Syndrom hereditárního karcinomu prsu a ovarií

Download PDF

Authors: P. Plevová ¹; J. Novotný ²; K. Petrakova ³; M. Palacova ³; R. Kalabova ³; M. Schneiderová ³; L. Foretová ³
Authors‘ workplace: Ústav patologie & Laboratoř molekulární patologie LF UP Olomouc 2Institut onkologie a rehabilitace Na Pleši s. r. o., Nová Ves pod Pleší 3Klinika komplexní onkologické péče, Oddělení radiologie, Oddělení epidemiologie a genetiky nádorů, Masarykův onkologi ; Oddělení lékařské genetiky FN Ostrava ¹
Published in: Klin Onkol 2009; 22(Supplementum): 8-11

Recenze: Bartoš J., Benešová L., Bendlová B., Bendová M., Brančíková D., Bravencová Z., Cahová S., Eckschlager T., Ganevová M., Hajdúch M., Halámková J., Hořínová V., Hrabětová P., Holubec L., Kiss I., Kleibl Z., Kohoutová M., Koudová M., Krutílková V., Křepelová A., Kubecová M., Melichar B., Minárik M., Musilová D., Mrázová I., Obermannová R., Ostřížková L., Pohlreich P., Puchmajerová A., Putzová M., Slavíček L., Šachlová M., Štekrová J., Štěpánková V., Vaňásek J., Vítek P., Zikán M., Zimovjanová M.

Zodpovědné geny: BRCA1 – chromozom 17q21, BRCA2 – chromozom 13q12-13 (CHEK2 – chromozom 22q12.1)

Typ dědičnosti: autozomálně dominantní

Genetické testování indikuje klinický genetik.

Pracoviště poskytující analýzu genu v ČR (pracovník odpovědný za analýzu genu):

Oddělení epidemiologie a genetiky nádorů MOÚ Brno (RNDr. Eva Macháčková, Ph.D., emachack@mou.cz) – mutační analýza genů BRCA1 a BRCA2, CHEK2
Ústav biologie a lékařské genetiky VFN a 1. LF UK Praha (doc. MUDr. Petr Pohlreich, CSc., ppohl@lf1.cuni.cz ) – mutační analýza genů BRCA1 a BRCA2, CHEK 2
Onkologické centrum Nový Jičín (Mgr. Spiros Tavandzis, spiros.tavandzis@onkologickecentrum.cz) – mutační analýza genů BRCA1 a BRCA2, CHEK2
Gennet Praha (RNDr. Martina Putzová, martina.putzova@gennet.cz) – mutační analýza genů BRCA1 a BRCA2

Charakteristika syndromu

Mutace genů BRCA1 a BRCA2 způsobují zvýšené riziko vzniku různých malignit, především pak karcinomu prsu a ovarií. Celoživotní riziko vzniku karcinomu prsu se pohybuje u nosiček mutací obou genů od 40 do 85%. Do 40 let věku onemocní 19% nosiček mutace genu BRCA1 a 12% nosiček mutace genu BRCA2. Riziko sekundárního nádoru prsu dosahuje až 60%. Celoživotní riziko vzniku karcinomu ovarií činí u nosiček mutace genu BRCA1 až 60%, u nosiček mutace genu BRCA2 je kolem 10–20%. Významně zvýšené je riziko nádorů vejcovodů. Jedná se o incidenci několikanásobně převyšující incidenci těchto nádorů v běžné populaci. U nosiček BRCA1 mutace je uváděno i zvýšené riziko nádorů dělohy (2,6krát) a děložního čípku (3,7krát).

U nosičů může být zvýšené i riziko dalších malignit: BRCA1 mutace – 2–4krát kolorektální karcinom, 3krát karcinom prostaty, uváděno je i vyšší riziko nádorů žaludku (4krát) a slinivky (3krát). BRCA2 mutace – 4krát kolorektální karcinom, 3krát prostata, 3,5krát slinivka, 5krát žlučník a žlučové vývody, 2,5krát žaludek, 2,5krát melanom. Riziko nádorů prsu je u mužských nosičů mutace v BRCA2 genu až stonásobně zvýšené (uvádí se 6–7%), zvýšené však může být i u nosičů BRCA1 mutací (až padesátinásobně).

