BENEDICT – Bergamo Nephrologic Diabetic Complications Trial

Overview

Studie BENEDICT – BErgamo NEphrologic DIabetic Complications Trial – byla zaměřena na prevenci a kontrolu mikroalbuminurie u hypertoniků – diabetiků 2. typu s normálními renálními funkcemi. Perzistentní mikroalbuminurie se vyvinula u 17 z 300 nemocných léčených kombinací trandolapril + verapamil (5,7 %), u 30 z 300 léčených placebem (10,0 %), u 18 z 301 léčených pouze trandolaprilem (6,0 %) a u 36 z 303 (11,9 %), vše < 0,01 trandolapril vs placebo a ns placebo vs verapamil). Kombinační léčba trandolapril + verapamil signifikantně snižovala výskyt mikroalbuminurie u nemocných s hypertenzí a diabetes mellitus ve srovnání s placebem. Trandolapril sám snižoval výskyt mikroalbuminurie, zatímco verapamil byl v tomto směru bez efektu. U nemocných s hypertenzí, diabetes mellitus a normálními renálními funkcemi jsou ACE‑inhibitory lékem volby ke kontrole krevního tlaku.

Klíčová slova

diabetes mellitus – hypertenze – mikroalbuminurie – trandolapril – verapamil

Úvod

V roce 2003 byla publikována evropská a americká doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze, v roce 2004 česká a britská doporučení a ve stejném roce vydává i Evropská kardiologická společnost samostatný dokument o použití ACE inhibitorů v léčbě kardiovaskulárních onemocnění [3,6,7,11,24,25]. Ve všech těchto dokumentech je udáno, že ACEI a dihydropyridiny mají neutrální metabolický efekt. Zdá se však, že toto konstatování je chybné a že pravděpodobně z dlouhodobého hlediska je efekt ACEI metabolicky pozitivní, tedy že léčba touto lékovou skupinou vede ke zlepšení metabolického profilu nemocného.

Celosvětově roste výskyt diabetes mellitus (DM), který se stává jedním z hlavních rizikových faktorů kardiovaskulární morbidity a mortality. V současné době trpí diabetes mellitus 8 % populace nad 20 let, 12 % populace ve věku 40–74 let a 19 % populace nad 75 let. Hypertenze a diabetes představují nejčastější kombinaci kardiovaskulárních rizik, ale současně je hypertenze i významný prediktor vzniku diabetes mellitus [15,23]. Ve studii Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC) bylo u hypertoniků riziko vzniku diabetes mellitus 2,5krát vyšší než u normotoniků. Z tohoto důvodu se dostává do popředí požadavek na antihypertenzní léčbu, aby se zabránilo, resp. aby se oddálil vznik diabetes mellitus. U nemocných s diabetes mellitus se ve 20–40 % vyvine mikroalbuminurie, která progreduje do proteinurie a následně do terminálního renálního selhání [15]. Neléčená diabetická neuropatie je v současné době hlavní příčinou renálního selhání u nemocných v dialyzačním programu nebo v programu transplantace ledvin.

Blokátory renin-angiotenzinového systému jsou ve všech doporučeních uvedeny jako léky prvé volby u hypertenze provázené diabetes mellitus, pravděpodobně proto, že ve velkých klinických studiích snižovaly výskyt makro- a mikrovaskulárních komplikací diabetes mellitus [15,16,21,22]. Velké klinické studie jako HOPE, LIFE, EUROPA, PEACE, SCOPE či PROGRESS prokázaly snížení kardiovaskulárních komplikací při léčbě ACEI (resp. blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II - ARB) u nemocných s hypertenzí i bez hypertenze a u diabetiků i nediabetiků [4,5,10,18,19,20]. Tyto studie prokázaly jasný statistický rozdíl mezi ACEI a placebem [18-20] či mezi ARB a betablokátorem (LIFE) [4]. V přímém srovnání ARB (telmisartan) a ACEI (enalapril) se v 5leté studii u 250 diabetiků neukázal rozdíl v ovlivnění renálních funkcí, i když zde určitý trend ve prospěch ACE inhibitoru naznačen byl [1].

