Co čekat od silnějšího dulaglutidu?

Souhrn

Dulaglutid je často používaný GLP-1 analog patřící mezi nejúčinnější antidiabetika. Článek stručně shrnuje praktické aspekty současné léčby dulaglutidem a dále představuje recentní výsledky studie AWARD-11 s vyššími koncentracemi dulaglutidu, obzvláště vliv na kompenzaci diabetu, tělesnou hmotnost a incidenci nežádoucích účinků.

Klíčová slova:

diabetes – farmakoterapie – dulaglutid

Dulaglutid je významný zástupce tzv. inkretinové léčby, v posledních letech stále častěji využívané v terapii diabetu 2. typu. Jedná se o agonistu receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1). Díky své 90% homologii s nativním GLP-1 aktivuje receptor pro GLP-1 dlouhodobě, neboť je na rozdíl od nativní molekuly rezistentní vůči štěpení dipeptidylpeptidázou-4. Detailní popis chemické struktury byl již publikován opakovaně (1, 2) a přesahuje rámec tohoto sdělení. Dlouhodobé klinické zkušenosti jsou s 0,75 mg, resp. hlavně 1,5 mg dulaglutidem.

Mechanismus účinku

Dulaglutid patří mezi glutidy, tedy GLP-1 analoga s výraznější GLP-1 homologií, navíc má prodlouženou dobu působení. Jeho biologický poločas je necelých 5 dní, což umožňuje jeho aplikaci 1× týdně. Vzhledem ke své peptidové struktuře je určen podobně jako většina GLP-1 analog (s výjimkou perorálního semaglutidu) k subkutánní aplikaci. Po vstřebání působí na mnoha úrovních, mj. zvyšuje sekreci inzulinu z B buněk, blokuje produkci glukagonu v A buňkách pankreatu, čímž inhibuje jaterní glukoneogenezi, navozuje pocit sytosti v mozkových centrech a zpomaluje motilitu žaludku. Výsledkem je významný pokles glykemie nalačno i postprandiálně.

Klinický přínos

Terapeutický efekt prokázaly nejprve registrační studie programu AWARD, a následně ho potvrdila i reálná klinická praxe. Dulaglutid je velmi účinný ve snižování glykemie a zlepšování kompenzace diabetu (vyjádřené poklesem glykovaného hemoglobinu v průměru o 12–16 mmol/mol), kde často překonává účinnost bazálního inzulinu (3). Zároveň má zcela minimální riziko rozvoje hypoglykemií. Zásadní je jeho příznivý vliv na tělesnou hmotnost, která v průměru klesá o více než 3 kilogramy.

V poslední době se hodně zmiňuje kardiovaskulární (KV) benefit dulaglutidu, který ve studii REWIND s relativně velmi KV zdravou diabetickou populací prokázal snížení kardiovaskulárních příhod (MACE) o 12 % (4). Na základě této studie pak byl dulaglutid jako jediný GLP-1 analog doporučen i k primární prevenci KV příhod (5). Příznivý efekt byl pozorován také na renální funkce – jak ve zpomalení poklesu glomerulární filtrace, tak ve snižování albuminurie (6).

Nežádoucí účinky léčby dulaglutidem zahrnují převážně pouze gastrointestinální obtíže, které však s trváním léčby většinou ustupují. Jedná se hlavně o nauzeu, zvracení či průjem.

Indikace dulaglutidu

Dle letošních doporučení Americké diabetologické asociace je podávání dulaglutidu podobně jako dalších GLP-1 analog přednostně indikováno u pacientů s diabetem 2. typu se zvýšeným rizikem rozvoje nebo již prodělaným aterosklerotickým KV onemocněním (7), dokonce nezávisle na kompenzaci diabetu. V případě renálního onemocnění s albuminurií je dulaglutid indikován buď při intoleranci SGLT-2 inhibitorů, nebo při jejich nedostatečném efektu v kombinaci s nimi. U prosté renální insuficience bez albuminurie je podávání dulaglutidu velmi výhodné, neboť není třeba redukovat jeho dávku a lze ho podávat až do stadia konečného selhání ledvin (odhadovaná glomerulární filtrace > 0,25 ml/s). V neposlední řadě je dulaglutid indikován k léčbě nerizikových pacientů s diabetem 2. typu s nadváhou či obezitou.

