Studie Pegasus –  duální antiagregace (ASA + ticagrelor) dlouhodobě po infarktu myokardu

Overview

Předpoklad:
Ticagrelor je inhibitor receptoru P2Y₁₂ a má prokázaný účinek na snížení ischemických příhod jeden rok po akutním infarktu myokardu. Jeho efekt v delším časovém období nebyl znám.

Metodika:
Zařazeno bylo 21 162 nemocných s anamnézou infarktu myokardu 1– 3 roky před randomizací, kteří byli dvojitě zaslepeně randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 na ticagrelor 2 × 90 mg : 2 × 60 mg : placebo. Všichni nemocní museli být léčeni malou dávkou kyseliny acetylsalicylové. Pa­cienti byli sledováni v mediánu 33 měsíců. Primární souhrnný cíl účinnosti byl kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda. Primární bezpečnostní cíl bylo TIMI velké krvácení.

Výsledky:
Obě dávky ticagreloru signifikantně snížily primární cíl za 3 roky: 7,85 % ticagrelor 2 × 90 mg, 7,77 % ticagrelor 2 × 60 mg a 9,04 % placebo (HR pro ticagrelor 2 × 90 mg vs placebo 0,85, 95% CI 0,75– 0,96; p = 0,0080; HR pro ticagrelor 2 × 60 mg vs placebo 0,84, 95% CI 0,74– 0,95; p = 0,0043). TIMI velké krvácení bylo vyšší na ticagreloru (2,60 % pro 2 × 90 mg, 2,30 % pro 2 × 60 mg a 1,06 % pro placebo; p < 0,001 pro obě dávky; fatální intrakraniální krvácení se vyskytlo v 0,63 %, 0,71 % a 0,60 % (NS).

Závěr:
Léčba ticagrelorem více než jeden rok po infarktu myokardu snižuje riziko úmrtí, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody s mírným zvýšením velkých krvácení.

Klíčová slova:
ticagrelor –  infarkt myokardu –  sekundární prevence

Infarkt myokardu je stále jednou z velmi závažných dia­gnóz, díky systému primární péče ale stále více lidí přežívá a jsou ve významném ohrožení recidivy. Proto je na tyto nemocné cíleně zaměřena intenzivní sekundární prevence. Jedním ze základních mechanizmů další ischemické příhody je aktivace destiček –  tvorba trombu. Kyselina acetylsalicylová má prokázanou účinnost na snížení trombotických příhod, proto je doporučována po infarktu myokardu do dlouhodobé léčby. Přidání ticagreloru –  inhibitoru P2Y₁₂ receptoru –  vedlo ke snížení trombotických příhod do jednoho roku po akutním infarktu myokardu např. ve studii PLATO [1– 3]. Na základě těchto výsledků jsou inhibitory P2Y₁₂ receptoru doporučovány po dobu 12 měsíců po akutním koronárním syndromu jak v amerických, tak v evropských doporučených postupech [4– 7].

Na základě těchto údajů byla naplánována studie PEGASUS-TIMI 54, která testovala hypotézu, zda přidání ticagreloru k malé dávce kyseliny acetylsalicylové sníží výskyt kardiovaskulárních příhod u stabilních pa­cientů po infarktu myokardu. Testovány byly dvě dávky, a to 2 × 60 mg a 2 × 90 mg (obr. 1) [8– 10].

Metodika

Studie PEGASUS‑ TIMI 54 byla dvojitě slepá, randomizovaná mezinárodní studie prováděná v 1 161 centrech v 31 zemích, včetně České republiky. Zařazeni mohli být nemocní 1– 3 roky po infarktu myokardu s dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem, jako je věk na 65 let, diabetes mellitus na medikaci, předchozí infarkt myokardu, vícečetné postižení dokumentované koronarografií či kreatinová clearance pod 60 ml/ min. Mezi nepovolenou medikaci patřily jiné inhibitory P2Y₁₂ receptoru, antikoagulační léčba, dipyridamol a další. Kontraindikací byla též nutnost dialýzy či předchozí ischemická cévní mozková příhoda. Kontraindikací bylo také závažné krvácení v anamnéze. Doprovodnou medikací byla kyselina acetylsalicylová v dávce 75– 150 mg. Pokud pa­cient během studie musel podstoupit chirurgický nekardiální výkon, byla medikace pět dnů před zákrokem vysazena a nasazena co nejdříve po zákroku.

