TDM digoxinu v klinické praxi

Úvod:
Digoxin je pozitivně inotropní léčivo, které je stále často používáno k léčbě chronického srdečního selhání. Nedávné analýzy ukázaly, že digoxin v nízkém terapeutickém rozmezí 0,5– 0,9 ng/ ml snižuje mortalitu pa­cientů. Úzké terapeutické rozmezí digoxinu a jeho farmakokinetický profil vyžadují od klinika nový přístup v terapii srdečního selhání.

Cíl:
Ukázat výhody terapeutického monitorování hladin léčiv pro dávkování digoxinu.

Metoda:
Pro farmakokinetickou analýzu bylo použito Bayesianské analýzy za pomocí software MW‑ Pharm 3.30. Koncentrace digoxinu byla stanovena imunochemicky metodou MEIA.

Výsledky:
Jsou prezentovány tři kazuistiky, které ukazují: 1. tři dny po nasazení predikci hladiny digoxinu v ustáleném stavu, 2. lékovou interakci digoxinu v kombinaci se spironolaktonem a karvedilolem a 3. příklad dlouhodobé non‑compliance u pa­cienta.

Závěr:
Terapeutické monitorování hladin léčiv je velice užitečnou metodou k predikci koncentrace digoxinu jak samotně užívaného, tak v kombinaci s různými interagujícími léčivy. Pomáhá lépe porozumět faktorům ovlivňujícím compliance a umožňuje zlepšit compliance pa­cienta.

Klíčová slova:
chronické srdeční selhání –  digoxin –  terapeutické monitorování hladin léčiv –  compliance –  lékové interakce

Úvod

V doporučeních Evropské kardiologické společnosti i České kardiologické společnosti pro léčbu chronického srdečního selhání je v algoritmu uveden digoxin na 5. místě za ACE inhibitory, antagonisty AT₁ receptorů, beta­blokátory, antagonisty aldosteronových receptorů a diuretiky [1,2]. Digoxin je nejstarší a nejlacinější lék užívaný v léčbě srdečního selhání. V posledních letech bylo provedeno 13 randomizovaných studií (7 896 pa­cientů) s end pointem mortality, hospitalizace a klinického stavu [3]. Metaanalýza z osmi studií, která zahrnovala mortalitní data, prokázala, že digoxin mortalitu neovlivňuje. Tyto výsledky byly získány převážně z DIG studie, kde však byl prokázán signifikantně významný pozitivní efekt týkající se kvality života. Čtyři studie zahrnovaly data týkající se hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání, kde digoxin signifikantně snižoval relativní riziko o 23,4 %. Dvanáct studií prezentovalo data kardiálních symp­tomů a výsledky u pa­cientů léčených digoxinem byly lepší ve srovnání s placebem [4].

Význam koncentrace digoxinu v séru

V roce 2003 byly zveřejněny výsledky post‑hoc analýzy studie DIG v závislosti na dosažených hladinách digoxinu. Rathore et al [5] rozdělili pa­cienty podle dosažených koncentrací digoxinu v séru do tří skupin: 0,5– 0,8 ng/ ml, 0,9– 1,1 ng/ ml a ≥ 1,2 ng/ ml. Nejnižší koncentrace snižovaly mortalitu, zatímco výsledky prostřední koncentrace se nelišily od placeba a sérové koncentrace ≥ 1,2 ng/ ml signifikantně zvyšovaly celkovou i kardiovaskulární mortalitu o 11,8 %. Další reanalýzu provedli Ahmed et al [6], kteří zjistili, že digoxin v rozmezí 0,5– 0,9 ng/ ml významně snižoval jednoroční mortalitu a hospitalizaci pa­cientů s chronickým srdečním selháním, kteří byli léčeni ACE inhibitory a diuretiky. Autoři popsali, že ve studii DIG byl medián dávky digoxinu 0,25 mg s rozptylem 0,125– 0,5 mg/ den. 11 % pa­cientů dostávalo 0,375 mg digoxinu za den a 1 % pa­cientů 0,5 mg/ den, z čehož vyplynulo množství hospitalizací z důvodu digoxinové toxicity.

Účinky digoxinu

Digoxin inhibuje Na⁺/ K⁺ ATPázu v buněčné membráně, čímž dochází ke zvýšení nitrobuněčného obsahu sodíku a výměnným mechanizmem druhotně k vzestupu nitrobuněčného obsahu vápníku a jeho vazbě na kontraktilní proteiny myofibril. Výsledkem jsou změny hemodynamiky u srdečního selhání (zvýšený srdeční výdej, zvýšení ejekční frakce levé komory), neurohumorální účinky (vagomimetický účinek, snížení sérové koncentrace noradrenalinu, snížená aktivace systému renin‑angiotenzin, přímý sympatolytický efekt, zlepšená senzitivita baroreceptorů, zvýšené vylučování ANP a BNP) a elektrofyziologické účinky (negativně chronotropní a dromotropní účinek). Inhibiční účinek digoxinu na neurohormony při srdečním selhání se projevuje při nízkých koncentracích digoxinu [7,8].