U nosičů mutací v obou genech se mohou s vyšší frekvencí objevit i nádory jiného typu, záleží i na dalších rizikových faktorech životního stylu a styku s karcinogenními látkami.

Gen CHEK2 (testovány dvě mutace) může zvyšovat riziko karcinomu prsu asi 2–4krát. Dále mohou být mírně zvýšená i rizika některých jiných nádorů: štítnice, plic, ovaria, prostaty, mozku, osteosarkomy (podobné příznaky jako u LFS). U nosiček mutace jsou vhodné preventivní kontroly jako u žen s rizikem nad 20%. Použití prediktivního testování je možné s vědomím, že mutace v genu CHEK2 nemusí být jedinou a hlavní příčinou dědičného rizika v rodině. Jedná se o gen se středním rizikem. Proto je vhodné u zdravé ženy negativně testované v rodině s mutací v genu CHEK2 navrhnout preventivní sledování dle empirického rizika (tak jako v rodině bez zachycené kauzální mutace).

Toto pravidlo by mělo platit i při testování jiných genů středního rizika onemocnění nádorem prsu (např. ATM).

Indikace k vyšetření BRCA genů

Familiární formy

alespoň 3 přímí příbuzní (včetně probanda) diagnostikováni s karcinomem prsu a/nebo ovaria (bilaterální karcinom je brán jako dva nádory)
2 příbuzní (včetně probanda) prvního stupně (nebo druhého stupně paternálně) s karcinomem prsu a/nebo ovaria, z nichž alespoň jeden byl diagnostikován pod 50 let věku

Sporadické formy

pacientka s bilaterálním nádorem prsu nebo ovaria s první diagnózou pod 50 let věku nebo pacientka s nádorem prsu a ovaria v jakémkoliv věku
sporadický výskyt unilaterálního karcinomu prsu nebo ovaria ve věku pod 35 let
muž s nádorem prsu
medulární a atypický medulární karcinom prsu (dle laboratoře, vhodné do 50 let)
karcinom prsu s negativitou estrogenových a progesteronových receptorů a HER2 (dle laboratoře, vhodné do 50 let)

Testování je indikováno genetikem po genetickém poradenství a podepsání informovaného souhlasu.

Prediktivní vyšetření je indikováno po dosažení plnoletosti.

Prenatální diagnostika není indikována.

Preimplantační diagnostika prozatím není rutinně prováděna (je však možná na vybraných pracovištích, např. Ústav biologie a lékařské genetiky 1. LF UK a VFN, Gennet s. r. o, sanatorium Helios s. r. o.).

Výsledky prediktivního testování

V případě pozitivně testované rodiny může prediktivní testování příbuzných vyloučit vysoké hereditární riziko onemocnění. Dle nových publikací [57] se však empirické riziko onemocnění nádorem prsu u žen s vyloučenou mutací nerovná populačnímu riziku, ale zůstává zvýšené asi dvojnásobně (vysoké procento fenokopií, jiné modifikační geny?). Proto by tyto ženy měly i přes vyloučení hereditárního rizika zůstat sledovány jako ženy se středním rizikem nádoru prsu, viz níže.

