Spontánní remise akutní myeloidní leukemie – klinické případy jednoho centra

Východiska:
Akutní myeloidní leukemie je maligní onemocnění charakterizované klonální expanzí nezralých buněk krvetvorby – myeloblastů – v kostní dřeni. Léčba s využitím intenzivní chemoterapie u pacientů ve vyšším věku (nad 60 let) má však neuspokojivé výsledky. Do popředí zde vystupuje léčba konzervativní zahrnující náhradu deficitu trombocytů a erytrocytů transfuzemi a léčbu infekčních komplikací. Může být zvažována také léčba hypometylujícími látkami (azacytidine, decitabine).

Cíl:
Cílem tohoto sdělení je popis fenoménu „spontánní remise“, o kterém v české literatuře dosud nebylo pojednáváno. Uvádíme dvě kazuistiky z našeho centra, kdy pacienti splnili kritéria diagnózy akutní myeloidní leukemie, nebyli léčeni chemoterapií, a přesto došlo k remisi, resp. přechodné regresi základního onemocnění.

Závěr:
Základní mechanizmy spontánní remise akutní myeloidní leukemie zůstávají nejasné, ale předpokládá se vztah k předchozím aplikacím krevních transfuzí nebo proběhlé těžké systémové infekci, kdy podíl na efektu mohou mít protilátky dárce obsažené v podávaných transfuzích nebo indukovaná silná imunitní odpověď, např. po sepsi.

Klíčová slova:
remise spontánní – leukemie myeloidní akutní – sepse – infekce – cytologie– erytrocyty – transfuze – cytogenetika

Úvod

Akutní myeloidní leukemie (AML) je maligní onemocnění krvetvorby, které vzniká maligní transformací hematopoetické buňky. Vytváří se klonální nezralé elementy – blasty, které již nejsou schopné další diferenciace a jejich proliferace se zcela vymyká autoregulačním mechanizmům. Dochází tak ke kumulaci těchto elementů v kostní dřeni a k jejich vyplavování do periferní krve. Zásadní význam pro patogenezu AML mají genetické změny, chromozomální aberace (prokazatelné cytogenetickým vyšetřením), na jejichž podkladě vznikají fúzní geny, které jsou součástí transkripčních faktorů. Výsledkem je deregulace vývoje krvetvorné buňky a vznik leukemie. Diagnostická kritéria AML a jednotlivých podskupin včetně prognostických znaků jsou definována podle kritérií aktuální WHO klasifikace nádorů hematopoézy [1,2].

Intenzivní léčba AML zahrnuje ve svém úvodu indukční chemoterapii využívající kombinaci cytrosinarabinosidu (Ara-C) a antracyklinů s cílem navodit kompletní remisi nemoci, tj. potlačit leukemickou populaci pod hranici morfologické detekce a dosáhnout regenerace fyziologické krvetvorby. Další fázi léčby pak představuje doplnění několika cyklů chemoterapie s vysokými dávkami Ara-C a v řadě případů pak podle indivi­duální rizikovosti také alogenní transplantace krvetvorných buněk. Takto intenzivní léčba pacientů ve vyšším věku (nad 60 let) je však poměrně riziková a má neuspokojivé výsledky z důvodu nižší tolerance intenzivní chemoterapie a současně také z důvodů vyšší rezistence AML na podávaná cytostatika [2]. Pro starší pacienty s AML s myelodysplastickými změnami, pro které není vhodná léčba intenzivní vysokodávkovanou chemoterapií, existuje poměrně nová léčba hypometylačními látkami (azacytidine, decitabine). Paliativní terapie pak sestává z nízkých dávek cytarabinu, cytoredukční léčby hydroxyureou a komplexní podpůrné péče [3].

V dostupné zahraniční literatuře byl již opakovaně popsán fenomén tzv. spon­-tánní remise (SR) AML, kdy u pacientů, kteří nebyli léčeni chemoterapií (např. z důvodu věku, přidružených nemocí, celkově nepříznivého stavu), došlo k spontánní regresi a vymizení blastů z periferní krve i kostní dřeně. SR má obvykle krátké trvání (v průměru 7,7 měsíce) a byly zdokumentovány dokonce i kompletní cytogenetické remise [4].

Z důvodu zajímavosti tématu a jeho absence v české literatuře jsme se rozhodli ověřit případy výskytu spontánních remisí AML u pacientů našeho pracoviště během posledních pěti let. V období 2006–2010 bylo na našem pracovišti diagnostikováno 268 pacientů s AML, z nichž 61 nepodstoupilo intenzivní léčbu chemoterapií. Ze skupiny těchto 61 konzervativně léčených pacientů popisujeme následující případy.