Primárním cílem byla kombinace kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu a cévní mozkové příhody. Sekundárním cílem byla celková mortalita. Primárním bezpečnostním cílem bylo krvácení hodnocené TIMI klasifikací jako velké [9,10].

Výsledky

Randomizováno bylo 21 162 nemocných v době od října 2010 do března 2013. Základní charakteristiku nemocných ukazuje tab. 1.

Průměrná doba od posledního infarktu byla 1,7 let; infarkty myokardu s elevací ST úseku tvořily nadpoloviční většinu. Většina pa­cientů (83 %) byla léčena primární angioplastikou, u 59 % bylo postižení více tepen. Tab. 1 ukazuje velmi kvalitní farmakologickou léčbu splňující současná doporučení.

Alespoň jednu dávku studijního léku dostalo 20 942 nemocných (99,0 %), během studie ukončilo léčbu 32,0 % na 2 × 90 mg, 28,7 % na 2 × 60 mg a 21,4 % na placebu (p < 0,001 pro obě dávky vs placebo). Medián sledování byl 33 měsíců, což v součtu dělá 56 004 pa­cientských roků.

Obě dávky ticagreloru statisticky významně snížily primární kombinovaný cíl –  kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a ischemickou mozkovou příhodu (graf 1). Účinek ticagreloru byl konzistentní na každý z primárních podcílů, kdy na obou dávkách byl výskyt primárního cíle 7,81 %, výskyt kardiovaskulárního úmrtí 2,90 % vs 3,39 % na placebu (p = 0,57), infarkt myokardu 4,47 % vs 5,25 % (p = 0,0055) a výskyt cévní mozkové příhody 1,54 % vs 1,94 % (p = 0,034) (tab. 2).

Nebyl pozorován žádný rozdíl podle věku, pohlaví, typu infarktu myokardu či dávce kyseliny acetylsalicylové.

Primární bezpečnostní cíl –  TIMI velké krvácení –  byl vyšší na obou dávkách ticagreloru s výskytem po třech letech 2,60 % na 2 × 90 mg, 2,30 % na 2 × 60 mg a 1,06 % na placebu (p < 0,001 pro obě dávky vs placebo). TIMI malé krvácení bylo podobné na obou dávkách i na placebu (tab. 3). Výskyt fatálního krvácení byl pod 1 % a nelišil se mezi skupinami. Předčasné ukončení pro krvácení bylo častější na aktivní léčbě 7,8 % pro 2 × 90 mg, 6,2 % pro 2 × 60 mg a 1,5 % pro placebo.

Dušnost byla častější na obou dávkách a pro dušnost byla významně častěji léčba ukončena na obou dávkách 6,5 % vs 4,5 % vs 0,8 % (p < 0,001 pro obě dávky). Celkový výskyt dušnosti za tři roky byl 18,9 % na 2 × 90 mg, 15,8 % na 2 × 60 mg a 6,4 % v placebové větvi (p < 0,001 pro obě dávky vs placebo). Většina dušností byla charakterizována jako lehká (59 %) nebo střední (37 %). Závažná dyspnoe byla udána jen v 0,4 % za tři roky. Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky hepatotoxické, nefrotoxické ani bradyarytmické (tab. 4).

Diskuze

Pa­cienti po srdečním infarktu zůstávají ve velkém riziku další koronární příhody po dlouhou dobu. Studie PEGASUS prokázala, že P2Y₁₂ inhibitor ticagrelor přidaný k malé dávce kyseliny acteylsalicylové snižuje signifikantně kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozkovou příhodu. Účinek ticagreloru je konzistentní u všech podskupin.

