Kardiotoxicita u hematoonkologických pacientov

Overview

Nové terapeutické postupy zlepšili kurabilitu hematologických malignít, avšak často za cenu neočakávaných nepriaznivých akútnych, chronických aj neskorých kardiovaskulárnych účinkov. V ostatnej dekáde súvisia najmä s cielenou liečbou, imunomodulačnými látkami, proteazómovými inhibítormi a celkom nedávno aj s imunoterapiou. Moderná liečba môže počas jej podávania a ojedinele aj po jej ukončení u hematoonkologických pacientov vyvolávať komorovú dysfunkciu, zlyhávanie srdca, ischémiu srdca vrátane akútneho koronárneho syndrómu, tromboembolické komplikácie, periférne artériové ochorenie, pľúcnu hypertenziu, poškodenie chlopní a arytmie. Predkladaný článok je koncipovaný ako stručný prehľad nepriaznivých kardiovaskulárnych účinkov indukovaných liečbou hematologických malignít – zaoberá sa predovšetkým mechanizmami účinku na kardiovaskulárny systém, novými klinickými dátami so zameraním na najmodernejšiu liečbu.

Kľúčové slová:
cielená liečba – imunomodulačné látky – proteazómové inhibítory – imunoterapia – rádioterapia – kardiovaskulárne komplikácie

Úvod

Kardiotoxicita liečby hematologických malignít je nesmierne dynamický problém. V hematoonkológii je v súčasnosti používaných viacero liekov, ktoré znamenali prelom v prognóze – ako napr. monoklonová protilátka rituximab v liečbe lymfómov, tyrozínkinázový inhibítor imatinib v liečbe chronickej myeloidnej leukémie. V ostatnej dekáde prispelo k predĺženiu odpovede na liečbu u mnohých pacientov aj zavedenie nových farmák a ich kombinácií. K pokrokom v liečbe hematoonkologických ochorení prispievajú okrem klasických cytostatík (napr. doxorubicínu, daunorubicínu, cyklofosfamidu) aj moderné monoklonové protilátky a kinázové inhibítory, imunomodulačné látky, proteazómové inhibítory a celkom nedávno aj imunoterapia.

Za ostatné roky sa v hematoonkológii počet onkologických pacientov po úspešnej protinádorovej liečbe zvýšil. Týka sa to najmä akútnych leukémií (najmä u detí a mladých dospelých) a niektorých typov lymfómov. Osobitne priaznivá je prognóza pacientov vo včasných štádiách Hodgkinovho lymfómu (HL). U významného počtu pacientov s niektorými hematologickými malignitami však nastáva relaps a toxické komplikácie, a preto existuje stála potreba ďalších, účinnejších a bezpečnejších liečebných postupov. V prípade relapsu alebo rezistencie sa používajú ďalšie chemoterapeutické režimy s následnou transplantáciou krvotvorných kmeňových buniek.

Terapia u hematoonkologických pacient­ov sa neustále modifikuje aj s cieľom redukcie kardiotoxicity (znížila sa dávka antracyklínov, menia sa liečebné kombinácie a asi od r. 2000 sa redukovala aj rádioterapia (RT) na oblasť srdca – zavedením involved-field RT. Kvalitu RT zvýšilo aj zavedenie tzv. konformnej RT (CRT), ktorá pri trojrozmernom plánovaní (3D-CRT) umožní cielenejšie ožiarenie a redukciu objemu zdravých tkanív. Najnovšia možnosť aplikácie CRT je tzv. rádioterapia s modulovanou intenzitou (intensity modulated radiation therapy – IMRT). Koncepcia frakcionácie tiež viedla k redukcii kardiovaskulárnych (KV) komplikácií.

Pochopenie KV profilu terapie hematologických malignít v súčasnosti je zložité. Mnohé z klasických aj moderných protinádorových farmák môžu poškodzovať srdce, ale aj periférne cievy. U týchto pacientov sa môže objavovať akútna (počas liečby), chronická (v prvom roku po liečbe), neskorá kardiotoxicita (objavujúca sa s odstupom viac ako 1 rok po liečbe). Protinádorová liečba môže exacerbovať aj kardiologické komorbidity. Niektoré z KV komplikácií liečby hematologických malignít sú neočakávané s nejasnou patogenézou (napr. v prípade imunoterapie, tyrozínkinázových a proteazómových inhibítorov).

V nedávno uverejnenom dokumente Európskej kardiologickej spoločnosti s názvom “Position paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity” bolo definovaných devät kategórií KV komplikácií navodených protinádorovou liečbou [1]. Patrí k nim ľavokomorová dysfunkcia a zlyhávanie srdca, ischemická choroba srdca (ICHS)  vrátane akútneho koronárneho syndrómu, arytmie, artériová hypertenzia, periférne artériové ochorenie a cievna mozgová príhoda, chlopňové chyby, pľúcna hypertenzia, poškodenie perikardu a tromboembolické príhody.