V současné době je v základní úhradě zdravotní pojišťovnou dulaglutid indikován v kombinaci s metforminem a/nebo derivátem sulfonylurey či pioglitazonem u osob s neuspokojivou kompenzací diabetu vyjádřenou glykovaným hemoglobinem HbA_1c > 60 mmol/mol. Pro zvýšenou úhradu je nutný buď HbA_1c > 60 mmol/mol a BMI > 30 kg/m2, nebo HbA_1c > 60 mmol/mol a léčba alespoň 20 jednotkami bazálního inzulinu. Tyto podmínky se však průběžně mění a je třeba sledovat jejich aktuální stav.

Dulaglutid 3,0 mg a 4,5 mg

Účinnost a bezpečnost dulaglutidu ve vyšších koncentracích (3,0 mg a 4,5 mg) byla zkoušena ve srovnání s dulaglutidem 1,5 mg v 36, resp. 52 týdnů trvající studii AWARD-11 (8). Celkem bylo zařazeno 1842 pacientů s neuspokojivě kompenzovaným diabetem (průměrný HbA_1c 70 mmol/mol) a obezitou (průměrné BMI 34 kg/m2). V průběhu studie došlo po 36 týdnech léčby ke statisticky i klinicky významnému poklesu HbA_1c o 16,7 mmol/mol (dulaglutid 1,5 mg), 18,6 mmol/mol (dulaglutid 3,0 mg) a 20,4 mmol/mol (dulaglutid 4,5 mg), v následujících 16 týdnech již výsledky zůstávaly srovnatelné (Obr. 1).

Tělesná hmotnost v průběhu prvních 36 týdnů klesla v průměru o 3,1 kg (dulaglutid 1,5 mg), 4,0 kg (dulaglutid 3 mg) a 4,7 kg (dulaglutid 4,5 mg), při ukončení studie v 52. týdnu trvání byly celkové poklesy tělesné hmotnosti 3,5 kg (dulaglutid 1,5 mg), 4,3 kg (dulaglutid 3 mg) a 5,0 kg (dulaglutid 4,5 mg) (Obr. 2).

Nejčastějšími vedlejšími účinky léčby vyššími dávkami dulaglutidu byly nauzea, zvracení a průjem, v případě 4,5 mg dulaglutidu s incidencí 17,3 %, 11,6 % a 10,1 %. Většinou se jednalo o dočasné obtíže spíše mírnějšího charakteru, které nebyly častější než u 1,5 mg formy (Obr. 3).

Většina pacientů (> 90 %) setrvala ve studii po celou dobu jejího trvání, podobně i adherence s léčbou byla dobrá (88–90 %) ve všech zkoumaných ramenech.

Závěr

Dulaglutid je praxí osvědčený GLP-1 agonista zlepšující kompenzaci diabetu, snižující tělesnou hmotnost a přinášející i další neglykemické benefity. Je jistě dobře, že i v České republice budou brzy k dispozici jeho silnější varianty 3,0 mg a 4,5 mg, které přinášejí ještě výraznější pokles glykovaného hemoglobinu a tělesné hmotnosti, přitom významně nezvyšují incidenci nežádoucích gastrointestinálních účinků.

Podpořeno MZ ČR – RVO VFN64165

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

MUDr. Jan Škrha jr., Ph.D.

jan.skrha2@LF1.cuni.cz

3. interní klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 1, 128 08, Praha 2

Cit. zkr: Vnitř Lék. 2022;68(2):124-126

Článek přijat redakcí: 2. 2. 2022

Článek přijat po recenzích: 28. 2. 2022