#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Edoxaban –  farmakologický profil


Authors: R. Lábrová 1;  K. Lábr 2
Authors‘ workplace: Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno 1;  I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně 2
Published in: Kardiol Rev Int Med 2017, 19(1): 45-50

Overview

Edoxaban je přímý inhibitor faktoru Xa v koagulační kaskádě. Snižuje tvorbu trombinu, prodlužuje koagulační čas a snižuje riziko vzniku trombu. Jeho hlavní terapeutickou indikací jsou prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pa­cientů s nevalvulární fibrilací síní a přítomností jednoho nebo více rizikových faktorů, jako je kongestivní srdeční selhání, hypertenze, věk ≥ 75 let, diabetes mellitus, předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka. Účinnost a bezpečnost edoxabanu ve srovnání s warfarinem byla prezentována ve velké klinické studii ENGAGE AF-TIMI 48, u pa­cientů s fibrilací síní podstupujících elektrickou kardioverzi ve studii ENSURE-AF. Další indikací podání edoxabanu je léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence rekurentních žilních trombóz a plicních embolií. Ve studii Hokusai-VTE bylo prokázáno, že edoxaban je non-inferiorní vzhledem k warfarinu v primárním parametru účinnosti. Co se týká bezpečnosti, došlo k významnému snížení klinicky relevantního krvácení u edoxabanu ve srovnání s warfarinem.

Klíčová slova:
edoxaban –  inhibitor faktoru Xa –  fibrilace síní –  tromboembolická nemoc –  hluboká žilní trombóza –  plicní embolie

Úvod

Žilní tromboembolizmus je třetím nejčastějším kardiovaskulárním (KV) onemocněním po infarktu myokardu (IM) a cévní mozkové příhodě (CMP) [1]. V prevenci tromboembolických příhod se stále častěji místo antagonistů vitaminu K (vitamin K antagonist –  VKA) warfarinu používají nová perorální antikoagulancia (NOAC). Podává se přímý inhibitor trombinu dabigatran nebo přímý inhibitor faktoru Xa, což je apixaban nebo rivaroxaban a nyní nově edoxaban. NOAC, pokud se správně užívají, jsou ve srovnání s warfarinem účinnější a bezpečnější, nemají dietní omezení, protože mají méně interakcí nejen s jídlem, ale i s léky, mají předvídatelný účinek, takže se nemusí pravidelně kontrolovat koagulační parametry [2– 4]. V Evropě je edoxaban pod názvem Lixiana. Jedna potahovaná tableta obsahuje 60 mg edoxabanu jako edoxabanum tosilatum.

Edoxaban – terapeutické indikace

Edoxaban se podává v prevenci CMP a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVFS) s jedním nebo více rizikovými faktory, jako je kongestivní srdeční selhání (SS), hypertenze, věk ≥ 75 let, diabetes mellitus, předchozí CMP nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA).

Druhou indikací je léčba hluboké žilní trombózy (deep vein thrombosis –  DVT), plicní embolie (PE) a prevence rekurentní DVT a PE.

Dávkování

Před zahájením podání přípravku Lixiana je nutné stanovení renálních a jaterních funkcí, a tak vyloučit pacienty v konečném stadiu renálního onemocnění a pa­cienty s těžkým jaterním postižením, kde je přítomna koagulopatie, a tím se ještě zvyšuje riziko krvácení. Podle postižení renálních nebo jaterních funkcí je potom nutné redukovat dávku edoxabanu.

Prevence CMP a systémové embolie

Doporučená dávka edoxabanu je 60 mg 1× denně. Léčba edoxabanem u pacientů s NVFS má být dlouhodobá.

Léčba DVT, léčba PE a prevence rekurentních DVT a PE

Doporučená dávka edoxabanu je 60 mg 1× denně následující po zahájení léčby parenterálním antikoagulanciem –  nejčastěji nízkomolekulárním heparinem (LMWH) podávaným nejméně po dobu 5 dnů. Edoxaban a iniciální parenterální antikoagulancium nemají být podávány současně. Trvání terapie při léčbě DVT a PE (žilní tromboembolické příhody –  VTE) a při prevenci rekurentní VTE má být upraveno individuálně po pečlivém vyhodnocení přínosu léčby oproti riziku krvácení. Terapie nejméně 3 měsíce má vycházet ze známých přechodných rizikových faktorů (např. nedávného chirurgického zákroku, traumatu, imobilizace) a terapie trvající delší dobu mají vycházet z trvalých rizikových faktorů nebo idiopatické DVT nebo PE.