Ve studii ALLHAT nebyl žádný rozdíl v kardiovaskulární a celkové mortalitě mezi chlorthalidonem, amlodipinem a lisinoprilem [17]. Byl však statisticky významně vyšší výskyt nového diabetes mellitus mezi chlorthalidonem a amlodipinem i lisinoprilem, nejnižší výskyt byl při léčbě lisinoprilem.

Studie INVEST měla za cíl porovnání strategie léčby hypertenze u nemocných s prokázanou ischemickou chorobou srdeční buď verapamilem nebo atenololem, druhým krokem pak bylo přidání diuretika k betablokátoru nebo ACEI trandolaprilu k verapamilu, ve třetím kroku mohl být trandolapril přidán i ve větvi betablokátor + diuretikum [8,13]. Retrospektivní analýza prokázala snížení výskytu nového diabetes mellitus při přidání trandolaprilu v kterékoliv fázi studie, největší však byl tento účinek při přidání k verapamilu, nejmenší při přidání k betablokátoru a diuretiku současně.

Studie BENEDICT

Studie BENEDICT – BErgamo NEphrologic DIabetic Complications Trial – byla zaměřena na prevenci a kontrolu mikroalbuminurie u hypertoniků diabetiků 2. typu s normálními renálními funkcemi [14].

Hlavní cíle studie BENEDICT byly:

• prokázat v první velké klinické studii, že mikroalbuminurii lze předcházet dobrou kontrolou hypertenze vybranými antihypertenzními léky. Studie RENAAL a IRMA prokázaly možnost zábrany vzniku terminálního renálního selhání, studie IDNT 2 možnost zábrany vzniku makroalbuminurie, žádná velká klinická studie se však nezabývala prevencí mikroalbuminurie [2,9,12]
• prokázat, že kombinace verapamil SR/trandolapril (TARKA) zabrání nejen mikroalbuminurii, ale i rozvoji renálního selhání
• prokázat, že kombinace verapamil SR/trandolapril (TARKA) bude vyžadovat méně přídatné antihypertenzní medikace
• zjistit, zda má na prevenci mikroalbuminurie vliv především užívání ACE inhibitoru trandolaprilu a jaký je vliv Ca blokátoru verapamilu

Metodika

Do studie bylo zařazeno 1 204 nemocných s hypertenzí a diabetes mellitus, kteří museli být normoalbuminuričtí (< 20 µg/min). Nemocní byli randomizováni do 4 větví na dobu 3 let (obr. 1): 1. skupina nemocných (n = 301) užívala trandolapril 2 mg, 2. skupina (n = 303) verapamil 240 mg, 3. skupina (n = 300) kombinaci trandolapril 2 mg + verapamil 180 mg a 4. skupina (n = 300) placebo. Nemocní museli být starší 40 let. Po podepsání písemného souhlasu a zařazení do studie následovala minimálně 6týdenní perioda, během níž nesměli nemocní užívat blokátor systému renin   angiotenzin – aldosteron a minimálně 3týdenní perioda, během níž nesměli užívat blokátor vápníku. Hypertenze byla definována jako TK ł> 130/85 mmHg, nebo dlouhodobé užívání antihypertenziv, cílový krevní tlak byl < 120/80 mmHg; v průběhu studie bylo povoleno přidávat i jiná antihypertenziva než blokátory vápníku či systému RAAS, a to nejprve hydrochlorothiazid či furosemid, následně alfa  nebo betablokátor a v 3. kroku minoxidil nebo dlouhodobě působící dihydropyridin. Léčba diabetes mellitus byla ponechána na řešitelích, cílem byl glykovaný hemoglobin < 7 %.

Výsledky

Hodnoty krevního tlaku v průběhu studie byly v obou skupinách srovnatelné (obr. 2), obdobně se nelišily hodnoty glykovaného hemoglobinu. Doprovodnou medikaci diabetes mellitus a hypertenze na začátku a na konci studie ukazuje tab. 1.

