Time in range: nový parametr v diabetologii

Souhrn

S rozvojem moderních senzorových technologií v diabetologii v posledních cca 10 letech, kdy se nové možnosti monitorace glykemie dostávají stále častěji do každodenní klinické praxe, se vytvořily nové parametry, které se stávají standardem hodnocení míry kompenzace osob s diabetem a dokáží v některých aspektech doplnit klasické laboratorní parametry užívané dosud, zejména glykovaný hemoglobin. Nový parametr time in range představuje významný přínos nejen pro diabetology, ale také významný nástroj pomáhající pacientům v každodenním životě s diabetem.

Klíčová slova:

kompenzace diabetu – cílové hodnoty – hodnocení záznamů – kontinuální monitorace glukózy – time in range

Zlatý standard v hodnocení kompenzace diabetu a úspěšnosti léčby představoval doposud glykovaný hemoglobin. Glykovaný hemoglobin (HbA_1c) byl tradiční parametr hodnocení kvality kompenzace diabetu všech typů, neboť vztah mezi HbA_1c a rizikem rozvoje chronických komplikací je dokumentován řadou klinických studií.HbA_1c reflektuje průměrnou glykemii za poslední cca 2–3 měsíce, absolutně však neposkytuje informace o variabilitě glykemií v průběhu dne a mezi jednotlivými dny (1).

Pomocí HbA_1c nedokážeme popsat, do jaké míry glykemie u pacientů kolísá mimo průměrnou hodnotu, tzn. nepopisuje variabilitu glykemií. Obě velké studie DCCT a UKPDS ukázaly, že stav kompenzace diabetu stanovený glykovaným hemoglobinem ovlivňuje riziko rozvoje cévních komplikací. Glykovaný hemoglobin se tak stal prognostickým markerem těchto změn. Studie DCCT prokázala exponenciální nárůst mikrovaskulárních komplikací u diabetu 1. typu při zvyšující se hodnotě HbA_1c nad 53 mmol/mol. Podobnou závislost ukázala i studie UKPDS u DM 2. typu, kdežto makrovaskulární komplikace vykazovaly u těchto pacientů méně výrazný vzestup s narůstající hodnotou HbA_1c (2–4). Vedle absolutní hodnoty měla výrazný efekt i dlouhodobá variabilita glykemií promítající se do hodnot HbA_1c, takže jeho vyšší variabilita podmínila větší rozvoj komplikací. Pacient s výkyvy glykemie směrem k hyperglykemickým a hypoglykemickým hodnotám tedy může dosahovat stejného HbA_1c jako pacient, který má glykemie stabilní a na stejných průměrných hodnotách (5). Variabilita glykemií je dalším faktorem ovlivňujícím rozvoj dlouhodobých komplikací diabetu (6).

Víme, že stejnou hladinu HbA_1c mohou mít osoby s naprosto odlišnou variabilitou (Obr. 1). Určité stavy, jako je anémie, hemoglobinopatie, nedostatek železa, těhotenství a další, mohou ovlivnit měření HbA_1c (7–9). Přes tato omezení je A1C jediným prospektivně hodnoceným nástrojem pro hodnocení rizika komplikací diabetu a jeho význam v klinickém rozhodování by neměl být podceňován. Význam HbA_1c narůstá při použití jako doplňku k datům měřeným pomocí kontinuální monitorace glykemie senzory. Kontinuální monitorace glykemie (CGM) je proto v tomto ohledu přelomovým monitoračním nástrojem, s jehož použitím se stále častěji setkáváme a každodenně pracujeme (10).

