#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Duální inhibice receptoru angiotenzinu a neprilysinu –  revoluční princip léčby chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory


Authors: F. Málek
Authors‘ workplace: Kardiocentrum, Nemocnice Na Homolce, Praha
Published in: Kardiol Rev Int Med 2016, 18(4): 281-286

Overview

V roce 2014 byly prezentovány a publikovány výsledky studie PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial), která prokázala příznivý efekt nové lékové skupiny představované sakubitril-valsartanem na přežívání pacientů s chronickým srdečním selháním a redukovanou ejekční frakcí levé komory. Lék s původním kódovým označením LCZ696 se skládá ze sakubitrilu (inhibitoru neprilysinu) a valsartanu (AT1 blokátoru receptoru angiotenzinu II). Obě látky tvoří komplex v molárním poměru 1 : 1. Nejedná se tedy o fixní kombinaci dvou samostatných léčiv v jedné tabletě, ale o skutečnou chemickou vazbu mezi oběma složkami. Sakubitril-valsartan je představitelem nové lékové skupiny označované jako inhibitory neprilysinu a receptoru angiotenzinu (angiotenzin receptor/neprilysin inhibitor).

Klíčová slova:
chronické srdeční selhání – mortalita – angiotenzin II – neprilysin – sakubitril-valsartan

Úvod

Chronické srdeční selhání (CHSS) má navzdory pokrokům v diagnostice, farmakoterapii a nefarmakologické léčbě stále špatnou prognózu. Za rozvoj symptomů a progresi srdeční dysfunkce do stadia srdečního selhání (SS) je odpovědná zvýšená aktivace vazokonstrikčních a antinatriuretických neurohumorálních systémů. Za hlavní systémy, jejichž aktivace je nutná u akutního SS k udržení kardiovaskulární (KV) homeostázy, jsou považovány: systém sympatoadrenální a systém renin-angiotenzin-aldosteronový. U CHSS je aktivace těchto systémů trvalá a nežádoucí. Proti aktivaci těchto systémů stojí systém vazodilatačních a natriuretických hormonů, jejichž syntéza je u CHSS rovněž zvýšena: je to systém natriuretických peptidů (NP), systém kallikrein-kininový, prostaglandiny, systém oxidu dusnatého a další. Jejich hlavní úlohou je udržení kompenzované srdeční dysfunkce a oddálení rozvoje SS. Při již rozvinutém SS však jejich účinek nestačí a rovnováha je narušena ve prospěch vazokonstrikčních systemů.

Cílem terapie nemocných se syndromem CHSS je snížení morbidity a mortality pacientů a zlepšení kvality jejich života. Ve všech případech je nezbytná agresivní terapie KV onemocnění, které je podkladem srdeční dysfunkce: terapie ischemické choroby srdeční, léčba hypertenze nebo chlopenních vad. Terapie nemocných je komplexní a zahrnuje principy dietních a režimových opatření, farmakoterapii a chirurgickou a přístrojovou terapii [1,2].

U nemocných se systolickou srdeční dysfunkcí je strategie farmakoterapie společná, a to bez ohledu na příčinu poškození myokardu. Farmakoterapie se opírá o léky, které příznivě ovlivňují morbiditu a prognózu pacientů, a dále léky, jejichž efekt je k prognóze pacientů neutrální, ale jež zlepšují kvalitu života nemocných (diuretika, digoxin, vazodilatační léčba).

Důkazy o zlepšení prognózy nemocných se SS jsme měli dosud pro inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) [3– 6], betablokátory [7–10] a antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA) [11,12]. Portfolio léků pro terapii stabilního CHSS obohatil v posledních letech ivabradin pro pacienty se sinusovým rytmem a tepovou frekvencí ≥ 70/ min navzdory optimální terapii zahrnující maximální tolerovanou dávku betablokátoru [13].