Případ 1

66letá pacientka M. H. po parciální resekci levého prsu s exenterací axily pro karcinom v roce 2005, s následně podstoupenou aktinoterapií a hormonální léčbou (anastrozol, pak exemestan pro suspektní metastázy do skeletu, které se však nepotvrdily, pacientka od operace v kompletní remisi karcinomu prsu), léčená pro arteriální hypertenzi a stav po infarktu myokardu s nestabilní anginou pectoris, byla odeslána na naše pracoviště v květnu 2009 pro leukopenii – leukocyty 1,8 × 10⁹/l (10 % blasty), mírnou anémii – hemoglobin 114 g/l, trombocyty 230 × 10⁹/l. V aspirátu kostní dřeně byla zastižena 75% infiltrace myeloidními blasty (peroxidáza pozitivní) s expresí antigenů CD 34, 71, 117. Cytogeneticky byly prokázány komplexní změny s klonálním vývojem, metodikou FISH v 80 % interfázních jader trizomie MLL (Mixed-Lineage Leukemia) genu. Vyšetření molekulárně genetické nebylo provedeno (biologický materiál pro vyšetření již není k dispozici). S ohledem na věk, celkový stav a přidružená onemocnění byla indikována symptomatická léčba. V následném období pěti měsíců v 6–10/2009 docházela pacientka na pravidelné kontroly a hodnoty krevního obrazu se pohybovaly v rozmezí: leukocyty 1,0–3,4 × 10⁹/l, hemoglobin 85–115 g/l, trombocyty 187–200 × 10⁹/l a ke korekcím anémie bylo podáno postupně celkem 8 transfuzních jednotek erytrocytární resuspenze. V říjnu 2009 byla pacientka pět měsíců od diagnózy komplikována frakturou kotníku, rozvojem flebotrombózy dolní končetiny, stafylokokovou pneumonií a pancytopenií: leukocyty 0,3 × 10⁹/l, hemoglobin 86 g/l, trombocyty 20 × 10⁹/l. Byla zajištěna dlouhodobá kombinovaná intenzivní antimikrobiální léčba (postupně použit ciprofloxacin, ceftriaxon, imipenem, teikoplanin, klarithromycin, vancomycin, amphotericin B) a opakovaně aplikovány transfuze erytrocytů. Stav se postupně stabilizoval a byla možná opět domácí a ambulantní péče. V lednu 2010 dosahovaly parametry krevního obrazu hodnot: leukocyty 10,0 × 10⁹/l, hemoglobin 80 g/l, trombocyty 370 × 10⁹/l a v aspirátu kostní dřeně byla zastižena populace jen 4 % blastů a dle cytogenetického vyšetření jen ve 3 mitózách z 20 nalezeny komplexní změny popisované při záchytu. Dle FISH analýzy byla přítomna jen 4 % jader s trizomií MLL genu. Další průběh byl komplikován periproktálním abscesem s nutností chirurgického řešení. Pacientka zemřela v květnu 2010, dvanáct měsíců od stanovení diagnózy AML, na progresi AML a přidružené infekční komplikace s hodnotami krevního obrazu: leukocyty 96 ×10⁹/l (80 % blasty), hemoglobin 107 g/l, trombocyty 130 × 10⁹/l.

Případ 2

66letá pacientka J. D. byla původně hospitalizována v červenci 2006 pro tachykardii, bolesti na hrudi a dekompenzaci diabetu. Z důvodu změn v krevním obraze – leukocyty 16,0 × 10⁹/l (posun doleva bez přítomnosti blastů), hemoglobin 93 g/l, trombocyty 54 × 10⁹/l – byla provedena sternální punkce a v aspirátu dřeně zastižena 70% infiltrace myeloidními blasty (peroxidáza pozitivní) s přítomností Auerových tyčí, s expresí antigenů CD 11, 13, 14, 15, 33, 56, 71, se zvýšenou expresí P-glykoproteinu a s průkazem komplexních aberací karyotypu. Zpětně bylo provedeno vyšetření molekulárně genetické, kde NPM1 pozit., FLT3/ITD negat., FLT 3 mutace neprokázána, MLL-PTD negat., BAALC nízká exprese. S ohledem na celkový stav, věk a přidružená onemocnění byla indikována symptomatická léčba. V období 7–9/2006 byly opakovaně aplikovány transfuze erytrocytů a trombocytů. V říjnu 2006, tři měsíce od diagnózy, byla pacientka hospitalizována pro kardiální dekompenzaci, uroinfekt (Enterococcus faecalis), pneumonii (ve sputu Enterococcus faecalis a Stenotrophomonas maltophilia), flebotrombózou dolní končetiny a následně přechodnou těžkou pancytopnií: leukocyty 0,5 × 10⁹/l, hemoglobin 65 g/l, trombocyty 1 × 10⁹/l. Při zajištěné antimikrobiální léčbě (ceftriaxon, ketokonazol, trimethoprim-sulfamethoxazol) a po opakovaných transfuzích erytrocytů a trombocytů se krevní obraz stabilizoval: leukocyty 25,0 × 10⁹/l s posunem doleva a bez přítomnosti blastů, hemoglobin 115 g/l, trombocyty 203 × 10⁹/l. Kontrolní vyšetření kostní dřeně nebylo provedeno. V období následných dvanácti měsíců v 11/2006–11/2007 byly pacientce ke korekci anémie opakovaně podávány transfuze erytrocytů a hodnoty krevního obrazu kolísaly v hodnotách: leukocyty 15–30 × 10⁹/l bez průkazu blastů v diferenciálním rozpočtu, hemoglobin 50–80 g/l, trombocyty 60–80 × 10⁹/l. V prosinci 2007, 17 měsíců od diagnózy, pacientka zemřela na prudkou progresi AML se vzestupem leukocytů o 330 × 10⁹/l během deseti dní (vzestup leukocytů z 13,1 × 10⁹/l na hodnotu 343,6 × 10⁹/l).