KV komplikácie liečby mnohopočetného myelómu

Mnohopočetný myelóm (MM) je druhá najčastejšia hematologická malignita. Napriek skutočnosti, že proteazómové inhibítory (bortezomib a carfilzomib) a imunomodulačné látky (talidomid, lenalidomid, pomalidomid) nesporne prispeli k pokrokom v jeho liečbe a k zlepšeniu celkového prežívania, problémom sú aj ich kardiologické a vaskulárne komplikácie [2].

V roku 2016 boli uverejnené výsledky prvej porovnávacej štúdie autorov Kistlera et al, ktorí retrospektívne sledovali KV komplikácie (arytmie, zlyhávanie srdca, kardiomyopatiu) u 1 723 pacientov s MM. Medián sledovania bol 9 mesiacov (0–60 mesiacov). Riziko vzniku KV ochorení v tejto skupine bolo signifikantne vyššie ako v skupine 8 615 pacientov bez MM (porovnateľných podľa pohlavia a veku), ktorí boli sledovaní s mediánom 19 mesiacov (0–66 mesiacov.) Pacienti s MM boli liečení kortikosteroidmi a ≥3 farmakami (proteazómovým inhibítorom bortezomibom, imunomodulačnými látkami, alkylačnými látkami alebo antracyklínmi). Riziko arytmií v tejto štúdii bolo vyjadrené ako „hazard ratio“ – HR = 4,1 (95% CI 3,5–4,8), riziko kongestívneho zlyhávania srdca (HR = 2,9; 95% CI 2,2–3,7) a kardiomyopatie (HR = 2,6; 95% CI 1,8–3,8). Incidencia hypertenzie, arteriálnych udalostí a ICHS bola podobná medzi oboma porovnávanými súbormi s MM aj bez neho [3].

Metaanalýza viac ako 3 000 pacientov s MM preukázala, že pacienti liečení samotným talidomidom mali 2,6-násobne vyššie riziko venózneho tromboembolizmu (VTE), kým pri kombinácii talidomidu s dexametazonom bolo toto riziko 8-násobné [4]. Nižší výskyt VTE bol preukázaný v súvislosti s liečbou lenalidomidom a pomalidomidom v klinických trialoch s tromboprofylaxiou [5]. V súvislosti s liečbou bortezomibom sa udáva nižší výskyt VT, a to u 0–5 % pacientov [5]. Niektoré štúdie s bortezomibom preukázali dokonca jeho tromboprotektívny efekt v prevencii VT prostredníctvom zvýšenej endotelovej expresie trombomodulínu cez špecifické transkripčné faktory [6,7].

Pacienti s MM majú aj vyššie arteriálne tromboembolické riziko. Donedávna sa udávalo, že toto riziko môže súvisieť s vyšším vekom pacientov s týmto ochorením. Avšak aj v súbore pacientov vo veku 18–65 rokov s MM bolo toto riziko vyššie (5,6 % s mediánom veku 59 rokov). Relatívne riziko bolo u hypertonikov 11,7 a u pacientov fajčiarov 15,2 [3].

Bortezomib a carfilzomib môžu viesť aj k autonómnej dysfunkcii, kardiomyopatii a riziku hypertenzie, hypotenzie a arytmiám [8]. Nepriaznivé následky liečby MM na KV systém sú uvedené v tab. 1. KV stav okrem liečby u pacientov s MM komplikuje aj AL amyloidóza (z ľahkých reťazcov imunoglobulínov), ktorá môže viesť k rýchloprogredujúcemu zlyhávaniu srdca, komorovým tachyarytmiám, poškodeniu ciev, chlopní a ďalším komplikáciám [9]. (Táto problematika presahuje ciele predkladanej publikácie).

KV komplikácie liečby leukémií s pozitívnym Philadelphia (Ph+) chromozómom

Napriek vynikajúcim výsledkom dosiahnutým s imatinibom v liečbe mnohých pacientov s chronickou myeloidnou leukémiou a akútnou lymfoblastovou leukémiou majú v súčasnosti dôležité miesto aj tyrozínkinázové inhibítory 2. generácie:

• dasatinib (inhibítor molekulových cieľov ABL, mutovaná ABL, KIT, SRC, EGFR, BRAF, PDGFR, DDR1, DDR2),
• nilotinib (inhibítor ABL, ABL mutovaná, ABL2, KIT, DDR1, NQO2)
• ponatinib (inhibítor ABL, ABL mutovaná, VEGFR, FGFR, PDGFR, SRC, KIT, RET, TIE2, FLT3a ďalších receptorov) [8].