Významným mezníkem ve farmakoterapii SS se systolickou dysfunkcí levé komory byla prezentace výsledků studie PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial) na kongresu Evropské kardiologické společnosti v Barceloně. Lék s původním kódovým označením LCZ696 se skládá ze sakubitrilu (inhibitoru neprilysinu) a blokátoru AT1 receptoru angiotenzinu II valsartanu. Obě látky tvoří komplex v molárním poměru 1 : 1. Nejedná se tedy o fixní kombinaci dvou samostatných léčiv v jedné tabletě, ale o skutečnou chemickou vazbu mezi oběma složkami. Neprilysin je neutrální endopeptidáza, která degraduje několik vazoaktivních peptidů, zejména NP v krvi. Inhibice neutrální endopeptidázy prodlužuje příznivý diuretický, natriuretický a vazodilatačí účinek zejména B-natriuretického peptidu v krvi. Sakubitril-valsartan je představitelem nové lékové skupiny označované jako inhibitory neprilysinu a receptoru angiotenzinu (angiotenzin receptor/neprilysin inhibitor – ARNI) [14].

Pro pochopení principu duální inhibice receptoru angiotenzinu II a neprilysinu je nutné si uvědomit význam NP v organizmu.

Image 1. Význam natriuretických peptidů při srdečním selhání.
Význam natriuretických peptidů při srdečním selhání.

Natriuretické peptidy

V lidském organizmu jsou vyvinuty systémy, které jsou protiváhou efektu nadměrné aktivace vazokonstrikčních neurohormonů. Jsou to endogenní vazodilatační systémy, které zahrnují: systém NP, oxidu dusnatého a prostaglandinů. Tyto peptidové systémy podporují diurézu, natriurézu a inhibují buněčný růst [15– 17].

Již před více než před 20 lety De Bold ukázal, že intravenózní podání extraktu ze srdečních předsíní vede u potkanů k významnému zvýšení natriurézy [18]. Tato práce zahájila intenzivní výzkum endokrinní aktivity srdce, který vedl k objevu skupiny strukturálně podobných, ale geneticky rozdílných peptidů, které se účastní kardiorenální homeostázy.

Skupinu těchto peptidů tvoří: atriální natriuretický peptid (atrial natriuretic peptide – ANP) a mozkový natriuretický peptid (brain natriuretic peptide – BNP), které jsou produkovány kardiomyocyty, a C-natriuretický peptid (C-type natriuretic peptide – CNP), který je produkován buňkami endotelu cév a renálního epitelu.

BNP byl poprvé izolován z vepřového mozku, ale hlavním místem jeho sekrece jsou kardiomyocyty síní a především komor. BNP má 32 aminokyselin a hlavním stimulem pro jeho sekreci je komorová dilatace a vzestup napětí ve stěně srdečních komor. BNP vzniká z prekurzoru o 108 aminokyselinách, který je štěpen na dva fragmenty: vlastní biologicky aktivní BNP a N-terminální fragment N-BNP. Oba fragmenty cirkulují v plazmě a jejich koncentrace je zvýšená u pacientů s komorovou hypertrofií a s CHSS.

NP mají v organizmu opačný účinek k systému renin-angiotenzin-aldosteron, a představují tedy fyziologické antagonisty efektu angiotenzinu II na cévní tonus, sekreci aldosteronu, renální tubulární reabsorpci sodíku a vaskulární buněčný růst. K vzestupu koncentrací ANP a BNP dochází vždy jako odpověď na volumovou expanzi a tlakové zatížení srdce. Plazmatické koncentrace CNP se při tlakovém nebo volumovém přetížení mění velmi málo. Tento peptid má spíše parakrinní úlohu v regulaci cévního tonu a jeho antitrofický efekt zřejmě slouží k inhibici strukturální cévní remodelace, která provází hypertenzi a vaskulární příhody. Sekrece NP je u pacientů se SS zvýšena.