Doporučení ke sledování a další možná profylaktická opatření

Žena: dispenzarizace

samovyšetřování prsů 1krát měsíčně od 18 let
celkové fyzikální vyšetření onkologem od 25 let (v případě velmi časného výskytu karcinomu prsu v rodině o 10 let dříve, např. – karcinom prsu v rodině v 31 letech, začít v 21 letech, platí i pro začátek UZ a NMR)
ultrazvukové vyšetření prsů ročně od 25 let (nebo dříve, viz výše)
NMR prsů (mezi 7. a 17. dnem menstruačního cyklu) 1krát ročně od 25 let (nebo dříve), ve sledování NMR je vhodnépokračovat do věku 60 let, vhodné individuálně posuzovat (zhodnotí radiodia-gnostik dle typu žlázy), NMR nelze používat v laktaci a je relativně kontraindikována v prvním trimestru gravidity
mamografie 1krát ročně od 30 let (možnost zařazení určí radiodiagnostik dle typu žlázy), ve 25 letech vhodná startovní MMG jen v MLO (medio-laterální šikmé) projekci (k vyloučení mikrokalcifikací)
harmonogram vyšetření – střídat po půlročních intervalech UZ/MMG + NMR
ultrazvukové vyšetření břicha 1krát ročně od 30 let
markery – doporučuje se vyšetřování CA125, u ostatních markerů (CEA, CA 15-3, CA 19-9) je jejich přínos v prevenci zpochybňován, záleží však na rozhodnutí onkologa, gynekologa
gynekologické vyšetření 2krát ročně od 18 let, od 21 let včetně transvaginálního ultrazvuku (dle možnosti v onkogynekologickém centru), screening cervikálních patologií je nedílnou součástí vyšetření)
test na okultní krvácení do stolice 1krát ročně od 40 let
kolonoskopie 1krát za 3 roky od 45 let (event. o 10 let dříve než nejčasnější výskyt CRC v RA)
gastroskopie po 3 letech od 45 let
u nosiček mutací v genu BRCA2 kožní a oční vyšetření 1krát ročně od 30 let – riziko melanomu (případy okulárního i kožního melanomu lze vidět i u BRCA1 nosiček, proto vhodné i u nich)
po profylaktické mastektomii roční kontroly prsů vhodnou zobrazovací metodou

Možnosti chemoprevence

dle literatury je možné podávání tamoxifenu na dobu 5 let, především u nosiček BRCA2 mutace, od 40 let věku; je nutné však zvážit i možné negativní účinky léčby
podávání raloxifenu bylo také schváleno FDA pro prevenci karcinomu prsu u rizikových žen
v naší republice není paušálně doporučováno a záleží na zhodnocení všech pro a proti onkologem

Možnosti profylaktických chirurgických výkonů

bilaterální profylaktická adnexektomie, nejlépe ve věku 35–40 let u nosiček mutací nebo ihned, je‑li nosičství mutace prokázáno ve vyšším věku, gynekolog vždy zváží vhodnost i hysterektomie dle nálezu a věku, riziko nádorů dělohy a děložního čípku by mohlo být zvýšené (především u nosiček mutace genu BRCA1)
profylaktická bilaterální mastektomie kdykoliv, kdy o to žena požádá, po konzultaci s onkologem a komplexních preventivních vyšetřeních

Muž: dispenzarizace

samovyšetřování varlat měsíčně
samovyšetřování prsů měsíčně
celkové fyzikální vyšetření onkologem včetně kontroly varlat a prsů 1krát ročně od 30 let
ultrazvukové vyšetření prsů 1krát ročně od 30 let
v případě gynekomastie ultrazvuk nebo mamografie (od 40 let) 1krát ročně
ultrazvukové vyšetření břicha 1krát ročně od 30 let
markery – dle rozhodnutí onkologa-CEA, CA 19-9 1krát ročně od 45 let
urologické vyšetření 1krát ročně od 45 let včetně markeru PSA
test na okultní krvácení do stolice 1krát ročně od 40 let
kolonoskopie 1krát za 3 roky od 45 let (event. o 10 let dříve než nejčasnější výskyt CRC v RA)
gastroskopie po 3 letech od 45 let
u nosičů mutací v genu BRCA2 kožní a oční vyšetření 1krát ročně od 30 let (riziko melanomu, případy okulárního i kožního melanomu lze vidět i u BRCA1 nosičů, proto vhodné i u nich)

Poučení pacienta o příznacích vyskytujících se malignit a o nutnosti odborného vyšetření mimo plánovanou dispenzární kontrolu v případě potíží!

