Lipertance^® –  dva problémy, jedno řešení

Hypertenze a dyslipidemie jsou nejvýznamnější rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění, které se vyskytují velmi často společně. Asi 70 % hypertoniků má současně dyslipidemii. Základem léčby hypertenze jsou ACE inhibitory a dihydropyridiny, základem léčby je dyslipidemie statiny. Kombinace perindopril + amlodipin byla účinnější v léčbě hypertenze než kombinace betablokátor + diuretikum ve studii ASCOT na snížení kardiovaskulárních příhod a přidání atorvastatinu tuto účinnost ještě potencovalo. Tím je prokázán jasný pozitivní efekt kombinace atorvastatin, perindopril a amlodipin v primární prevenci. Perindopril prokázal jasně pozitivní efekt na kardiovaskulární příhody oproti placebu ve studii EUROPA a přidání amlodipinu tento pozitivní efekt ještě zvýraznilo. Léčba statiny u nemocných s ischemickou chorobou srdeční významně snižuje kardiovaskulární mortalitu bez ohledu na výšku cholesterolu. Tím je prokázán jasný pozitivní efekt kombinace atorvastatin, perindopril a amlodipin v sekundární prevenci. Pozitivní efekt fixních kombinací oproti monoterapii stejnými preparáty byl opakovaně prokázán především ve studiích s hypertenzí. Fixní trojkombinace atorvastatin + perindopril arginin + amlodipin výrazně zvyšuje adherenci nemocných k léčbě a umožňuje účinnější kontrolu obou kardiovaskulárních rizikových faktorů – hypertenze i dyslipidemie – jak v primární, tak sekundární prevenci.

Klíčová slova:
hypertenze – dyslipidemie – fixní kombinace

Arteriální hypertenze svou vysokou prevalencí v dospělé populaci v průmyslově vyspělých zemích (20– 50 %) představuje závažný zdravotní problém [1–3]. Zároveň je spolu s kouřením, diabetes mellitus, dyslipidemií a obezitou (zejména abdominální) i jedním z nejzávažnějších rizikových faktorů cévních mozkových příhod (CMP), ischemické choroby srdeční (ICHS) a ischemické choroby tepen dolních končetin (ICHDK). Vztah mezi výškou krevního tlaku (TK) a výskytem kardiovaskulárních (KV) komplikací je téměř lineární [1,2].

Prevalence hypertenze v ČR v dospělé populaci ve věku 25– 64 let se pohybuje kolem 35 % se zřetelným nárůstem ve vyšších věkových skupinách. Tyto údaje vycházejí ze screeningového vyšetření náhodně vybraného reprezentativního vzorku populace. Průzkumy v letech 1997-2007 nárust kombinační léčby hypertenze v ČR potvrzují [4] a podobný trend je i ve světě [7]. Dvojkombinaci k dosažení cílového TK dle těchto průzkumů potřebuje asi 1/3 hypertoniků a dalších 20–30 % potřebuje trojkombinaci, což dokazují i data o použití trojkombinací z klinických studií [5–7].

Příznivý vliv antihypertenzní léčby na koronární a cerebrovaskulární morbiditu a mortalitu byl prokázán jak u pokročilých forem hypertenze, tak u mírné hypertenze a od počátku 90. let 20. století i u hypertenze ve vyšším věku a izolované systolické hypertenze starších osob [8,9]. V léčbě hypertenze využíváme jak léčby farmakologické, tak i léčby nefarmakologické. Léčbu vyžaduje i hypertenze starších osob nad 65 let a izolovaná systolická hypertenze [10].

Dyslipidemie nebo také hyperlipoproteinemie je skupinou metabolických onemocnění hromadného výskytu, která jsou charakterizována patologicky zvýšenou nebo sníženou hladinou lipidů a lipoproteinů v krevní plazmě. Jsou důsledkem zvýšené syntézy nebo sníženého katabolizmu lipoproteinových částic, které zajišťují plazmatický transport tukových látek (cholesterolu (CH), triglyceridů (TG), fosfolipidů a mastných kyselin).