Z KV komplikácií u pacientov sú známe najmä pľúcna hypertenzia asociovaná s dasatinibom a poškodenie koronárnych, cerebrálnych a periférnych artérií v súvislosti s nilotinibom a ponatinibom.

Pľúcna artériová hypertenzia (PAH) sa pozoruje približne u 1/10 pacientov liečených dasatinibom [10]. Po liečbe sa klinicky stav upravuje, avšak normalizácia zvýšeného tlaku v a. pulmonalis sa nedosiahne takmer u polovice pacientov. K rizikovým faktorom dasatinibom indukovanej PAH patrí napr. trvanie chronickej myeloidnej leukémie (CML), preexistujúce KV aj autoimunitné ochorenia. Po dasatinibe sa vyskytujú aj vaskulárne komplikácie a predĺžený QTc interval.

Ponatinib a nilotinib niekedy vyvolávajú progresívne artériové okluzívne ochorenie, ktoré sa môže týkať viacerých ciev, predilekčne na dolných končatinách [10,11]. Tieto nepriaznivé účinky môžu pokračovať aj po ukončení podávania týchto inhibítorov (podobne ako pri antracyklínovej kardiotoxicite). Vaskulárna toxicita sa delí na typ I (s ireverzibilným dávkovo závislým štrukturálnym poškodením endotelu) a typ II (s prechodnou endotelovou dysfunkciou). Nilotinib a dasatinib patria k I. typu. Incidencia poškodenia ciev sa v prípade dasatinibu udáva u 1–5 % pacientov, u imatinibu menej ako 1 % [10,11]. U pacientov liečených dasatinibom je problém aj retencia tekutín. O progresii poškodenia ciev nie sú zatiaľ dostupné informácie z klinických sledovaní. Patogenéza je objasnená čiastočne. Známa je skutočnosť, že ABL proteín je potrebný pre viabilitu endotelových buniek. Strata funkcie ABL vedie nielen k nedostatočnej tvorbe nových ciev, ale aj k poškodeniu už existujúcich ciev. ABL je aktivovaný  prostredníctvom Tie2 receptora, na ktorý sa viaže angiopoietín 1 (obr. 1). Blokáda tejto signalizácie inhibítorom Tie 2 zhoršuje nedostatok ABL navodený ABL inhibítormi. ABL inhibitory vedú k vazospazmu alebo progresii aterosklerotického procesu bez trombózy (ponatinib a nilotinib inhibujú funkciu trombocytov a ich agregáciu) [11,12]. U imatinibu bola preukázaná iba minimálna kardiotoxicita.

Kardiovaskulárne komplikácie liečby chronickej lymfocytovej leukémie

Účinnosť liečby tohto ochorenia zlepšili nové inhibítory ovplyvňujúce dráhu B-bunkového receptora, tzv. BCR inhibítory – ibrutinib (inhibítor Brutonovej tyrozínkinázy) a idelalisib (inhibítor fosfatidylinozitol kinázy delta – PI3Kdelta). Z KV komplikácií je potrebné pri ibrutinibe venovať pozornosť atriálnej fibrilácii [13].

Výsledky randomizovanej multicentrickej štúdie fázy III RESONATE u pacientov s relabovanou/ refraktérnou lymfocytárnou leukémiou (CLL) preukázali u 3 % pacientov liečených ibrutinibom atriálnu fibriláciu 3. a vyššieho stupňa, ktorá si vyžiadala hospitalizáciu alebo intervenciu, prípadne ukončenie liečby. V ramene liečenej ofatumumabom sa táto arytmia neobjavila. Jednalo sa o štúdiu s malým počtom pacientov, ibrutinib bol podávaný dlhšie ako protilátka antiCD20 – ofatumumab (8,6 vs. 4,3 mesiacov) a atriálna fibrilácia sa vyskytla u starších pacientov s rizikovými faktormi. Vzhľadom na to, že monitorovanie KV toxicity nebolo cieľom tejto štúdie, je možné, že výskyt atriálnej fibrilácie (najmä asymptomatickej) môže byť vyšší [8,14,15].

Nepriaznivé KV následky liečby leukémie na KV systém sú uvedené v tab. 2.

KV komplikácie liečby lymfómov

KV komplikácie u pacientov s lymfómami súvisia najmä s liečbou antracyklínmi a rádioterapiou (hlavne po dávkach > 30 Gy, avšak bezpečná celková dávka nie je známa). Patria k nim najmä ICHS, chlopňové chyby a kardiálna dysfunkcia so zlyhávanim srdca alebo bez neho [9,16,17].