Dávkování digoxinu

Z předchozích studií vyplývá, že cílem terapie chronického srdečního selhání digoxinem jsou nízké koncentrace v séru mezi 0,5 a 0,9 ng/ ml. Tyto koncentrace závisí na dávce, věku pa­cienta, pohlaví, hmotnosti, funkci ledvin a současné medikaci. Protože se u digoxinu jedná o dlouhodobý efekt a výsledek, nemůže se dávkování řídit pouze klinickým stavem, ale také využitím terapeutického monitorování hladin léčiv (TDM), které se skládá z: 1. analýzy koncentrace léčiva v séru, 2. interpretace dosažené koncentrace s využitím farmakokinetické analýzy a 3. zpětné vazby s klinikem [9]. Bohužel TDM jako jedna ze základních metod oboru klinické farmakologie není v dostatečné míře nabízena ani požadována [10].

Cíl práce

Cílem práce je ukázat na příkladu kazuistik výhodnost TDM při dávkování digoxinu při úpravě dávek při současné kombinaci s jinými léčivy i analýze non‑compliance i chyb lékaře.

Metoda

Digoxin byl stanovován imunoanalytickou metodou MEIA na přístroji AxSym Abbott, farmakokinecká analýza prováděna pomocí software MW‑ Pharm 3.30 MediWare. Digoxin byl odebírán před podáním následující dávky, tedy jako tzv. trough = údolní hladina, a současně s vyplněnou žádankou zaslán na Oddělení klinické farmakologie (OKF) FN Ostrava (http:/ / www.fno.cz/ oddeleni‑ klinicke‑ farmakologie/ ke‑ stazeni). Pro správné provedení farmakokinetické analýzy je potřeba vyplnit ně­kte­ré základní údaje, jako jsou hmotnost (alespoň přibližná), sérový kreatinin, kalium, dávková anamnéza (dávka digoxinu, cesta podání, délka podávání digoxinu –  zda se jedná o odběr krátce po nasazení či v ustáleném stavu), ostatní léková anamnéza a odběrový čas (před podáním nebo v případě podezření z intoxikace kdykoli po podání dávky). Doporučení optimální dávky jsou mimo FN Ostrava posílána následující pracovní den (v rámci FNO nemocničním laboratorním systémem již v den odběru), při analýze hladin digoxinu nad horní hranicí terapeutického rozmezí jsou navíc ihned po interpretaci telefonována nemocničním i mimonemocničním žadatelům. Na našem pracovišti používáme při provádění TDM digoxinu terapeutické rozmezí 0,5– 1,2 ng/ ml.

Výsledky

Kazuistika č. 1: Predikce dávky digoxinu pro dosažení optimální koncentrace tři dny po nasazení (obr. 1a, 1b).

Kazuistika č. 2: Intoxikace digoxinem v důsledku lékové interakce se současným podáváním karvedilolu a spironolaktonu (obr. 2a, 2b).

Kazuistika č. 3: Non‑ compliance pa­cienta po propuštění a v průběhu ambulantní péče (obr. 3a– 3e).

Diskuze

Velkou výhodou TDM je využití tzv. Bayesianského principu, kdy na základě jedné hladiny a dalších individuálních parametrů pa­cienta můžeme predikovat, jaká bude hladina digoxinu po dosažení ustáleného stavu, což by mohlo trvat při renální insuficienci i tři týdny. To umožňuje již krátce po nasazení terapie predikovat, jaké koncentrace digoxinu bude dosaženo při dlouhodobé terapii. Indivi­duální výpočet farmakokinetických parametrů ukazuje, že při stejných dávkách mohou být u stejně starých pa­cientů různé koncentrace, např. u 75letého pa­cienta možno podávat dávku 0,25 mg, i když je v guidelines doporučena dávka 0,125 mg [9]. Současné podávání ně­kte­rých léčiv, jako jsou amiodaron, spironolakton, verapamil, chinidin, klaritromycin, erytromycin, itrakonazol, alprazolam a jiné, zvyšují koncentraci digoxinu v séru v důsledku inhibice MDR1- trasportéru (P‑ glykoproteinu) [11,12]. V kazuistice č. 2 je uveden vliv spironolaktonu a karvedilolu na koncentraci digoxinu, která je toxická a výrazně se liší od populační křivky. Pouze Bayesianský princip výpočtu farmako­kinetických parametrů na základě dosažené hladiny umožňuje jednak úpravu dávky a jednak vysvětlení vysoké koncentrace. Farmakokinetický servis umožňuje výrazné snížení toxických koncentrací. Ve FN Ostrava byly toxické koncentrace zjištěny u 3 % pa­cientů, zatímco ve Fakultní Thomayerově nemocnici v Praze, kde není prováděn farmakokinetický servis, ale jen měření hladin, u 8 % pa­cientů [13,14].