 Hyperlipoproteinemie rozdělujeme do tří základních typů:

1. izolovaná hypercholesterolemie (pouze zvýšení cholesterolu),
2. izolovaná hypertriglyceridemie (pouze zvýšení triglyceridů),
3. smíšená hyperlipidemie (zvýšení obojího).

Hyperlipoproteinemie jsou buď primární, geneticky podmíněné, kterých je většina, nebo sekundární, které jsou průvodním znakem jiného základního onemocnění. Udává se, že asi 70 % hypertoniků trpí nějakou formou dyslipidemie (graf 1). Přitom hypertenze a dyslipidemie jsou dva nejčastější rizikové faktory vedoucí k úmrtí (graf 2).

Základní skupiny antihypertenziv představují inhibitory ACE, antagonisté receptoru AT₁ pro angiotenzin II (sartany), dlouhodobě působící blokátory kalciových kanálů, diuretika a betablokátory. U těchto skupin léčiv byl prokázán nejen výborný antihypertenzní účinek, ale rovněž významné snížení KV a cerebrovaskulární mortality.

Kombinovaná léčba antihypertenzivy s odlišným (a vzájemně se doplňujícím) mechanizmem působení je považována za nejvýhodnější strategii při nedostatečné kontrole hypertenze. Doporučená dvojkombinace dle guidelines ČKS ČLS JEP je především blokátor RAAS (ACE inhibitor či sartany) + blokátor vápníku (především dihydropyridiny).

V důkladné metaanalýze 42 studií bylo dokonce prokázáno, že léčba dvojkombinací antihypertenziv základních skupin je přibližně pětkrát účinnější než zdvojnásobení dávky jednoho léčiva [5]. Metaanalýza Bangaloreho et al pak prokázala, že podávání léků ve fixní kombinace je asi 1,5× účinnější než podávání stejných léků v jednotlivých tabletách [11].

Potřeba užívat větší počet farmak může přispívat k nedostatečné adherenci k léčbě – zejména u starších osob s četnými komorbiditami. Jelikož byla v léčbě hypertenze i v léčbě dyslipidemie jasně prokázána pozitivní korelace mezi adherencí k léčbě a kontrolou onemocnění, je nutné do managementu těchto onemocnění zahrnout všechny intervence, které adherenci zvyšují. Jednou z cest, jak lze adherenci k léčbě chronických onemocnění podpořit, je podávání fixních kombinací léčiv v jedné tabletě. Adherence k léčbě je nepřímo úměrná počtu léků, které pacienti užívají, a počtu denních dávek léku. Při nutnosti užívat tři léky je udávána kompliance kolem 60 %, při užívání jednoho léku kolem 80 %. Jestliže tedy budeme užívat fixní kombinaci tří léků v jedné tabletě, zvýšíme komplianci asi o 20 % [12,13]. V roce 2016 je uváděna na náš trh první fixní trojkombinace pro léčbu hypertenze a dyslipidemie: atorvastatin + perindopril arginin + amlodipin pod názvem Lipertance^®.

Silná pozice kombinace RAAS blokátor/blokátor kalciových kanálů v léčbě hypertenze

Kombinační terapie blokátory RAAS s blokátory kalciových kanálů se v poslední době ukazuje jako obzvlášť výhodná [14]. Je to především díky kardioprotektivním a renoprotektivním účinkům a metabolické neutralitě, které se ukázaly při srovnání s jinými dvojkombinacemi antihypertenziv. Blokátory RAAS tlumí aktivaci sympatiku a aktivaci RAAS, kterou vyvolávají blokátory kalciových kanálů. Blokátory RAAS (především ACE inhibitory) navíc snižují riziko periferních otoků, což jsou typické nežádoucí účinky blokátorů kalciových kanálů (závislé na dávce). Toto snížení otoků je snadno vysvětlitelné tak, že dihydropyridin dělá prekapilární vazodilataci, z čehož mohou vzniknout otoky neodstranitelné diuretiky. ACE inhibitor dělá postkapilární vazodilataci, což usnadní odtok krve a minimalizuje otoky.