Okolo roku 2000 nastal v liečbe pacientov s HL odklon od veľkoobjemového ožiarenia (tzv. extended field) a preferovanie rádioterapie tzv. involved field. Moderné špeciálne ožarovacie techniky umožňujú minimalizáciu poškodenia normálnych tkanív. Rádioterapiou navodené KV poškodenie je hlavne problém u pacientov liečených staršími ožarovacími technikami, keďže môže mať s narastajúcim časom po ukončení liečby progresívny charakter.

Histologicky býva niekedy problematické odlíšiť radiáciou indukované a aterosklerotické poškodenie ciev. Pri postradiačnom poškodení býva výrazne poškodená média, prítomná je strata hladkosvalových buniek a fibróza adventície. RT môže viesť k endotelovej dysfunkcii a predčasnej ateroskleróze, k trombóze aj ruptúre ATS plaku [1]. Pacienti s ICHS po RT nemusia mať žiadnu symptomatológiu (býva u nich tzv. tichá ischémia vzhľadom na autonómnu dysfunkciu navodenú RT). Kumulatívne riziko infarktu myokardu do 30 rokov po liečbe sa udáva 10 % [1]. ICHS sa klinicky prejavuje s odstupom 10–15 rokov po RT.

K najčastejšie poškodeným chlopniam patria aortálna a mitrálna. Približne 70 % pacientov s radiáciou indukovaným poškodením chlopní býva asymptomatických [17]. RT na hrudník poškodzuje najmä pravé Tawarove ramienko. SA a AV uzol býva poškodený v dôsledku arteriolosklerózy. K najzávažnejším poškodeniam patrí kompletná AV blokáda, ktorej výskyt bol opísaný s odstupom niekoľkých mesiacov až 23 rokov po ukončení RT [17]. Zlyhanie srdca po RT nebýva časté. Poškodenie perikardu vyvolané rádioterapiou sa najčastejšie prejavuje ako perikardiálny výpotok s konstriktívnou perikarditídou alebo bez nej. Perikarditída vyvolaná ožiarením môže vzniknúť už počas liečby alebo po mesiacoch až rokoch od liečby.

Antracyklínovej kardiotoxicite sme sa detailne venovali v inej publikácii [9].

Kardiotoxicita rituximabu je nižšia ako u ostatných monoklonových protilátok. Avšak je potrebné jej riziku venovať pozornosť najmä u pacientov s KV komorbiditami, u ktorých môže exacerbovať angina pectoris aj arytmie. Nedávno bol popísaný aj prípad pacienta s Tako-tsubo kardiomyopatiou s prechodnou systolickou dysfunkciou a balónovým tvarom ľavej komory [18]. Pri rituximabe boli preukázané aj tranzitórna endotelová dysfunkcia (typu II) a vznik hypertenzie [10]. Potenciálne KV komplikácie súvisiace s liečbou lymfómov sú uvedené v tab. 3 a 4.

Záver

V klinickej praxi je dôležité mať na zreteli potenciálne riziká poškodenia srdca a ciev pred liečbou hematologických malignít, počas nej aj po jej ukončení. Poznanie patogenézy a dynamiky vývoja kardiotoxicity patria k nevyhnutným predpokladom na to, aby bola kardiálna aj vaskulárna toxicita včas rozpoznaná, racionálne monitorovaná a liečená a hlavne, aby bola úspešná jej prevencia. Pozornosť odborníkov v kardiologickej praxi by sa mala zameriavať na modifikovateľné KV rizikové faktory a najmä na tie kardiotoxické komplikácie, ktoré vyžadujú intervenciu alebo majú progresívny charakter. Súhrnne možno uviesť, že aj keď sú nepriaznivé následky hematoonkologickej liečby na srdce a cievy nepopierateľným faktom, stále neexistuje dostatok údajov o ich incidencii a prevalencii v reálnej klinickej praxi. Je pravdepodobné, že ich výskyt bude vyšší ako v klinických štúdiách, v ktorých sú pacienti prísnejšie selektovaní (napr. bez komorbidít, bez rizikových faktorov). Pohľad na KV následky liečby komplikuje aj samotné onkologické ochorenie, ktoré tiež môže prispievať ku poškodeniu KV systému, a kombinácia viacerých potenciálne kardiotoxických liekov a modalít. Zaujímavé je, že vďaka klinickej kardiotoxicite navodenej cielenou liečbou (napr. inhibíciou tyrozínových kináz) lepšie rozumieme fyziológii KV systému a úlohe doteraz málo známych molekúl v srdci a cievach.

Doručeno do redakce: 3. 2. 2017

Přijato po recenzi: 17. 2. 2017

prof. MU Dr. Beata Mladosievičová, CSc.

www. fmed.uniba.sk

beata.mladosievicova@fmed.uniba.sk