Posouzení renální funkce

Stanovuje se výpočtem clearence kreatininu (CrCl v ml/ min), nejlépe měřená podle Cockcrofta-Gaulta.

U pa­cientů v konečném stadiu renálního onemocnění, kdy je CrCL < 15 ml/ min, nebo u pacientů v dialyzačním programu se použití přípravku Lixiana nedoporučuje.

Při NVFS a VTE se redukuje dávka edoxabanu na 30 mg jednou denně u pacientů s jedním nebo více následujícími klinickými faktory:

  • středně závažná nebo závažná porucha funkce ledvin (CrCl 15– 50 ml/ min),
  • nízká tělesná hmotnost ≤ 60 kg,
  • souběžné užívání následujících inhibitorů P-glykoproteinu: cyklosporin, dronedaron, erythromycin nebo ketokonazol.

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin CrCl > 50– 80 ml/ min se podává Lixiana 60 mg 1× denně.

S větší opatrností se podává Lixiana v dávce 60 mg u pacientů s NVFS a zvýšenou clearence kreatininu. Ve studiích byla tendence u zvyšující se clearence kreatininu ke snižování účinnosti Lixiany.

Porucha funkce jater

Přípravek Lixiana je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení. Pokud je těžká porucha funkce jater, tak se použití přípravku Lixiana nedoporučuje.

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater se podává Lixiana v dávce 60 mg s vyšší opatrností. Také u pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních enzymů (ALT/ AST > 2× horní limit normálu) nebo celkovým bilirubinem ≥ 1,5× horní limit normálu je nutná opatrnost, protože tito pacienti byli ze studií vyloučeni.

NOAC a laboratorní testy

U pacientů, kteří užívají NOAC, by se měly 1× ročně provádět krevní odběry na stanovení funkce ledvin, jater a hodnot hemoglobinu. Častěji, asi jednou za půl roku, je nutné kontrolovat renální funkce u pacientů ve věku 75– 80 let nebo jde o křehkou osobu, která je definovaná třemi nebo více kritérii: nechtěný úbytek hmotnosti, vyčerpání udávané pacientem, slabost hodnocená testem stisku ruky, pomalá chůze nebo malá tělesná aktivita. Pokud došlo k poklesu CrCl ≤ 60 ml/min je vhodná kontrola za měsíc. U stavů, kde je podezření na změnu renální funkce v průběhu léčby –  hypovolemie, dehydratace nebo dalších přidružených chorob –  je nutné krevní odběry na stanovení renální funkce provést hned. Kontrola hemoglobinu či hematokritu se provádí pro detekci okultního krvácení. Při podání edoxabanu i ostatních NOAC ve srovnání s warfarinem bylo zjištěno častější slizniční krvácení (např. epistaxe, gingivální, gastrointestinální, genitourinální) a anémie. Pokud je nevysvětlitelný pokles hemoglobinu nebo krevního tlaku, je nutné pátrat po zdroji krvácení. Pokud se objeví závažné krvácení, podání Lixiany se zastavuje stejně jako u ostatních NOAC.

Každou návštěvu, stejně jako u ostatních NOAC, je nutné zdůrazňovat nutnost compliance pacienta, pátrat po tromboembolických či krvácivých komplikacích či jiných nežádoucích účincích a zkontrolovat současné užívání další medikace.

Ostatní doporučení

Co se týká starších pacientů, pohlaví, současného podávání amiodaronu, chinidinu či verapamilu není nutná redukce dávky Lixiany.

Při současném užívání inhibitorů P-glykoproteinu (P-gp): cyklosporinu, dronedaronu, erythromycinu nebo ketokonazolu se redukuje dávka Lixiany na 30 mg denně. Dávka se redukuje i při tělesné hmotnosti ≤ 60 kg.

Lixiana se podává 1× denně a lze ho podávat s jídlem i bez jídla.

Pokud dojde k vynechání dávky přípravku Lixiana, má se dávka užít okamžitě a pak se má pokračovat následující den užitím jedné dávky podle doporučení. Pa­cient nemá zdvojnásobovat předepsanou dávku ve stejný den.