Hlavní úlohou natriuretických peptidů je při akutní dysfunkci levé komory s předčasnou aktivací systému renin-angiotenzin-aldosteron udržení kompenzované dysfunkce a oddálení rozvoje manifestního SS. Koncentrace ANP a BNP jsou zvýšeny u pacientů s CHSS mimo akutní fázi infarktu myokardu a i u pacientů se SS na podkladě neischemické srdeční dysfunkce. Vzestup koncentrací cirkulujících natriuretických peptidů ANP a BNP je vždy v závislosti na pokročilosti CHSS (funkční klasifikace NYHA) a byl nalezen významný vztah mezi koncentrací cirkulujícího BNP a prognózou pacientů se SS. Koncentrace BNP se ukázaly být významnějším prognostickým ukazatelem u pacientů se SS než koncentrace ANP [21]. BNP je primárně syntetizován a uvolňován z levé komory. Experimentálně navozené akutní SS mimo akutní infarkt myokardu vedlo k okamžitému uvolnění ANP, ale ne BNP. ANP se ukazuje být hormonem akutní odpovědi, kdežto BNP se uvolňuje až při déletrvajícím komorovém přetížení, kdy koncentrace BNP dokonce koncentrace ANP převyšují.

Poznatky o významu NP ve fyziologii a patofyziologii SS byly předpodkladem pro výzkum jejich léčebného použití. Krátkodobé infuze farmakologických dávek ANP a BNP vedly u pacientů se SS k příznivým hemodynamickým účinkům [22,23]. Došlo k poklesu tlaku v pravé síni, tlaku v zaklínění a k vzestupu srdečního výdeje. Došlo k poklesu koncentrací aldosteronu a plazmatické reninové aktivity a k vzestupu diurézy a natriurézy. Podobného účinku bylo dosaženo pomocí rekombinantně připraveného BNP nesiritidu. Šestihodinová infuze nesiritidu vedla u pacientů s těžkým dekompenzovaným SS ke zlepšení hemodynamických ukazatelů a k odstranění symptomů [24].

Nesritid není registrován v EU, protože přes příznivé hemodynamické účinky na tlak v plícnici v zaklínění, byl pokles systémového TK spojen se zhoršením ledvinných funkcí [24].

Poznatky o účinku natriuretických peptidů byly výzvou k použití inhibitorů degradace NP, tzv. inhibitorů neutrální endopeptidázy, v prevenci progrese srdeční dysfunkce do stadia SS [25]. Dosud bylo připraveno několik inhibitorů neutrální endopeptidázy, které zvyšují plazmatické koncentrace natriuretických peptidů a vedou ke zvýšení natriurézy. Například použití inhibitoru neutrální endopeptidázy candoxatrilátu vedlo u pacientů s CHSS k signifikantnímu vzestupu exkrece sodíku. Protože inhibitory neutrální endopeptidázy snižují degradaci angiotenzinu II, jevila se perspektivní buď jejich kombinace s inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEI) nebo antagonisty AT1 receptoru angiotenzinu II, anebo použití takzvaných inhibitorů vazopeptidázy, které mají vlastnosti duálních inhibitorů jak neutrální endopeptidázy, tak angiotenzin-konvertujícího enzymu. Zkušenosti byly s inhibitorem vazopeptidázy omapatrilátem, který měl některé výhody v terapii nemocných s CHSS ve srovnání s ACEI lisinoprilem [26].

Potvrzení nebo vývracení teorie o přednosti inhibitorů vazopeptidázy před ACEI v terapii CHSS měla přinést studie OVERTURE, která srovnávala účinek omapatrilátu a enalaprilu u pacientů s CHSS [27]. Omapatrilát snížil riziko úmrtí a hospitalizace ve srovnání s enalaprilem u 5 770 pacientů s CHSS NYHA ve stadiu II– IV, ale nebyl účinnější ve snížení rizika definovaného primárního výsledku: kombinovaný výsledek riziko úmrtí a hospitalizace pro SS vyžadující intravenózní terapii (HR 0,94; p = 0,187).