Time in range (TIR, čas strávený v cílových hodnotách) je parametr získaný z dat CGM, který vyjadřuje, kolik času strávil pacient využívající CGM za dané sledované období v cílovém glykemickém pásmu. Toto rozmezí bylo u diabetiků 1. a 2. typu vymezené hodnotou 3,9–10,0 mmol/l. TIR je udáván jako procentuálníi podíl hodnot anebo konkrétní čas strávený v tomto glykemickém pásmu. Kromě TIR byl definován také „čas pod cílovým pásmem“ (time below range – TBR) a „nad tímto pásmem“ (time above range – TAR). Podle mezinárodního konsenzu expertů je TBR i TAR rozdělen do tří úrovní (11). Časy v rozmezí tedy informují o tom, do jaké míry pacient dosahoval konkrétních cílových hodnot glykemie a o jejím kolísání okolo těchto hodnot, čili výkyvech do hyperglykemie i hypoglykemie. Mnohem reálněji tak vystihuje skutečnou úroveň dosahované glykemické kontroly u konkrétního pacienta. Limitaci výpovědní hodnoty izolovaného stanovení HbA_1c ukazuje obrázek 2. Kompenzaci diabetu navíc umožňuje hodnotit v kratším časovém horizontu nežli HbA_1c. Dokáže tedy časněji reflektovat změny, které se udály, např. po revizi zavedené antidiabetické terapie.

Podle aktuálního mezinárodního konsenzu je pacientům s diabetem doporučeno strávit co možná nejvíce času v cílovém rozmezí, alespoň 70 % času (tj. cca 17 hod/den), a současně minimalizovat vznik hypoglykemie, tzn. dosáhnout TBR do 4 % času (tj. cca 1 hod/den). U rizikových či křehkých pacientů je podle aktuálních doporučení cílem dosáhnout TIR alespoň nad 50 %. U pacientek s diabetem v době těhotenství je TIR vymezený hodnotami 3,5–7,8 mmol/l, s cílem dosažení a udržení TIR nad 70 % času (Obr. 3) (11). Korelaci mezi hodnotou laboratorního HbA_1cc a hodnotou TIR ukázala analýza 18 studií na široké populaci osob s DM 1. a 2. typu (12). Podle této analýzy znamená každá změna TIR o 10 % změnu HbA_1c o přibližně 9 mmol/mol, jak ukazuje tabulka 1. Využití glukózového senzoru pro kontinuální monitoraci glykemie CGM u diabetiků vedlo k diskuzi o stanovení tzv. odhadovaného HHbA_1c (estimated HHbA_1c). Průměrná glykemie z CGM poskytuje přesnou informaci u daného pacienta, na jejímž základě komise expertů navrhla nový pojem místo eHbA_1c označený jako „glucose management indicator“ (GMI). Hodnoty GMI jsou zpřesněním vyjádřené kompenzace diabetu u daného pacienta a jsou určeny k vedení léčby. To vysvětluje i název tohoto parametru. Analýzy ukázaly, že jeho hodnota je buď vyšší, nebo nižší než naměřená hodnota HbA_1c, nicméně rozdíl mezi laboratorně změřeným HbA_1c a GMI u daného pacienta zůstává poměrně stabilní. GMI umožňuje více individualizovat cíle léčby (13). Nové vyjadřování kompenzace platí hlavně pro diabetiky 1. typu, případně 2. typu léčené inzulinem.

Stejně jako pro laboratorní HbA_1c ve vztahu ke vzniku a rozvoji specifických komplikací diabetu je v současné době i evidence pro parametr TIR. TIR může být osobním, kalkulovaný z dat selfmonitoringu glykemií glukometrem (takto byl počítán při analýze ze studie DCCT) (14), ale i z dat záznamů CGM jak u pacientů s DM 1. typu, tak i u osob s DM 2. typu. TIR je parametr významný nejen pro pacienty (jak ukázala nedávno publikovaná rozsáhlá dotazníková studie, ve které měl TIR pro dotazované diabetiky 1. i 2. typu na rozdíl od HbA_1c „velký význam“ pro denní život s diabetem, zahrnující širokou škálu faktorů, jako je dieta, pohybová aktivita, úprava terapie, riziko hypoglykemií, kvalita života, ale také pro diabetology (15). TIR byl totiž recentně validován jako možný výstup klinických studií, neboť velmi dobře koreloval s rizikem mikrovaskulárních komplikací u obou typů diabetu. U DM 1. typu byl 10–12% rozdíl v TIR (tj. 2,5 – 3 h/den) mezi skupinou pacientů, u kterých se vyvinuly mikrovaskulární komplikace jako albuminurie a retinopatie (16), a skupinou bez těchto komplikací spojen s cca 60% nárůstem rizika retinopatie a 40% nárůstem rizika albuminurie. U pacientů s DM 2. typu byla obdobně prokázána negativní asociace TIR s diabetickou retinopatií a neuropatií (Obr. 4) (17).