Kontraindikace

Mezi kontraindikace patří hypersenzitivita na léčebnou látku, klinicky významné aktivní krvácení, jaterní onemocnění spojené s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, další léze nebo stavy, které jsou spojené s vysokým rizikem závažného krvácení (např. současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, nedávno prodělané poranění nebo operace mozku, míchy, intrakraniální krvácení), nekontrolovaná těžká hypertenze, souběžná léčba s jinými antikoagulanciemi, s výjimkou převodu z perorální antikoagulační léčby, těhotenství a kojení. Kontraindikován je u mechanické chlopenní náhrady, středně těžké až těžké mitrální stenózy.

Další indikace

Vhodné je podání u mírného a středně těžkého jiného postižení nativní srdeční chlopně, také u těžké aortální stenózy, kdy se většinou provede intervence. Také u pacientů s biologickou chlopní, s výjimkou prvních 3 měsíců po výkonu, po plastice mitrální chlopně s výjimkou prvních 3– 6 měsíců po výkonu. Jsou vhodné po perkutánní transluminální plastice aortální chlopně (PTAV) a katetrizační implantaci aortální chlopně (TAVI), ale u obou výkonů chybí prospektivní údaje. V ně­kte­rých případech je indikována kombinace s jedním nebo dvěma antiagregancii, ale je nutné zvážit riziko krvácení. Je vhodný u hypertrofické kardiomyopatie, ale také chybí prospektivní údaje, stejně jako u ostatních NOAC [5,6].

Nejsou žádné dostupné údaje o bezpečnosti a účinnosti u dětí a dospívajících do 18 let věku.

Přechod na přípravek Lixiana

U pa­cientů s NVFS a VTE je nutná nepřetržitá antikoagulační terapie, ale mohou nastat situace, které vyžadují změnu antikoagulační terapie.

Pokud se přechází z warfarinu na edoxaban a mezinárodně normalizovaný poměr (INR) je ≤ 2,5, ukončí se podávání antagonisty vitaminu K a může se začít s podáváním přípravku Lixiana.

V klinických farmakologických studiích užívaly zdravé osoby rivaroxaban v dávce 20 mg 1× denně, dabigatran 150 mg 2× denně nebo apixaban v dávce 5 mg 2× denně. Jestliže se přechází z užívání dabigatranu, rivaroxabanu nebo apixabanu, tak v době, kdy měla být podána další dávka zmíněného perorálního antikoagulancia, se začne podávat Lixiana, s výjimkou situací, kdy se očekávají vyšší než terapeutické koncentrace v plazmě, např. u poruchy renálních funkcí. U těchto případů je nutné interval prodloužit. Stejné doporučení platí i pro LMWH. V době, kdy měla být podána další dávka LMWH, se užije Lixiana. LMWH a Lixiana se nemají podávat současně. Infuze s nefrakcionovaným heparinem (UFM) se vysazuje 4 hod před podáním Lixiany.

Přechod z přípravku Lixiana

Pokud převádíme pacienta z Lixiany na warfarin, tak se podává chronická dávka warfarinu s redukovanou dávkou Lixiany. Pokud pacient užíval Lixianu 60 mg, tak snížíme na 30 mg, pokud užíval 30 mg snížíme na 15 mg 1× denně při současném podáním warfarinu. Při zahájení podávání warfarinu se neužívá vyšší dávka warfarinu k rychlému dosažení INR v terapeutickém rozmezí. Jakmile je dosaženo stabilní hodnoty INR ≥ 2,0, podávání přípravku Lixiana se ukončuje. Doporučuje se důsledně monitorovat INR v 1. měsíci do dosažení stabilních hodnot, tzn. 3 po sobě následující hodnoty INR by měly být mezi 2– 3. Pokud se přechází z Lixiany na jiný NOAC nebo LMWH, tak se ukončuje podání Lixiany v době, kdy měla být podána další dávka, a zahájí se podání jiného NOAC nebo LMWH.

Farmakodynamické vlastnosti

Mechanizmus účinku

Edoxaban je vysoce selektivní, přímý a reverzibilní inhibitor faktoru Xa serinové proteázy nacházející se v závěrečné společné části koagulační kaskády [7]. Edoxaban inhibuje volný faktor Xa a aktivitu protrombinázy. Inhibice faktoru Xa snižuje tvorbu trombinu, prodlužuje koagulační čas a snižuje riziko vzniku trombu.