Non‑ compliance pa­cientů je jedním z hlavních problémů léčby nejen u srdečního selhání a fibrilace síní. Může vést buď k intoxikaci, nebo k selhání terapeutického efektu [15– 17]. Informace o compliance digoxinu je jedním z důležitých faktorů pro účinné léčení, avšak takové údaje jsou řídké. První systematické review a metaanalýzy prospektivních observačních studií, které studovaly non‑compliance digoxinu v reálné praxi, provedli Kongkaew et al [18]. Bylo nalezeno osm studií, které sledovaly prevalenci non‑compliance digoxinu u ambulantních pa­cientů. Medián prevalence digoxinové non‑compliance činil 43,07 %, z toho šest studií popisovalo předávkování a pět poddávkování. Další tři studie analyzovaly non‑compliance digoxinu po propuštění z nemocnice, průměrná prevalence byla 25,1 %. Jedna studie sledovala non‑compliance digoxinu u hospitalizovaných pa­cientů, i tam byla nalezena non‑compliance v 4,51 %. Tento přehled a metaanalýzy ukazují, že non‑com­pliance je signifikantní přetrvávající problém, který limituje efektivní použití digoxinu u pa­cientů se srdečním selháním a/ nebo fibrilací síní. Co se týká metod stanovení compliance, bylo použito počítání tablet, pohovor s pa­cientem a stanovení koncentrace digoxinu v séru. V našem sdělení předkládáme možnost využití TDM digoxinu s farmakokinetickou analýzou k dia­gnostice a kontrole non‑compliance. Farmakokinetická analýza pomocí software MW Pharm 3.30 umožňuje dia­gnostiku úplné nebo částečné non‑compliance jak ve smyslu poddávkování, tak i ve smyslu předávkování u ambulantních pa­cientů, jak jsme ukázali v předchozí práci [9]. Prezentovaný případ non‑compliance v tomto sdělení ukazuje na celou řadu problémů a chyb jak ze strany pa­cienta, tak ze strany lékaře. Pa­cientovi je na základě farmakokinetické analýzy doporučeno dávkování 0,125 mg za den a kontrola do jednoho měsíce. Kontrola je provedena až za pět měsíců a výsledek ukázal non‑com­pliance pa­cienta, který je možno zařadit mezi 25 % non‑compliance u propuštěných pa­cientů [18]. Další chyba provází kontrolu za osm měsíců. Lékař neakceptuje naše doporučení a zvyšuje dvojnásobně dávku. Pa­cientova non‑compliance v tomto případě je jeho ochrana před intoxikací. Lékař opět neakceptuje naše doporučení a pa­cient je poprvé compliantní, ovšem s námi predikovanou intoxikací. Teprve za další rok prokazuje pa­cient compliance a koncentrace digoxinu je poprvé v námi predikovaném terapeutickém rozmezí. Můžeme popsat tři základní chyby –  non‑compliance pa­cienta, chybné doporučení ošetřujícího lékaře nerespektující naše doporučení s farmakokinetickou analýzou a dlouhé intervaly mezi jednotlivými kontrolami. V přehledu je též zmiňována non‑compliance při hospitalizaci, takovýto příklad jsme publikovali již dříve [9]. S použitím farmakokinetické analýzy jsme prokázali „samoléčení“ pa­cientky digoxinem uloženým v nemocničním stolku.

Závěr

Digoxin má stále místo v léčbě chronického srdečního selhání, ale jeho benefiční účinek se objevuje při nízkých koncentracích v séru v rozmezí 0,5– 0,9 ng/ ml. Existuje mnoho proměnných, které ovlivňují koncentrace digoxinu, jako jsou dávka, věk, hmotnost, funkce ledvin, lékové interakce. K dosažení terapeutického optima pomáhá terapeutické monitorování hladin léčiv, které umožňuje na základě individuálního výpočtu farmakokinetických parametrů predikci hladin i vysvětlení různých typů non‑compliance a lékových interakcí. TDM digoxinu by mělo být součástí guidelines České kardiologické společnosti.

Doručeno do redakce: 26. 1. 2015

Přijato po recenzi: 6. 2. 2015

doc. MU Dr. Milan Grundmann, CSc.

www.osu.cz

milan.grundmann@osu.cz