Sakubitril-valsartan – nový lék pro farmakoterapii SS

Sakubitril-valsartan (Entresto) představuje monokomponentní lék, který v sobě zahrnuje inhibitor neprilysinu a antagonistu receptoru angiotenzinu II. Jeho účinnost ve srovnání s enalaprilem byla prokázána ve studii PARADIGM-HF [14]. Sakubitril-valsartan je indikován pro léčbu stabilního CHSS u pacientů s přetrvávající symptomatologií navzdory optimální farmakoterapii zahrnující betablokátory, ACEI a antagoisty mineralokortikoidních receptorů [1].

Studie PARADIGM-HF sledovala podávání sakubitril-valsartanu oproti enalaprilu u pacientů se stabilním systolickým SS ve funkční třídě NYHA II–IV, s ejekční frakcí pod 40 %, kteří měli hladinu BNP > 150 pg/ml nebo NT-proBNP > 600 pg/ml. Pokud byli pacienti hospitalizováni v posledních 12 měsících, byla hodnota BNP pro zařazení do studie > 100 pg/ml a NT-pro BNP > 400 pg/ml. Studie probíhala v letech 2009– 2012 ve 47 zemích, v 1 043 centrech a u 10 521 pacientů. Celkově bylo zařazeno 4 187 pacientů na léčbu sakubitril-valsartanem a 4 212 na léčbu enalaprilem. Studie byla předčasně ukončena pro vysoce statisticky pozitivní vliv sakubitril-valsartanu: snížení rizika KV úmrtí a první hospitalizace pro SS (HR 0,80; p < 0,001), snížení KV mortality (HR 0,80; p < 0,001) a snížení rizika první hospitalizace pro SS (HR 0,79; p < 0,001). Významně byla snížena i celková mortalita (HR 0,74; p < 0,001).

Dostupné dávky sakubitril-valsartanu (Entresto) jsou 24/ 26 mg, 49/ 51 mg a 97/103 mg. Úvodní dávka sakubitril-valsartanu je 49 mg/51 mg 2× denně s cílovou dávkou po 2–4 týdnech 97 mg/103 mg 2× denně. V případě hypotenze, hyperkalemie nebo renální dysfunkce v průběhu léčby by měla být dávka sakubitril-valsartanu snížena. Léčbu se nedoporučuje zahajovat u pacientů s hodnotou systolického krevního tlaku < 100 mm Hg nebo u pacientů s koncentrací draslíku > 5,4 mmol/l. Dávkování přípravku Entresto podle úrovně krevního tlaku ukazuje tab. 1.

Image 2. Sakubitril-valsartan (Entresto) inhibuje neprilysil (NEP) a současně blokuje AT<sub>1</sub> receptor.
Sakubitril-valsartan (Entresto) inhibuje neprilysil (NEP) a současně blokuje AT&lt;sub&gt;1&lt;/sub&gt; receptor.

Image 3. Plán studie PARADIGM-HF.
Plán studie PARADIGM-HF.

Image 4. Hlavní výsledek studie PARADIGM-HF: KV úmrtí nebo první hospitalizace pro SS.
Hlavní výsledek studie PARADIGM-HF: KV úmrtí nebo první hospitalizace pro SS.

Table 1. Dávkování přípravku Entresto podle úrovně krevního tlaku.
Dávkování přípravku Entresto podle úrovně krevního tlaku.
*titrace dávky zdvojnásobením po 2–4 týdnech **cílová dávka dle úrovně TK (krevní tlak), při poklesu TK v průběhu léčby se dávka snižuje

Kontraindikací pro podání sakubitril-valsartanu je anamnéza angioedému po ACEI nebo antagonisty receptoru angiotenzinu II, idiopatický angioedém a dále současná léčba ACEI nebo inhibitorem receptoru angiotenzinu II. Při léčbě ACEI může být léčba sakubitril-valsartanem zahájena až 36 hod od poslední dávky ACEI z důvodu rizika angioedému [28]. Dávku sakubitril-valsartanu není nutné upravovat u mírně snížené funkce ledvin (odhad glomerulární filtrace – eGFR 60–90 ml/min/ 1,73 m2). U pacientů s eGFR 30–60 ml/min/1,73 m2 se doporučuje zahajovací dávka 24 mg/26 mg 2× denně.