Přestože se někdy setkáváme s parametrem TIR kalkulovaným z měření glukometrem (některé softwarové nástroje běžně používané v diabetologii umožnují kalkulovat „in range“ parametry), je potřeba k těmto výstupům přistupovat s opatrností, neboť při měření glukometrem zůstane řada hodnot „skryta“ mezi jednotlivými body, zejména v průběhu noci či mezi jídly. Hodnocení „in range“ parametrů pak může být výrazně zkresleno a neodhalí klinicky významný problém, jak ukazuje obrázek 5. Na základě nevalidních dat z glukometru pak nemusí být revize antidiabetické léčby vedená správným směrem. Validita dat je tedy zásadní podmínkou k dosažení spolehlivých záznamů a statistických hodnocení (18). Prvním klíčovým ukazatelem je tedy čas strávený na CGM. Základem je přesvědčit pacienta, aby strávil na CGM minimálně 80 % a více času, jinak se TIR stává pro hodnocení irelevantním. Z pohledu lékaře je vždy potřeba při hodnocení záznamů CGM nejprve zhodnotit validitu dat (Obr. 6). Podle mezinárodního konsenzu data ze CGM za posledních 14 dní silně korelují s průměrnou glykemií za poslední 3 měsíce, s TIR a časy strávenými v hyperglykemii (11). Hůř ovšem korelují s časem stráveným v hypoglykemickém pásmu (TBR) (19).

Dobrou kompenzaci diabetu můžeme v klinické praxi efektivně a bezpečně dosáhnout snahou o co nejvyšší TIR a redukcí času stráveného mimo doporučené rozmezí glykemií. Cest k dosažení co nejvyššího TIR je prakticky mnoho, principiálně však optimalizujeme glykemie. Jednak glykemie měřené nalačno, kdy preferenčně využíváme bazální inzulinová analoga 2. generace, která oproti první generaci inzulinů poskytují zejména větší předvídatelnost účinku, bezpečnost ve smyslu rizika výskytu hypoglykemie, což nám dovolí, zejména u osob s DM 2. typu, mířit k ambicióznějším cílům (v případě bazálního inzulinu tedy nižším glykemiím nalačno, které nejsou vykoupeny vyšším výskytem hypoglykemií, zejména v noci). Srovnáním bazálního inzulinu 2. generace degludeku a inzulinu glarginu U100 se zabývala studie SWITCH PRO, která měla primární cíl parametr TIR (20). TIR byl získán pomocí profesionální CGM (s využitím systému Free Style Libre Pro). Studie byla uspořádána jako studie se zkříženým designem. V průběhu aktivní fáze byla provedena na konci obou léčebných period 14denní profesionální CGM, z jejíchž dat byl kalkulován TIR. Průměrný TIR (3,9–10,0 mmol/l) byl 72,1 % v případě použití inzulinu degludeku a 70,7 % při použití inzulinu glarginu U100. Rozdíl v TIR byl 1,4 %, resp. 20,6 minut za den [95 % CI 0,12; 2,74], p = 0,032. Superiorita degludeku oproti glarginu U100 tak byla potvrzena. Prostá výměna bazálního inzulinu byla tedy spojena s klinicky významnou změnou TIR. Post hoc analýza ukázala, že současně existoval i rozdíl v TBR v průběhu noci (hypoglykemická pásma úrovně 1 a 2) ve prospěch inzulinu degludeku.