Přínosy kombinace ACE inhibitorů s blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového typu se ukázaly v menších studiích FACET (fosinopril/ amlodipin), CAMELOT (enalapril/amlodipin) a ANDI (quinapril/amlodipin) [15–17]. Ve velké mezinárodní randomizované studii ASCOT-BPLA byla zjištěna vyšší účinnost kombinace perindopril/amlodipin ve srovnání s léčbou kombinací atenolol/bendroflumethazid; relativní riziko rozvoje diabetu bylo sníženo dokonce téměř o třetinu [18,19].

Mnoholeté zkušenosti s perindoprilem jej zařadily mezi antihypertenziva prvé volby. Studie ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial) [18,19] hodnotila vliv léčby amlodipinu+/-perindoprilu v porovnání s léčbou atenololem+/-bendroflumetiazidem na snížení KV příhod. Studie zahrnula více než 19 000 pacientů s hypertenzí a dalšími nejméně třemi KV rizikovými faktory, avšak bez zjevné ICHS. Předběžné výsledky studie ASCOT byly prezentovány na kongresu American College of Cardiology v roce 2003 a následně publikovány v Lancetu [18]. Kombinace amlodipin/perindopril byla přítomna u 85,7 % pacientů této větve, kombinace atenolol/bendroflumetiazid dokonce u 91,4 %. Z výsledků vyplývá, že léčba amlodipin/perindopril významně snížila celkovou (14 %) a KV (24 %) mortalitu (graf 3), fatální a nefatální CMP (23 %) a vznik nového diabetes mellitus (32 %) v porovnání s léčbou atenolol/bendroflumetiazid. Snížení primárního end pointu (nefatální IM a fatální ICHS) o 10 % nedosáhlo statistické významnosti, pravděpodobně z důvodu předčasného ukončení studie.

Další významná randomizovaná studie ACCOMPLISH prokázala superioritu kombinační léčby benazepril/amlodipin nad kombinací benazepril/hydrochlorotiazid u hypertoniků s vysokým KV rizikem [20]. Byla ukončena předčasně po třech letech, protože kombinace s amlodipinem byla statisticky významně účinnější v prevenci KV příhod. Tato léčba rovněž výrazněji zpomalovala progresi nefropatie [21]. V roce 2011 Laura Vark publikovala metaanalýzu studií u hypertenze, ze které byl závěr, že pouze léčba založená na ACE inhibitorech (konkrétně na perindoprilu) snižuje mortalitu, a to pokud je v kombinaci s indapamidem nebo amlodipinem [22,23].

Nezanedbatelné jsou i výsledky subanalýzy nemocných, kteří k perindoprilu dostali přidán amlodipin (1 100 nemocných ve větvi s placebem a 1 022 nemocných ve větvi s perindoprilem) a jasně nejlepší prospěch měli nemocní s kombinací perindopril + amlodipin (graf 4) [27].

EBM pro kombinaci atorvastatin + perindopril + blokátor kalciových kanálů

Pokud budeme hledat tu nejpřesvědčivější EBM (medicína založená na důkazech) pro kombinaci atorvastatin/ perindopril/ amlodipin, dostáváme se opět k již zmiňované studii ASCOT, která zahrnovala také větev, v níž byl u pacientů s koncentrací celkového cholesterolu 6,5 mmol/l a méně srovnáván ve dvojitě zaslepeném uspořádání atorvastatin a placebo (ASCOT LLA).

Z 10 342 hypertoniků (věk 40–79 let s přítomností alespoň tří dalších KV rizikových faktorů), kteří se účastnili studie ASCOT, bylo do LLA větve zařazeno 10 305 pacientů s celkovým cholesterolem měřeným nalačno 6,5 mmol/l nebo méně. Tito pacienti dostávali kromě antihypertenzní terapie buď 10 mg atorvastatinu denně či placebo. Primárním hodnotícím kritériem byla kombinace nefatálního IM, vč. tzv. němého infarktu, a fatální ICHS. Plánovaná doba sledování byla pět let.

Léčba byla zastavena po průměrné době sledování 3,3 roku, protože v tom okamžiku bylo v atorvastatinové skupině signifikantně méně příhod než v placebové skupině (p = 0,0005) (graf 5). Ve skupině atorvastatinu byly také signifikantně nižší fatální a nefatální IM (p = 0,024), celkové KV příhody (p = 0,0005) a celkové koronární příhody (p = 0,0005) (graf 5). Ve skupině atorvastatinu došlo k 185 úmrtím, v placebové skupině k 212. Atorvastatin snižoval ve srovnání s placebem celkový cholesterol o 1,3 mmol/l ve 12 měsících a o 1,1, mmol/l ve třech letech sledování.

