cetuximabu se vyskytoval v ně­kte­rých studiích až v 87 % případů. Většinou se jednalo o stupeň I nebo II. Po aplikaci cetuximabu byla popsaná i hypersenzitivní reakce stupně I nebo II v 5– 10 % případů. Autoři výše uvedených studií většinou hodnotili léčbu jako dobře zvladatelnou. Přehled klinických studií je uveden v tab. 1. Panitumumab byl v neoadjuvantní léčbě adenokarcinomu rekta hodnocen v klinické studii II. fáze. Celkem bylo hodnoceno 60 pacientů. Procento pCR bylo 21 % [75]. K dalšímu zhodnocení panitumumabu v neoadjuvantní léčbě adenokarcinomu rekta jsou nicméně nutné další klinické studie. Podobně jako v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu i v neoadjuvantní léčbě adenokarcinomu rekta byl hodnocen prediktivní význam mutace genu K-RAS. Již výše zmíněná klinická studie s panitumumabem neprokázala korelaci mezi klinickou odpovědí a stavem mutace K- RAS [75]. Podobných výsledků dosáhly i další klinické studie II. fáze s cetuximabem [70,76]. Jiná klinická práce prokázala vyšší výskyt patologické kompletní remise u pacientů s nemutovanou formou K- RAS ve srovnání s mutovanou formou (37 % vs 11 %). Hodnoceno bylo 39 pacientů. U 9 pacientů byla mutace K- RAS prokázána a u 30 pacientů mutace prokázána nebyla [77]. Význam mutace genu K- RAS není zatím v neoadjuvantní léčbě adenokarcinomu rekta zcela jasný. K definitivnímu zhodnocení významu mutace K- RAS, případně RAS, a odpovědi na neoadjuvantní léčbu bude potřeba zhodnocení většího souboru pacientů, hlavně v klinických studiích III. fáze. Zajímavou skutečností je také nižší výskyt mutované formy K- RAS (12– 30 %) v pracích zkoumajících význam anti‑EGFR léčby u lokálně pokročilého karcinomu rekta ve srovnání s četností v klinických studiích metastatického kolorektálního karcinomu [78,79].

Závěr

V současné době je léčebným standardem léčby lokálně pokročilého adenokarcinomu rekta předoperační radioterapie potencovaná 5- FU nebo kapecitabinem, s následným chirurgickým výkonem. Hlavním smyslem neoadjuvantní chemoradioterapie je umožnit dosažení negativního cirkumferenčního laterálního okraje při následně totální mezorektální excizi. Dalším cílem neoadjuvantní léčby je dosažení patologické kompletní remise jako prediktoru přežití bez známek recidivy a OS. S rozvojem molekulární bio­logie proběhlo mnoho klinických studií převážně II. fáze, které hodnotily kombinaci neoadjuvantní chemoradioterapie s cílenou léčbou. Nejvíce studií proběhlo s monoklonálními protilátkami proti receptoru pro epidermální růstový faktor, hlavně s cetuximabem. Celkové procento patologických kompletních odpovědí bylo nízké. Nejčastějším nežádoucím účinkem stupně III nebo IV neoadjuvantní chemoradioterapie v kombinaci s cetuximabem byl průjem. Akneiformní exantém nebo hypersenzitivní reakce po aplikaci cetuximabu byl ve většině případů stupně I nebo II. Podobně není zatím zcela znám ani význam mutace genu K- RAS v neoadjuvantní léčbě adenokarcinomu rekta. K definitivnímu zhodnocení významu mutace K- RAS, případně RAS, a odpovědi na neoadjuvantní léčbu bude potřeba zhodnocyxení většího souboru pacientů. Zavedení anti‑EGFR léčby do neoadjuvantní léčby karcinomu rekta vyvolává otázku ohledně dalšího adjuvantního podávání anti‑EGFR terapie po operačním výkonu. Proběhla klinická studie III. fáze, která u 2 686 pacientů hodnotila přínos podání cetuximabu k režimu FOLFOX v adjuvantní léčbě zhoubného nádoru tlustého střeva. Jako primární cíl bylo zvoleno přežití bez známek recidivy. Při mediánu sledování 28 měsíců nebyly prokázány lepší výsledky kombinace FOLFOX + cetuximab ve srovnání se samotným režimem FOLFOX [80]. K identifikaci pacientů vhodných k potenciaci cetuximabem by mohlo pomoci studium dynamiky EGFR během předoperační chemoradioterapie. Prospektivní studie by v budoucnu mohly využít nejen imunohistochemii ex vivo, ale i imunohistochemii in vivo s využitím PET EGFR, která by mohla hodnotit dynamiku exprese EGFR nejen před radiochemoterapií a po ní, ale i v průběhu radiochemoterapie s časným zařazením antiEGFR terapie do léčebného algoritmu [81].

Práce byla podpořena Vědeckou radou Krajské nemocnice Liberec, a. s.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

MUDr. Igor Richter

Onkologické oddělení

Krajská nemocnice Liberec, a. s.

Husova 10

460 63 Liberec

e-mail: igor.richter@seznam.cz

Obdrženo: 5. 1. 2014

Přijato: 6. 5. 2014