Vzhledem k tomu, že většinu aktivního dne stráví průměrný pacient s DM v postprandiálním stavu, pak samozřejmě ovlivněním postprandiální glykemie (preferencí ultrarychlých inzulinových analog, event. v případě obézních osob u DM 2. typu použitím GLP-1 receptorových agonistů) zvýšíme TIR redukcí doby strávené v hyperglykemii (TAR). GoBolus byla první studie z reálné praxe, která se zaměřila na posouzení účinnosti inzulinu FIAsp a prokázala, že převedení na inzulin FIAsp z původních inzulinových analog 1. generace vyústí ve statisticky významné zvýšení času TIR (hodnocené ve 24. týdnu sledování) při současné redukci času v hyperglykemii, bez navýšení doby strávené v hypoglykemii. Tohoto bylo dosaženo bez změny bazálního inzulinu (21). Ve 24. týdnu se průměrný čas v cílovém rozmezí zvýšil o cca 46 min/den a byl doprovázen poklesem času stráveného v hyperglykemii (o cca 44 min pro pásmo glykemie > 10,0 mmol/l), zatímco doba strávená v hypoglykemii zůstala ve srovnání s výchozí hodnotou prakticky nezměněna. Kombinací těchto změn lze dosáhnout v praxi klinicky významného zvýšení TIR, jak demonstruje případ na obrázku 7.

Cílem správně vedené terapie DM je pohybovat se v doporučených rozmezích TIR co nejdelší období dne. TIR je pro pacienta i lékaře parametrem, který mohou vedle parametrů tradičních (HbA_1c, glykemie nalačno a postprandiální) velmi dobře použít k monitoraci úspěšnosti léčby, která se promítá do ovlivnění rizika vzniku a rozvoje chronických komplikací DM. Vedle výše uvedené možnosti zvýšení TIR využitím moderních inzulinových analog druhé generace, event. jiných antidiabetik (GLP- 1 receptorových agonistů v kombinaci s bazálním inzulinem místo klasické intenzifikované inzulinové léčby u některých pacientů s DM 2. typu), je to samozřejmě samotná monitorace glykemie pomocí real time CGM, resp. co nejvíce času „na senzoru“, dále správné nastavení alarmů systému CGM, správné načasování aplikace inzulinu k jídlu, používání korekčních bolusů rychle působících inzulinů, počítání sacharidů a tuko‑proteinových jednotek, použití bolus kalkulátoru, u některých využití systémů AHCL (pokročilé hybridní close loop systémy, tzn. chytré inzulinové pumpy), chytrá inzulinová pera a další.

Závěr

Trvalé používání CGM by mělo být v současné době standardní součástí managementu DM 1. typu. U pacientů léčených intenzifikovanou inzulinovou léčbou (vč. osob s DM 2. typu) poskytuje real time CGM možnost získat okamžitou informaci o aktuální hladině glykemie a zejména o trendu změny a rychlosti změny glykemie. Tyto informace umožňují lidem s diabetem optimalizovat nejen dietní příjem, pohybovou aktivitu, ale také činit adekvátní a včasná rozhodnutí týkající se úpravy dávkování inzulinu, a tak redukovat riziko výskytu akutních hyperglykemických i hypoglykemických epizod. Retrospektivní analýza záznamů CGM umožňuje lékařům a pacientům identifikovat problémy, navrhnout přiléhavější léčebná opatření a stanovit individuální reálné cíle léčby DM. Používání TIR, resp. „in range“ parametrů kalkulovaných ze CGM, je v běžné klinické praxi velmi výhodné a užitečné. Umožňuje si stanovit pro pacienty hmatatelnější klinické cíle a v řadě situací popisuje realitu kompenzace, resp. kontroly DM, lépe než HbA_1c, neboť TIR kombinuje průměrnou glykemii (ze senzoru) a glykemickou variabilitu. V rámci interpretace těchto nových parametrů je vždy nutné verifikovat validitu dat, ze kterých jsou tyto parametry kalkulovány (CGM versus glukometr, doba používání CGM a délka období, které je analyzováno). Obecně se dá shrnout, že společným cílem je snaha o zvýšení TIR. Nástrojů ke zvýšení doby strávené v cílových hodnotách je v současné době celá řada, režimových i farmakoterapeutických.

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

MUDr. Milan Flekač, Ph.D.

milan.flekac@vfn.cz

3. interní klinika VFN a 1. LF UK v Praze

U Nemocnice 504, 128 00 Praha – Nové Město

Cit. zkr: Vnitř Lék. 2022;68(5):315-323

Článek přijat redakcí: 30. 5. 2022

Článek přijat po recenzích: 1. 7. 2022