Hlavní výsledky studie ukazují obr. 3–5. Perzistentní mikroalbuminurie se vyvinula u 17 z 300 nemocných léčených kombinací trandolapril + verapamil (5,7 %), u 30 z 300 léčených placebem (10,0 %), u 18 z 301 léčených pouze trandolaprilem (6,0 %) a u 36 z 303 (11,9 %), vše < 0,01 trandolapril vs placebo a ns placebo vs verapamil). Trandolapril byl tedy podáván celkem 601 nemocným a 603 podáván nebyl, verapamil pak byl podáván celkem 603 nemocným a 601 podáván nebyl. Perzistentní mikroalbuminurie se vyvinula u 35 nemocných z 601 (5,8 %) léčených trandolaprilem a u 66 z 603 (10,9 %), kterým trandolapril podáván nebyl (p < 0,01). Dále se vyvinula u 53 z 603 (8,8 %) nemocných, kterým byl podáván verapamil, a u 48 z 601 (8,0 %), kterým verapamil podáván nebyl (ns).

Celkem 297 nemocných mělo hlášen alespoň 1 nežádoucí účinek, 12 nemocných v průběhu sledování zemřelo. Z kardiovaskulární příčiny zemřel 1 nemocný léčený trandolaprilem, 1 léčený verapamilem a 3 léčení placebem. Výskyt nežádoucích účinků činil 22,1 % u kombinační léčby (trandolapril + verapamil), 26,6 % u monoterapie trandolaprilem, 22,1 % u monoterapie verapamilem a 23,3 % v případě podávání placebo (vše ns). Kašel se vyskytl u 11 nemocných (5 s kombinační léčbou, 4 s léčbou trandolaprilem, 2 s podáváním placebo).

Diskuse

Studie BENEDICT ukázala, že kombinační léčba trandolapril + verapamil signifikantně snižuje výskyt mikroalbuminurie u nemocných s hypertenzí a diabetes mellitus ve srovnání s placebem. Trandolapril v monoterapii výskyt mikroalbuminurie snižoval, zatímco verapamil byl v tomto směru bez efektu. Prevence, resp. oddálení vzniku mikroalbuminurie je základní cíl nefroprotekce a pravděpodobně i kardioprotekce u nemocných s diabetes mellitus a hypertenzí. Klinické studie z poslední doby ukazují, že především látky blokující systém renin - angiotenzin - aldosteron mohou zabraňovat vzniku a zpomalovat progresi mikroalbuminurie. Tyto informace máme především z retrospektivních analýz studií HOPE a LIFE [4,18]. Tyto studie však na rozdíl od studie BENEDICT mohly zařazovat nemocné s již prokázanou mikroalbuminurií. Studie BENEDICT jako první dokazuje, že u nemocných s DM2T lze zabránit mikroalbuminurii, resp. její vznik oddálit.

Ani jeden nemocný nemusel být vyřazen ze studie pro zhoršení renálních funkcí. U nemocných léčených ACE inhibitorem se v 9 případech vyskytl suchý kašel. Studie nebyla plánována jako mortalitní, přesto byl největší výskyt úmrtí v placebové skupině.

Studie jasně ukázala, že je u nemocných s diabetes mellitus, hypertenzí, normoalbuminurií a normálními renálními funkcemi podávání trandolaprilu + verapamilu nebo podávání samotného trandolaprilu účinnou prevencí před vznikem mikroalbuminurie. Renoprotektivní efekt ACE inhibitoru nebyl ani zesílen ani oslaben současným podávání kalciového blokátoru nedihydropyridinového typu. Tyto poznatky potvrzují, že u nemocných s hypertenzí, diabetes mellitus a normálními renálními funkcemi jsou ACE inhibitory lékem volby ke kontrole krevního tlaku. Novým cílem léčby hypertoniků-diabetiků by mělo být předcházení neuropatiím, a tím snižovat riziko kardiovaskulárních příhod a mortality.