Farmakodynamické účinky

Edoxaban vykazuje rychlý nástup účinků do 1– 2 hod, což odpovídá maximální expozici edoxabanu (Cmax). Farmakodynamické účinky stanovené analýzou anti-FXa aktivity jsou předvídatelné a korelují s dávkou a koncentrací edoxabanu. Edoxaban inhibicí faktoru Xa prodlužuje koagulační čas, např. protrombinový čas (PT), INR a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT). Tyto změny v koagulačních testech jsou malé a podléhají vysokému stupni variability a nelze je použít ke sledování antikoagulačního účinku edoxabanu.

I když léčba edoxabanem nevyžaduje rutinní monitorování koagulačních testů, je možné v určitých rizikových situacích jeho účinek odhadnout pomocí kalibrované kvantitativní analýzy anti-FXa aktivity. Využívá se především u krvácivých komplikací, před urgentním chirurgickým zákrokem nebo při předávkování edoxabanem.

Farmakokinetické vlastnosti

Edoxaban se absorbuje převážně v horní části zažívacího traktu. Proto léčivé přípravky nebo chorobné stavy, které zrychlují vyprazdňování žaludku a motilitu střev, mohou snižovat jeho rozpouštění a absorpci.

Edoxaban se absorbuje s maximální plazmatickou koncentrací do 1– 2 hod a ustálené koncentrace je dosaženo do 3 dnů. Biologická dostupnost je 62 %. Může se podávat s jídlem nebo bez jídla a jeho vstřebávání není ovlivněno podáním inhibitorů protonové pumpy. Má bezproblémovou snášenlivost v gastrointestinálním traktu. Vazba na plazmatické bílkoviny in vitro je asi 55 %. V plazmě je edoxaban převážně v nezměněné formě. Edoxaban má tři aktivní metabolity, metabolizuje hydrolýzou, konjugací nebo oxidací enzymem CYP3A4/ 5. Metabolizmus v játrech za účasti CYP3A4 je minimální, tvoří pod 4 % vylučování.

U zdravých jedinců se celková clearence odhaduje na 22 (±3) l/ h. Přibližně 50 % se vyloučí ledvinami, druhá polovina je metabolizována a vylučována biliární/ intestinální cestou. Poločas vylučování je 10– 14 hod. Vždy je nutné sledovat možné lékové interakce a ovlivnění farmakokinetiky NOAC.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie ENGAGE AF-TIMI 48

Klinickou účinnost a bezpečnost edoxabanu ve srovnání s warfarinem u pacientů s NVFS sledovala velká studie ENGAGE AF-TIMI 48, u níž byl v ČR národním koordinátorem prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC [4,8]. Studie byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená. Na celém světě bylo zařazeno 21 105 pacientů s průměrným CHADS2 skóre 2,8. Pacienti byli rozděleni do tří skupin: edoxaban 60 mg 1× denně, edoxaban 30 mg 1× denně, warfarin. Pokud byl přítomen jeden nebo více rizikových faktorů jako středně závažná porucha funkce ledvin (CrCl 30– 50 ml/ min), tělesná hmotnost ≤ 60 kg nebo současná medikace specifických inhibitorů P-gp (verapamil, chinidin, dronedaron), byla dávka edoxabanu redukována na 30 mg 1× denně. Průměrná délka sledování byla 2,8 roku.

Obě dávky edoxabanu 30 mg a 60 mg podávané 1× denně byly ve srovnání s warfarinem non-inferiorní v primárním cíli –  v prevenci CMP a systémové embolie.

Roční výskyt primárního cílového ukazatele byl 1,5 % při léčbě warfarinem, 1,18 % při podání 60 mg edoxabanu (p < 0,001 pro non-inferioritu) a 1,61 % při 30 mg edoxabanu (p = 0,005 pro non-inferioritu) (tab. 1). Podání edoxabanu bylo spojeno s výrazně nižší mírou krvácení. Roční výskyt krvácení byl u pacientů na warfarinu 3,43 %, při podání 60 mg edoxabanu 2,75 % (p < 0,001 pro non-inferioritu), 1,61 % (p < 0,001 pro non-inferioritu) při nižší dávce edoxabanu (tab. 2). Podání edoxabanu v obou dávkách snížilo úmrtí z jakýchkoli i KV příčin ve srovnání s warfarinem. Studie ENGAGE AF-TIMI 48 prokázala, že obě dávky edoxabanu jsou nejen účinnější, ale i bezpečnější než warfarin.