V případě, že se u probandky s karcinomem prsu a/nebo vaječníků neprokáže nosičství mutace v BRCA genech, je pro příbuzné ženy spočítáno empirické riziko vzniku karcinomu prsu podle Clausových tabulek (hodnotí pouze závažnost rodinné anamnézy). V případě zvýšení rizika je těmto ženám doporučováno sledování s ohledem na míru zvýšení rizika karcinomu prsu.

Clausovy tabulky k odhadu empirického rizika: www.linkos.cz.

Ženy s rizikem vzniku karcinomu prsu dle Clausových tabulek do 10% (nízké riziko)

(sledování shodné s běžným populačním screeningem)

samovyšetřování prsů měsíčně
mamografie 1krát za 2 roky od 45 let (doporučení je v mnoha zemích od 40 let ročně), u pozitivní RA je vhodné začít se sledováním o deset let dříve, než byl nejčasnější výskyt nádoru v rodině
gynekologické vyšetření 1krát ročně včetně TVUZ
test na okultní krvácení do stolice 1krát ročně od 50 let (nebo dříve, dle výskytu nádorů kolorekta v RA pokud pozitivní, vhodná i koloskopie ve 2–5letých intervalech)
další vyšetření s přihlédnutím k event. dalším onkologickým onemocněním v rodině

Ženy s rizikem vzniku karcinomu prsu dle Clausových tabulek 10–20% (střední riziko)

samovyšetřování prsů měsíčně
klinické vyšetření 1–2krát ročně od 25 let nebo začít o 10 let dříve, než byl nejčasnější výskyt nádoru v rodině
ultrazvukové vyšetření prsů nebo mamografie 1krát ročně (metodu určí radiodiagnostik podle charakteru prsní žlázy) se začátkem o 10 let dříve, než byl nejčasnější výskyt karcinomu prsu v rodině, ne však později než ve 40 letech
gynekologické vyšetření 1krát ročně včetně TVUZ (event. po půl roce, pokud ovariální karcinom v RA)
test na okultní krvácení do stolice 1krát ročně od 50 let (nebo dříve, dle výskytu nádorů kolorekta v RA, pokud pozitivní RA, vhodná i koloskopie ve 2–5letých intervalech)
další vyšetření s přihlédnutím k event. dalším onkologickým onemocněním v rodině, vhodný ultrazvuk břišních orgánů každoročně od 30 let

Ženy s rizikem vzniku karcinomu prsu dle Clausových tabulek 20–30% (vysoké riziko)

samovyšetřování prsů měsíčně
klinické vyšetření 2krát ročně od 25 let nebo začít o 10 let dříve, než byl nejčasnější výskyt nádoru v rodině
vyšetření prsů pomocí zobrazovacích metod 2krát ročně od 25 let nebo o 10 let dříve, než byl nejčasnější výskyt nádoru v rodině, střídat NMR a UZ, od 30 let MMG ročně společně s NMR
(ve 30 letech provést iniciální mamografické vyšetření, podle typu žlázy určí radiodiagnostik vhodnou zobrazovací metodu ke sledování pacientky)
gynekologické kontroly každého půl roku včetně TVUZ
test na okultní krvácení do stolice 1krát ročně od 50 let (nebo dříve, dle výskytu nádorů kolorekta v RA, pokud pozitivní, vhodná i koloskopie ve 2–5letých intervalech)
další vyšetření s přihlédnutím k event. dalším onkologickým onemocněním v rodině, vhodný ultrazvuk břišních orgánů každoročně od 30 let

Sources

1. Antoniou A, Pharoah PDP, Narod S et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. AmJ Hum Genet 2003; 72: 1117–1130.

2. Bartoňková H, Foretová L, Helmichová E et al. Doporučené zásady péče o nemocné s nádory prsu a vaječníků a zdravé osoby se zárodečnými mutace genů BRCA1 nebo BRCA2. Klin Onkol 2003; 16(1): 28–34.