Přehled popsaných příčin spontánní remise dle literárních údajů ukazuje tab. 1.

Diskuze

Základní mechanizmy SR AML zůstávají nejasné, ale předpokládá se vztah k předchozím aplikacím krevních transfuzí nebo proběhlé těžké systémové infekci [5]. Existuje však i řada případů bez těchto souvislostí [6–8]. Při transfuzích krve se může na efektu podílet přímý cytotoxický vliv protilátek v séru dárce, stejně jako např. zvýšené množství NK (natural killers) buněk a alogenních lymfocytů indukujících reakci štěpu proti leukemii (graft versus leukemia – GVL). V souvislosti s proběhlou těžkou systémovou infekcí a sepsí může významnou roli sehrát indukce silné imunitní odpovědi vedoucí ke zvýšení hladiny TNF-alfa (tumor necrosis factor-alfa), INF-gama (inteferon-gama), gamaglobulinů, IL-2 (interleukin-2) a zvýšení aktivity NK buněk, cytotoxických T lymfocytů a makrofágů [5].

Spontánní remise AML jsou vzácným fenoménem a např. v období od prvního popisu případu v roce 1878 [9] do roku 1955 bylo referováno okolo stovky pacientů, od roku 1955 pak okolo padesáti [10]. Ze skupiny našich 61 pacientů, u kterých jsme v období let 2006–2010 indikovali konzervativní symptomatický postup, jsme vysledovali celkem dva případy, u kterých byla jasně diagnostikována nesporná AML. U prvního případu, kdy šlo o prognosticky nepříznivou AML (cytogeneticky komplexní aberace, trizomie MLL genu), došlo jistě ke spontánní remisi onemocnění (dle cytologie z kontrolní sternální punkce včetně provedeného cytogenetického vyšetření kostní dřeně). Předchozí karcinom prsu léčený hormonální terapií nemohl korelovat s množstvím blastů v kostní dřeni, jelikož od stanovení diagnózy AML byla pacientka po této stránce zcela v remisi (bez průkazu metastáz dle PET CT). Lze tedy v tomto smyslu uvažovat pouze o vlivu předchozí aktinoterapie na vznik AML (sekundární AML). U případu 2 šlo o nepříznivou AML dle cytogenetického vyšetření (komplexní aberace), dle molekulární genetiky byla prokázána NPM1 mutace a negat. FLT3/ITD, což je spojeno s dobrou prognózou v případě, že cytogeneticky nebyly prokázány komplexní aberace. Kontrolní vyšetření kostní dřeně nebylo provedeno, proto lze hovořit pouze o přechodném zlepšení parametrů krevního obrazu s poměrně dlouhotrvající (17 měsíců) přechodnou regresí AML. Remise, resp. regrese AML, následovaly po období infekčních komplikací, s nutností podávání transfuzí. U obou případů byla remise, resp. regrese AML provázená alespoň přechodnou pancytopenií.

V literatuře [4] dále existuje úvaha o vlivu hypergamaglobulinemie, která může hrát roli v mechanizmech spontánní remise – vzrůst protilátek, které produkují NK buňky, cytotoxické T lymfocyty a aktivované makrofágy s lepším „rozpoznáním“ patologických buněk, opsonizací a adhezí. Elfo séra však nebylo v obou případech provedeno.

Závěr

Přesné poznání mechanizmů spontánní remise u AML by mohlo být přínosem pro vývoj nových způsobů léčby této malignity, např. s využitím buněčné terapie. Vzhledem k nízké frekvenci výskytu tohoto fenoménu však nelze cílit prospektivní studie.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

MUDr. Martin Pachner

Hematologicko-onkologické oddělení

FN Plzeň

Alej Svobody 80

304 60 Plzeň

e-mail: pachnerm@fnplzen.cz

Obdrženo: 27. 3. 2012

Přijato: 20. 2. 2013