Table 1. Případy mozkové příhody a systémové embolie ve studii ENGAGE AF-TIMI 48 <em>(mITT, on-treatment)</em>.
Případy mozkové příhody a systémové embolie ve studii ENGAGE AF-TIMI 48 &lt;em&gt;(mITT, on-treatment)&lt;/em&gt;.

Table 2. Krvácivé příhody ve studii ENGAGE AF-TIMI 48 – analýza bezpečnosti během období léčby <em>(on-treatment)</em>.
Krvácivé příhody ve studii ENGAGE AF-TIMI 48 – analýza bezpečnosti během období léčby &lt;em&gt;(on-treatment)&lt;/em&gt;.

Studie ENSURE-AF

Studie ENSURE-AF je multicentrická, prospektivní, otevřená klinická studie, která srovnávala 60 mg edoxabanu se strategií enoxaparin-warfarin u nemocných s NVFS podstupujících elektrickou kardioverzi [9]. Dávka edoxabanu byla redukována na 30 mg denně, pokud byly přítomny rizikové faktory stejně jako ve studii ENGAGE AF-TIMI 48. Celkem bylo zařazeno 2 119 nemocných s průměrným CHA2DS2-VASc 2,6. Pacienti indikovaní k elektrické kardioverzi byli dle rozhodnutí zkoušejícího zařazeni k časné nebo odložené kardioverzi. Před časnou kardioverzí byla provedena transezofageální echokardiografie (TEE) a odložená kardioverze byla nejméně po třítýdenní antikoagulaci. Pacienti potom byli v obou skupinách randomizováni do terapie edoxabanem nebo enoxaparinem-warfarinem. Primární složený cílový ukazatel sestával z CMP, systémové embolizace, IM a mortality z KV příčin. Primární bezpečnostní cíl bylo velké krvácení nebo klinicky významné krvácení po alespoň jedné dávce léku. Sledování trvalo 28 dní při podávání medikace a dalších 30 dní jako bezpečnostní interval. Primární cílový ukazatel se vyskytl u 5 (< 1 %) nemocných léčených edoxabanem a u 11 (1 %) léčených enoxaparinem a warfarinem (NS). Primární bezpečnostní cílový ukazatel se vyskytl u 16 (1 %) pacientů léčených edoxabanem a u 11 (1 %) léčených enoxaparinem a warfarinem. Výsledky nebyly závislé na tom, zda se jednalo o časnou, kontrolovanou TEE nebo odloženou kardioverzi. Studie ENSURE-AF je největší prospektivní randomizovanou klinickou studií s antikoagulační léčbou u elektrické kardioverze pro NVFS. Prokazuje bezpečnost i účinnost edoxabanu ve srovnání s enoxaparinem a warfarinem při elektrické kardioverzi NVFS.

Studie Hokusai-VTE

Druhou velkou indikací edoxabanu je léčba a prevence rekurentní DVT a PE. Ve studii Hokusai-VTE byla srovnávána účinnost a bezpečnost edoxabanu v dávce 60 mg 1 × denně, které předcházelo podání enoxaparinu nebo UFM oproti warfarinu, který byl překryt podáním heparinu do dosažení účinného INR [10]. Celková doba léčby byla 3– 12 měsíců, délka podání antikoagulace byla určena zkoušejícím podle klinických parametrů pacienta. Stejně jako u studie ENGAGE AF-TIMI 48, pokud byl přítomen jeden nebo více rizikových faktorů jako středně závažná porucha funkce ledvin (CrCl 30– 50 ml/ min), tělesná hmotnost ≤ 60 kg nebo současná medikace specifických inhibitorů P-gp, byla dávka edoxabanu redukována na 30 mg jednou denně. Celkem bylo do studie zařazeno 8 292 pacientů. Primárním cílem účinnosti byla rekurence symptomatické VTE definovaná jako soubor rekurentní symptomatické DVT, symptomatické PE bez fatálních následků a PE s fatálními následky v průběhu ročního sledování ve studii. Roční výskyt primárního cíle byl 3,2 % u pacientů s edoxabanem a 3,5 % pacientů léčených warfarinem (p < 0,001 pro non-inferioritu). V účinnosti rekurence DVT a PE byla prokázána non-inferiorita edoxabanu vůči warfarinu (tab. 3). Primárním bezpečnostním cílem bylo klinicky relevantní krvácení, které bylo definované jako závažné krvácení nebo méně závažné klinicky relevantní krvácení (CRNM). Došlo k významnému snížení rizika krvácení v průběhu ročního sledování ve prospěch edoxabanu při srovnání s warfarinem, a to 8,5 vs. 10,3 % (p = 0,004 pro superioritu) (tab. 4). Edoxaban je účinnější a bezpečnější ve srovnání s warfarinem i v indikaci DVT a PE.