3. Berchuck A, Schildkraut JM, Marks JR et al. Managing hereditary ovarian cancer risk. Cancer 1999; 86 (Suppl 11): 2517–2524.

4. Blanchard DK, Hartmann LC. Prophylactic surgery for women at high risk for breast cancer. Clin Breast Cancer 2000; 1: 27–134.

5. Brose MS, Rebbeck TR, Calzone KA et al. Cancer risk estimates for BRCA1 mutation carriers identified in risk evaluation program. J Natl Cancer Inst 2002; 94(18): 1365–1372.

6. Claes K, Poppe B, Machackova E et al. Differentiating pathogenic mutations from polymorphic alterations in the splice sites of BRCA1 and BRCA2. Genes Chromosomes Cancer 2003; 37: 314–320.

7. Dražan L. Profylaktická mastektomie a její indikace u rizikových žen. Klin Onkol 2006; 19 (Suppl): 97–100.

8. Eisen A, Rebbeck TR, Wood WC et al. Prophylactic Surgery in Women With a Hereditary Predisposition to Breast and Ovarian Cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 1980–1995.

9. Evans DG, Shenton A, Woodward E et al. Penetrance estimate for BRCA1 and BRCA2 based on genetic testing in a clinical cancer genetics service setting: risk of breast/ovarian cancer quoted should reflect the cancer burden in the family. BMC Cancer 2008; 8: 155–164.

10. Fisher B, Constantino JP, Wickerham DL et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1999; 90: 1371–1388.

11. Ford D, Easton DF, Stratton M et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. Am J Hum Genet 1998; 62: 676–689.

12. Foretova L, Machackova E, Navratilova M et al. BRCA1 and BRCA2 mutations in women with familial or early-onset breast/ovarian cancer in the Czech Republic. Hum Mutat 2004; 23(4): 397–398.

13. Foretová L, Navrátilová M, Hanousková D et al. Genetické vyšetření v prevenci nádorů. Onkologie pro praktické lékaře. Postgrad Med 2003; 6(5): 4–9.

14. Foretová L, Navrátilová M, Vítová H et al. Preventivní péče o ženy s dědičným syndromem nádorů prsu/ovaria – výsledky dotazníkové studie, prevence na Masarykově onkologickém ústavu. Klin Onkol 2006; 19 (Suppl): 101–104.

15. Foretova L, Petrakova K, Palacova M et al. Genetic and preventive services for hereditary breast and ovarian cancer in the Czech Republic. Hered Cancer Clin Pract 2006; 4(1): 3–6.

16. Foretová L. Genetické vyšetření a klinické sledování u dědičného syndromu nádorů prsu a vaječníků. Onkologická péče 2007; 2: 3–5.

17. Foretová L. Genetické vyšetření v onkologii. In: Vorlíček J et al (eds). Praktická onkologie: vybrané kapitoly. Praha: Grada Publishing 2000: 295–303.

18. Foretová L. Genetika nádorů prsu. In: Abrahámová J et al (eds). Atlas nádorů prsu. Praha: Grada Publishing 2000: 132–138.

19. Foretova L. Genetika nádorů prsu. Onkologie 2008; 1: 39–43.

20. Franková V, Židovská J, Krutílková V et al. Psychosociální faktory spojené s genetickým testováním, některých dědičně podmíněných nádorových onemocnění. Čas Lék Česk 2003; 142(10): 599–602.

21. Goetz P, Foretová L, Puchmajerová A. Hereditární etiologie nádorových onemocnění a význam genetického poradenství a testování v onkologii. Klin Onkol 2006; 19 (Suppl): 44–47.

22. Goetz P, Krutílková V. Kancerogeneze. Postgrad Med 2004; 4: 544–551.

23. Grabick DM, Hartmann LC, Cerhan JR et al. Risk of breast cancer with oral contraceptive use in women with family history of breast cancer. JAMA 2000; 284: 1791–1798.