U pacientů s eGFR < 30 ml/ min/ 1,73 m2 jsou omezené zkušenosti.

Dávkování přípravku Entresto podle úrovně ledvinných funkcí ukazuje tab. 2. Léčba je dále kontraindikována při těžké poruše funkce jater, u pacientů s cholestázou nebo biliární cirhózou. Dávkování přípravku Entresto dle jaterních funkcí ukazuje tab. 3. Snížení renálních funkcí a poškození jaterních funkcí je u pacientů s CHSS časté, zejména v pokročilém stadiu. Před zahájením léčby přípravkem Entresto je nutné kontrolovat renální a jaterní funkce. Stupně jaterního poškození podle Child-Pugh skóre ukazuje tab. 4.

Table 2. Dávkování přípravku Entresto podle úrovně ledvinných funkcí.
Dávkování přípravku Entresto podle úrovně ledvinných funkcí.
eGFR – odhadovaná glomerulární filtrace v ml/min/1,73 m2 (ideálního tělesného povrchu) *cílová dávka dle úrovně eGFR, K (kalémie) a sTK (systolický tlak) v průběhu léčby

Table 3. Dávkování přípravku Entresto podle jaterních funkcí (Child-Pugh skóre – viz tab. 4).
Dávkování přípravku Entresto podle jaterních funkcí (Child-Pugh skóre – viz tab. 4).
UNL – dvojnásobek horní hranice normy *cílová dávka dle úrovně eGFR, K (kalémie) a sTK (systolický tlak) v průběhu léčby

Table 4. Child-Pugh skóre u jaterního poškození.
Child-Pugh skóre u jaterního poškození.
INR – mezinárodní normalizovaný poměr, poměr naměřeného času pacienta a normální hodnoty kontrolní plazmy Encefalopatie I – lehká zmatenost, euforie/deprese, zpomalené tempo, agitovanost, porucha spánkového režimu (spánková inverze) Encefalopatie II – spavost, letargie, změny osobnosti, občasné stavy dezorientace Encefalopatie III – somnolence, zmatenost + dezorientace časem a místem, nesoběstačnost Encefalopatie IV – kóma Child-Pugh A = 5–6 bodů, B = 7–9 bodů, C = 10–15 bodů

Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku Entresto jsou hypotenze, hyperkalemie a zhoršení funkce ledvin. Mezi lékové interakce, které vedou ke kontraindikaci, patří: současné podání ACEI, podávání blokátoru angiotenzinu (ARB) (sakubitril-valsartan ARB obsahuje) a podávání přímého inhibitoru reninu aliskirenu. Současné podání těchto léků je spojeno s významným rizikem hyperkalemie, angioedému, hypotenze a renální dysfunkce. Sakubitril je inhibitorem transportérů organických aniontů (organic anion transporting polypeptides – OATPs), proteinů OATP1B1 a OATP1B3, a proto může zvyšovat účinnost substrátů těchto proteinů, jako jsou statiny. Současné podávání sakubitril-valsartanu a inhibitorů fosfodiesterázy 5 včetně sildenafilu může být spojeno s rizikem hypotenze. Současné podávání nesteroidních antirevmatik může být spojeno s rizikem zhoršení ledvinných funkcí. Léky, které zvyšují koncentraci draslíku v krvi, musí být při léčbě sakubitril-valsartanem podávány s opatrností a častou monitorací koncentrace draslíku v krvi. Sakubitril-valsartan není metabolizován prostřednictvím CYP3A4, proto lékové interakce na této metabolické cestě nejsou významné.