Table 3. Výsledky činnosti ze studie Hokusai-VTE – mITT populace, celkové období studie.
Výsledky činnosti ze studie Hokusai-VTE – mITT populace, celkové období studie.

Table 4. Krvácivé příhody ve studii Hokusai-VTE – analýza bezpečnosti během období léčby <em>(on-treatment)</em>.
Krvácivé příhody ve studii Hokusai-VTE – analýza bezpečnosti během období léčby &lt;em&gt;(on-treatment)&lt;/em&gt;.

Z nežádoucích účinků ze studií ENGAGE AF-TIMI 48 a Hokusai-VTE jsou: krvácení do měkkých tkání kůže, epistaxe, slizniční krvácení, hematurie či vaginální krvácení. Dále může být přítomna anémie, vyrážka, svědění, nauzea a zhoršení jaterních funkcí.

Závěr

Farmakologické studie s edoxabanem získaly také údaje, co se týká bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu nebo fototoxicity a neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Edoxaban je ve svých dvou hlavních indikacích prevence CMP a systémové embolie u pacientů s NVFS a dále při léčbě DVT, PE a prevence jejich rekurence léčbou účinnější a bezpečnější ve srovnání s warfarinem.

V nejbližší době bude k dispozici i v ČR pod názvem Lixiana v 15mg, 30mg, 60mg tabletách.

Práce byla podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno).

Doručeno do redakce: 5. 3. 2017

Přijato po recenzi: 9. 3. 2017

doc. MUDr. Růžena Lábrová, Ph.D.

www.fnbrno.cz

labrova@seznam.cz


Sources

1. Goldhaber SZ, Bounameaux H. Pulmonary embolism and deep vein thrombosis. Lancet 2012; 379(9828): 1835– 1846. doi: 10.1016/ S0140-6736 (11)61904-1.

2. Lábrová R, Špinar J. Antikoagulace, antiagregace nebo obojí u pa­cientů s ischemickou chorobou srdeční a fibrilací síní. Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 47– 51.

3. Špinar J, Lábrová R. Antikoagulační terapie u fibrilace síní. Remedia 2011; 21(2): 168– 170.

4. Špinar J, Vítovec J. Edoxaban v klinických studiích a klinické praxi. Remedia 2016; 26(4):345– 348.

5. Čihák R, Haman L, Táborský M. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: Summary of the document prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor Vasa 2016; 58(1): e153– e174. doi: 10.1016/ j.crvasa.2016.01.006.

6. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings P et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2015; 17(10): 1467– 1507. doi: 10.1093/ europace/ euv309.

7. SPC přípravku Lixiana. 2016. Dostupné z: http:/ / www.sukl.cz/ modules/ medication/ detail.php?kod=0210631.

8. Gugliano RP, Ruff CT, Braunwald E et al. The ENGAGE TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369(22): 2093– 2104. doi: 10.1056/ NEJMoa1310907.

9. Goette A, Merino JL, Ezekowitz MD et al. Edoxaban versus enoxaparin– warfarin in patients undergoing cardioversion of atrial fi brillation (ENSURE-AF): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet 2016; 388(10055): 1995– 2003. doi: 10.1016/ S0140-6736(16)31474-X.

10. Büller HR, Décousus H, Grosso MA et al. The Hokusai-VTE investigators. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symp­tomatic venous tromboembolism. N Engl J Med 2013; 369(15): 1406– 1415. doi: 10.1056/ NEJMoa1306638.

Labels
Paediatric cardiology Internal medicine Cardiac surgery Cardiology
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#