24. Hrubá M, Navrátilová M, Foretová L. Genetické vyšetření v prevenci a sledování žen s nádorovým onemocněním prsu a vaječníků. Sestra 2002; 3: 43–44.

25. http://www.genetests.org

26. http://www.nccn.org

27. Katki HA, Gail MH, Greene MH. Breast – cancer risk in BRCA-mutation-negative women from BRCA-mutation-positive families. Lancet Oncol 2007; 8: 1042–1043.

28. King MC, Wieand S, Hale K. Tamoxifen use reduces breast cancer risk in BRCA2 positive women. JAMA 2001; 286: 2251–2256.

29. Kirchhoff T, Kauff ND, Mitra N et al. BRCA mutations and risk of prostate cancer in Ashkenazi Jews. Clin Cancer Res 2004; 10: 2918–2921.

30. Kleibl Z, Havranek O, Novotny J et al. Analysis of CHEK2 FHA domain in Czech patients with sporadic breast cancer revealed distinct rare genetic alterations. Breast Cancer Res Treat 2008; 112(1): 159–164.

31. Kleibl Z, Novotny J, Bezdickova D et al. The CHEK2 c.1100delC germline mutation rarely contributes to breast cancer development in the Czech Republic. Breast Cancer Res Treat 2005; 90(2): 165–167.

32. Krutílková V, Havlovicová M, Goetz P. Specializované genetické poradenství u dětských a dospělých onkologických pacientů. Čas Lék Česk 2002; 141(1): 23–27.

33. Lindor NM, Greene MH a Mayo Familial Cancer Program. The concise handbook of family cancer syndromes. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1039–1071.

34. Loman N, Baldström A et al. Cancer incidence in relatives of a population‑based set of cases of early-onset breast cancer with a known BRCA1 and BRCA2 mutation status. Breast Cancer Res 2003; 5(6): 175–186.

35. Lukešová M, Macháčková E, Vašíčková P et al. Výsledky testování BRCA1 a BRCA2 genů v molekulárně genetické laboratoři Masarykova onkologického ústavu. Klin Onkol 2006; 19(Suppl): 55–57.

36. Machackova E, Damborsky J, Valik D et al. Novel germline BRCA1 and BRCA2 mutations in breast and breast/ovarian cancer families from the Czech Republic. Hum Mutat 2001; 18(6): 545.

37. Machackova E, Foretova L, Lukesova M et al. Spectrum and characterisation of BRCA1 and BRCA2 deleterious mutations in high‑risk Czech patients with breast and/or ovarian cancer. BMC Cancer 2008; 8: 140.

38. Macháčková E, Foretová L, Navrátilová M et al. Vysoká frekvence mutací v genech BRCA1 a BRCA2 s dědičnou formou nádorů prsu a vaječníku. Čas Lék Česk 2000; 139(20): 635–637.

39. Macháčková E, Plevová P, Lukešová M et al. Genetická predispozice ke vzniku maligního nádoru prsu. Klin Onkol 2006; 19 (Suppl): 48–54.

40. Meijers-Heijboer EJ, Verhoog LC, Brekelmans CTM et al. Presymptomatic DNA testing and prophylactic surgery in families with a BRCA1 or BRCA2 mutation. Lancet 2000; 355: 2015–2020.

41. Meijers-Heijboer H, van Geel B, van Putten WLJ et al. Breast cancer after prophylactic bilateral mastectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 2001; 345: 159–163.

42. Melichar B, Fridrichová P, Lukesová S et al. Pathological complete response after primary chemotherapy in a mother and daughter with hereditary breast carcinoma: two case reports. Eur J Gynaecol Oncol 2008; 29(2): 188–190.

43. Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 1994; 266: 66–71.

44. Modan B, Hartge P, Hirsh-Yechezkel G et al. Parity, Oral Contraceptives, and the Risk of Ovarian Cancer among Carriers and Noncarriers of a BRCA1 or BRCA2 Mutation. N Engl J Med 2001; 345: 235–240.