Závěr

Sakubitril-valsartan (Entresto) je hlavním přestavitelem moderní léčby CHSS se sníženou ejekční frakcí. Ukazuje se, že duální inhibice neprilysinu a receptoru angiotenzinu II je mnohem efektivnější na snížení rizika úmrtí a hospitalizace pro SS než konvenční léčba ACEI enalaprilem. Tím se liší od duální inhibice neprilysinu a angiotenzin-konverujícího enzymu (představované omapatrilátem).

Sakubitril-valsartan (Entresto) je indikován pro nemocné se stabilním CHSS, kteří zůstávájí symptomatičtí i přes optimalizovanou farmakoterapii. Pro zahájení léčby je nutné dávku titrovat a kontrolovat krevní tlak, koncentraci draslíku v krvi a úroveň renálních parametrů.

Hlavní kontraindikací pro zahájení léčby je kromě hypotenze, hyperkalemie a významné renální insuficience současná léčba ACEI nebo antagonisty receptoru angiotenzinu II, případně přímým inhibitorem reninu aliskirenem. V případě změny terapie z ACEI je léčbu přípravkem Entresto nutné zahájit až 36 hod od poslední dávky.

Sakubitril-valsartan má potenciální budoucnost i v léčbě SS se zachovalou ejekční frakcí. Je známo, že léčebné strategie se pro pacienty se SS a systolickou dysfunkcí levé komory ukázaly být u nemocných se SS a zachovalou ejekční frakcí levé komory neúspěšné. Terapie pomocí léků, které inhibují renin-angiotenzinový systém, tedy ACEI a ARB, měla u pacientů se SS a zachovalou ejekční frakcí levé komory neutrální dopad na morbiditu a mortalitu. Randomizovaná srovnávací studie PARAMOUNT fáze II klinického výzkumu ukázala, že sakubitril-valsartan 97/103 mg 2× denně ve srovnání se samotným valsartanem 160 mg 2× denně významně snížil průměrnou koncentraci NT-proBNP o 23 % (p = 0,005) u 283 pacientů s CHSS NYHA II a III a EF LK ≥ 45 % [29].

V současnosti probíhá randomizovaná studie PARAGON-HF u SS se zachovalou ejekční frakcí, jejímž cílem je zjistit dopad sakubitril-valsartanu na riziko úmrtí z KV příčin a hospitalizace pro SS ve srovnání s valsartanem [30].

Doručeno do redakce: 15. 8. 2016

Přijato po recenzi: 7. 9. 2016

doc. MUDr. Filip Málek, Ph.D., MBA

www.homolka.cz

filip.malek@homolka.cz


Sources

1. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the dia­gnosis and treatment of acute and chronic heart silure The Task Force for the dia­gnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016; 37(27): 2129– 2200. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehw128.

2. Hradec J, Vítovec J, Špinar J. Souhrn Doporučených postupů ESC pro dia­gnostiku a léčbu srdečního selhání 2012. Cor Vasa 2013; 55: e25– e40.

3. The CONSENSUS trial study group. Ef­fects of enalapril on mortality in severe congestive heart fail­ure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study. N Engl J Med 1987; 316(23): 1429– 1435.

4. Rogers WJ, Johnstone DE, Yusuf S et al. Ef­fect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325(5): 293– 302. doi: 10.1056/ NEJM199108013250501.

5. Pfef­fer MA, Braunwald E, Moye LA et al. SAVE Investigators. Ef­fect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 1992; 327(10): 669– 677.

6. The Acute Infarction Ramipril Ef­ficacy (AIRE) study investigators. Ef­fect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342(8875): 821– 828.

7. CIBIS Investigators and Com­mities. The Cardiac Insuf­ficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II). Lancet 1999; 353(9146): 9– 13.

8. MERIT-HF Study Group. Ef­fect of metoprolol CR/ XL in chronic heart failure. Metoprolol CR/ XL random­ised intervention trial in congestive heart failure. Lancet 1999; 353(9169): 2001– 2007.

9. Packer M, Coats AJ, Fowler MB et al. Ef­fect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344(22): 1651– 1658.

10. Flather MD, Shibata MC, Coats AJ et al. SENIORS Investigators. Randomized trial to determine the ef­fect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admis­sion in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005; 26(3): 215– 225.