Základem terapie jakékoli dyslipidemie (kromě extrémně vysokých hodnot celkového cholesterolu > 8, LDL cholesterolu > 6 a TG > 7 mmol/l, u nichž je třeba zahájit farmakoterapii okamžitě) je nefarmakologická léčba, tj. snaha motivovat nemocného ke zdravému životnímu stylu. Důkladně a opakovaně je třeba vysvětlovat, zdůvodňovat a doporučovat racionální dietu, nekouření a dostatek pravidelného pohybu podle individuálního stavu pacienta a jeho možností. Zvláště u nemocných s nadváhou nebo obezitou abdominálního typu, která je spojena s aterogenní dyslipidemií (viz dále) a progreduje při vysokoenergetické stravě bohaté na jednoduché cukry a živočišné tuky, je nezbytně důležitá modifikace stravy a zavedení pravidelného pohybového režimu. Redukce hmotnosti u těchto nemocných o 5–10 % původní hodnoty je velmi přínosná, neboť viscerální tuková tkáň se odbourává dříve a rychleji než subkutánní tuk a díky tomu se upravuje i řada dalších rizikových faktorů včetně zlepšení lipidového metabolizmu.

Základem farmakologické léčby jsou statiny, kdy cílové hodnoty v sekundární prevenci jsou dnes udávány 1,8 mmol/l a v primární prevenci s rizikem SCORE 5–10 % 2,6 mmol/l. Data v sekundární prevenci jsou dána studiemi jako 4S, LIPID či CARE (graf 6). Od 90. let 20. století do současnosti významně stoupala indikace statinů v celé Evropě. Ve studii EUROASPIRE IV (tj. v letech 2012–2013) užívalo statiny 90,4 % pacientů propouštěných z nemocnice po akutním koronárním syndromu a zařazených do této studie.

Fixní trojkombinace

Fixní trojkombinace není tak zcela novinkou, jak by se zdálo. Již v roce 1984 Spofa uvedla na trh v Československé socialistické republice Trimecryton, což byla fixní kombinace dihydroergocristinu, chlorthalidonu a metipranolu, která se několik let s úspěchem užívala. Později byl k dispozici Neocrystepin – fixní kombinace chlorthalidon, dihydroergocrystin a reserpin. První moderní fixní trojkombinace se objevily před šesti lety, kdy v roce 2009 byl ve Spojených státech amerických uveden na trh Exforge HCT – kombinace valsartanu, amlodipinu a hydrochlorotiazidu, a to hned ve čtyřech různých silách [28]. V ČR první moderní fixní kombinace byla uvedena na podzim 2014 firmou Servier pod názvem Triplixam a jedná se o kombinaci perindopril arginin, indapamid a amlodipin [29–33]. V roce 2016 přichází první fixní kombinace k léčbě hypertenze a dyslipidemie současně, jedná se o preparát Lipertance^®, který zahrnuje atorvastatin, perindopril arginin a amlodipin [34–36].

Lipertance^® – dva problémy, jedno řešení

První fixní trojkombinace pro léčbu hypertenze a dyslipidemie – atorvastatin, perindopril arginin a amlodipin – je kombinací těch nejprověřenějších a v klinické praxi také nejčastěji používaných molekul určených pro efektivní léčbu obou diagnóz.

Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Pomáhá blokovat tvorbu cholesterolu, tím snižuje jeho hladinu v krvi a brání procesu aterosklerózy. Lék podáváme nejen u vysokého cholesterolu, ale i pacientům s onemocněním srdce, s anginou pectoris, pacientům po infarktech a ischemických mozkových příhodách, nemocným s ischemickou chorobou dolních končetin a mnoha dalším. Podává se denně jedna tableta o síle 10–40 mg. Maximální doporučovaná dávka je 80 mg denně. Výhodou je možnost podávání ráno a 1× denně. Užívání není závislé na denní době či příjmu potravy. Atorvastatin může způsobit zvýšení jaterních testů a u malého procenta pacientů může jejich užívání vyvolat bolesti svalů a vzácně i nebezpečnou rabdomyolýzu. Z toho důvodu by po nasazení preparátu do medikace měly být pacientovi s odstupem několika týdnů zkontrolovány jaterní testy a koncentrace kreatinkinázy (enzym uvolňující se při poškození svalů) v krvi. Pokud se po nasazení léku objeví bolesti svalů, pak je nutno vyšetřit kreatinkinázu ihned. Přípravek nesmí užívat těhotné a kojící ženy. Atorvastatin je po orálním užití rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace je dosaženo po 1– 2 hod. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Tablety s atorvastatinem mají v porovnání s roztokem 95–99% biologickou dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30 %.

Perindopril je inhibitor ACE s dlouhým trváním účinku. Jeho působením dochází k inhibici konverze neúčinného angiotenzinu I na angiotenzin II (s významným vazokonstrikčním účinkem), ke zpomalení degradace bradykininu (s vazodilatačním účinkem) a k poklesu sekrece aldosteronu. Snížením plazmatické hladiny angiotenzinu II a inhibicí degradace bradykininu dochází k významnému poklesu periferní cévní rezistence, snížení sekrece aldosteronu brání retenci natria a vody. Perindopril je sám neúčinná látka (prodrug) a přeměňuje se v organizmu hydrolýzou na aktivní perindoprilát. Ostatní metabolity jsou inaktivní. Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4–6 hod po podání a přetrvává nejméně 24 hod. Plného účinku se dosahuje asi v průběhu čtyř týdnů. Při dlouhodobém podávání se prokázal vliv perindoprilu na snížení hypertrofie jak srdeční stěny, tak i stěn velkých cév spolu se zvýšením jejich elasticity.

Amlodipin je antagonista kalcia (blokátor pomalého kalciového kanálu) dihydropyridinového typu s výraznou vazodilatační aktivitou a s velmi dlouhodobým účinkem. Základním účinkem je relaxace hladké svaloviny zejména na úrovni epikardiální části koronárního řečiště (aterosklerózou postiženém i intaktním). Vzhledem k výrazné relaxaci i na úrovni arteriol je vhodný k léčbě arteriální hypertenze, ke snížení afterloadu při námahové angině pectoris a při srdečním selhání. Výhodný je minimální efekt na kontraktilitu myokardu, převodní systém a atrioventrikulární uzel. Po perorálním podání je amlodipin pomalu resorbován (maximální hladiny v plazmě je dosaženo za 6–12 hod). Biologická dostupnost je asi 60–80%, metabolizován je v játrech na inaktivní metabolity. V plazmě je převážně vázán na proteiny, eliminační poločas je velmi dlouhý, 35– 50 hod.

Závěr

Kombinační léčba hypertenze je dnes základem pro dobrou kontrolu TK. Více než 20 % hypertoniků potřebuje kombinaci minimálně tří antihypertenziv, za vhodnou je považována především kombinace ACE inhibitor + dihydropyridin + diuretikum. Celkem 70 % hypertoniků má současně dyslipidemii, proto se stává kombinační léčba hypertenze a dyslipidemie základem primární i sekundární prevence KV onemocnění. Použití fixních kombinací výrazně zlepšuje adherenci a kompliance k léčbě, což vede k účinnější kontrole TK i hladiny lipidů. Na podzim roku 2016 byla uvedena na trh první fixní kombinace na léčbu hypertenze a dyslipidemie současně, a to fixní kombinace atorvastatin + perindopril arginin + amlodipin =  Lipertance^®. Tato fixní trojkombinace je možností, jak zjednodušit pacientům léčbu hypertenze a dyslipidemie z pohledu počtu tablet, a motivovat je tak k užívání léků a zlepšit jejich adherenci k léčbě, což se promítne v učinnější kontrole obou diagnóz.

Doručeno do redakce: 10. 11. 2016

Přijato po recenzi: 18. 11. 2016

prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC

www.fnbrno.cz

spinar.jindrich@fnbrno.cz