45. Morrison JM, Hodgson SH, Haites NE. Familial breast and ovarian cancer. Genetics, screening and management. Cambridge: University Press 2002.

46. Munzarová M, Židovská J, Kolcová V. Etika a genetika. Prakt Lék 2000; 80(6): 340–344.

47. Narod SA, Risch H, Moslehi R et al. Oral Contraceptives and the Risk of Hereditary Ovarian Cancer. N Engl J Med 1998; 339: 424–428.

48. Petráková K, Palácová M, Foretová L et al. Algorytmus preventivních vyšetření u geneticky podmíněných malignit. Klin Onkol 2006; 19 (Suppl): 88–90.

49. Plevová P, Bouchal J, Fiurásková M et al. PML protein expression in hereditary and sporadic breast cancer. Neoplasma 2007; 54(4): 263–268.

50. Plevová P, Šilhánová E, Foretová L. Vzácné hereditární syndromy s vyšším rizikem vzniku nádorů. Klin Onkol 2006; 19 (Suppl): 68–75.

51. Pohlreich P, Zikan M, Stribrna J et al. High proportion of recurrent germline mutations in the BRCA1 gene in breast and ovarian cancer patients from the Prague area. Breast Cancer Res 2005; 7(5): 728–736.

52. Rebbeck TR. Inherited genetic predisposition in breast cancer. A population‑based perspective. Cancer 1999; 86: 2493–2501.

53. Rebbeck TR, Levin AM, Eisen A et al. Breast cancer risk after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1475–1479.

54. Saslow D et al. American Cancer Society Guidelines fo Breast Screening with MRI as an Adjunction to Mammography. CA Cancer J Clin 2007; 57(2): 75–89.

55. Schneiderová M, Bartoňková H. Úloha magnetické rezonance v mammologické prevenci u žen s dědičným rizikem nádoru prsu. Klin Onkol 2006; 19 (Suppl): 91–96.

56. Smith A, Moran A, Boyd MC et al. Phenocopies in BRCA1 and BRCA2 families: evidence for modifier genes and implications for screening. J Med Genet 2007; 44: 10–15.

57. Svobodník A, Abrahámová J, Foretová L et al. Rizikové faktory vzniku karcinomu prsu. In: Abrahámová J, Dušek L et al (eds). Možnosti včasného záchytu rakoviny prsu. Praha: Grada 2003: 41–53.

58. Thompson D, Easton DF, BCLC. Cancer Incidence in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2002; 94(18): 1258–1364.

59. Ursin G, Henderson, BE, Haile WR et al. Does oral contraceptive use increase the risk of breast cancer in women with BRCA1/BRCA2 mutations more than in other women? Cancer Res 1997; 57: 3678–3681.

60. Vasickova P, Machackova E, Lukesova M et al. High occurrence of BRCA1 intragenic rearrangements in hereditary breast and ovarian cancer syndrome in the Czech Republic. BMC Med Genet 2007; 8: 32.

61. Vašíčková P, Macháčková E, Lukešová M et al. Varianty neznámého významu a intragenová přeskupení v genech BRCA1 a BRCA2. Klin Onkol 2006; 19 (Suppl): 58–62.

62. Walsh T, Casadei S, Coats KH et al. Spectrum of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2, and TP53 in families at high risk of breast cancer. JAMA 2006; 295(12): 1379–1388.

63. Warner E, Plewes DB, Shumak RS. Comparison of Breast Magnetic Resonance Imaging, Mammography, and Ultrasound for Surveillance of Women at High Risk for Hereditary Breast Cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 3524–3531.

64. Wooster R, Bignell G, Lancaster J et al. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature 1995; 378: 789–792.

65. Zikan M, Foretova L, Cibula D et al. Hereditary ovarian cancer- Review. Ceska Gynekol 2006; 71(3): 246–251.

66. Zikán M, Jančárková N, Pohlreich P e tal. Hereditární dispozice ke karcinomu prsu a ovaria. Čas Lék Česk 2004; 143(1): 26–30.