11. Pitt B, Zan­nad F, Rem­me WJ et al. The ef­fect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341(10): 709– 717.

12. Zan­nad F, McMur­ray JJ, Krum H et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symp­toms. N Engl J Med 2011; 364(1): 11– 21. doi: 10.1056/ NEJMoa1009492.

13. Swedberg K, Komajda M, Bohm M et al. Ivabradin and outcomes in chronic heart fail­ure(SHIFT): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2010; 376(9744): 875– 885. doi: 10.1016/ S0140-6736(10)61198-1.

14. McMur­ray JJ, Packer M, Desai AS et al. Angiotensin neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014; 371(11): 993– 1004. doi: 10.1056/ NEJMoa1409077.

15. Wilkins MR, Redondo J. The natriuretic peptide-family. Lancet 1997; 349(9061): 1307– 1310.

16. Bonow RO. New insights into the cardiac natriuretic peptides. Circulation 1996; 93(11): 1946– 1950.

17. Grantham JA, Burnett JC jr. BNP: Increas­ing importance in the pathophysiology and dia­gnosis of congestive heart failure. Circulation 1997; 96(2): 388– 390.

18. De Bold AJ. Heart atria granularity: ef­fects of changes in water-electrolyte balance. Proc Soc Exp Biol Med 1979; 161(4): 508– 511.

19. Suga S, Nakao K, Hosoda K et al. Receptor selectivity of natriuretic peptide family, atrial natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, and C-type natriuretic peptide. Endocrinology 1992; 130(1): 229– 239.

20. Maack T, Suzuki M, Almeida FA et al. Physiological role of silent receptors of atrial natriuretic factor. Science 1987; 238(4827): 675– 678.

21. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K et al. Attenuation of compensation of endogenous cardiac natriuretic peptide system inchronic heart failure: prognostic role of plasma brain natriuretic peptide concentration in patients with chronic symp­tomatic left ventricular dysfunction. Circulation 1997; 96(2): 509– 516.

22. Yoshimura M, Yasue H, Morita E et al. Hemodynamic, renal and hormonal responses to brain natriuretic peptide infusion in patients with congestive heart failure. Circulation 1991; 84(4): 1581– 1588.

23. Marcus LS, Hart D, Packer M et al. Hemodynamic and renal excretory ef­fects of human brain natriuretic peptide infusion in patients with congestive heart failure. Circulation 1996; 94(2): 3184– 3189.

24. Colucci WS, Elkayam U, Horton DP et al. Intravenous nesiritide, a natriuretic peptide, in the treatment of decompensated congestive heart fail­ure. N Engl J Med 2000; 343(4): 264– 253.

25. Margulies KB, Barclay PL, Burnett JC jr. The role of neutral endopeptidase in dogs with evolv­ing congestive heart failure. Circulation 1995; 91(7): 2036– 2042.

26. Rouleau JL, Pfef­fer MA, Stewart DJ et al. Comparison of vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patients with heart failure: IMPRESS randomised trial. Lancet 2000; 356(9230): 615– 620.

27. Packer M, Califf RM, Konstam MA et al. OVERTURE Study Group. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart silure. Circulation 2002; 106(8): 920– 926.

28. SPC Entresto. Dostupné z: http://www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_Product_Information/human/004062/WC500197536.pdf.

29. Solomon SD, Ziele M, Pieske B et al. Prospective comparison of ARNI with ARB on Management Of heart failUre with preserved ejectioN fracTion (PARAMOUNT) Investigators. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised control­led trial. Lancet 2012; 380: (9851):1387– 1395. doi: 10.1016/ S0140-6736(12)61227-6.

30. Ef­ficacy and safety of LCZ696 compared to valsartan, on morbidity and mortality in heart fail­ure patients with preserved ejection fraction (PARAGON-HF) Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01920711.

Labels
Paediatric cardiology Internal medicine Cardiac surgery Cardiology
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#