Ohledně délky antiagregační terapie se vedou dlouhé diskuze. Ně­kte­ré zpětné analýzy ukazují, že prodloužení duální antiagregace by mohlo být prospěšné, a to přesto, že studie s klopidogrelem toto nepotvrdila [11– 13]. Krátce po této práci byla publikována analýza studie CHARISMA prokazující efekt na snížení ischemických příhod, přesto ale současná doporučení udávají doporučenou délku podávání pro P2Y₁₂ receptorové antagonisty jeden rok po akutním infarktu myokardu [4– 6]. Výsledky studie PEGASUS‑ TIMI 54 nyní přinášejí jasný průkaz prospěchu z dlouhodobého podávání ticagreloru u pa­cientů s předchozím akutním koronárním syndromem, a to na kardiovaskulární mortalitu. Podobné výsledky přinesla i studie DAPT u pa­cientů po implantaci koronárního stentu, kde byl P2Y₁₂ blokátor podáván 12– 30 měsíců po implantaci stentu společně s malou dávkou kyseliny acetylsalicylové. Po ukončení léčby ve studii DAPT se ale brzy ukázaly nežádoucí účinky potvrzující, že nemocní by neměli přerušovat duální antiagregační léčbu a měli by v ní pokračovat i po 12 měsících. Obě studie –  PEGASUS‑ TIMI 54 i DAPT potvrdily, že prodloužené podávání inhibitoru P2Y₁₂ receptoru vede ke snížení ischemických příhod, ale za cenu zvýšeného rizika krvácení u nemocných s koronárním onemocněním.

Ticagrelor zvyšuje TIMI velké krvácení, krvácení vyžadující transfuzi i krvácení vedoucí k ukončení léčby. Výskyt závažných krvácení, ireverzibilních či smrtelných, je ale < 1 % za tři roky ve všech třech větvích studie. Je třeba připomenout, že protokol vyloučil nemocné s recentním krvácením, předchozí cévní mozkovou příhodou či na perorální antikoagulaci. Proto by bezpečnostní hledisko nemělo být aplikováno na celou populaci.

Obě dávky ticagreloru způsobovaly dušnost, většinou krátce po zahájení léčby, ale tato dušnost nebyla natolik závažná, aby vedla k ukončení léčby ve srovnání s placebem. Tento výskyt ve studii PEGASUS‑ TIMI 54 byl ale vyšší než ve studii PLATO, možná proto, že investigátoři již cíleně dušnost sledovali [3]. Jiným vysvětlením je, že v akutní fázi je dušnost považována za přirozenou součást zdravotního stavu, zatímco u stabilních nemocných se již očekává méně.

Obě dávky ticagreloru –  2 × 60 mg i 2 × 90 mg byly stejně účinné na primární cíl účinnosti, avšak menší počet ukončení a lepší tolerance byla pozorována po nižší dávce. Obě dávky byly testovány jako přidání k malé dávce kyseliny acetylsalicylové, což je plně v souladu s doporučeními pro stabilní ischemickou chorobu srdeční [14,15].

Závěr

Přidání 2 × 90 mg ticagreloru nebo 2 × 60 mg ticagreloru k malé dávce kyseliny acetylsalicylové snižovalo riziko kardiovaskulárního úmrtí, srdečního infarktu či cévní mozkové příhody u nemocných s infarktem myokardu před 1– 3 lety. Počet TIMI velkých krvácení byl vyšší při léčbě ticagrelorem [8]. Když dáme dohromady tato data s daty o použití ticagreloru v akutní fázi infarktu myokardu a následných 12 měsíců, můžeme vyslovit doporučení pro dlouhodobé užívání ticagreloru u nemocných s vysokým rizikem po infarktu myokardu, kteří ale nemají vysoké riziko krvácení.

Studie PEGASUS pravděpodobně přepíše doporučení pro antiagregační terapii po infarktu myokardu. Do budoucnosti můžeme očekávat především diskuzi, jak s duální anti­agregací po roce od infarktu myokardu –  bude doživotně? Velká diskuze bude pravděpodobně vedena i o doporučené dávce ticagreloru, protože dávka 2 × 60 mg se ukázala minimálně rovnocenná (ne‑li lepší) dávce 2 × 90 mg.

Doručeno po recenzi: 17. 3. 2015

Přijato do redakce: 19. 3. 2015

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC

www.fnbrno.cz

jspinar@fnbrno.cz