Multimodálna liečba tymického karcinoidu: kazuistika

Souhrn

Tymický karcinoid tvorí len asi 0,4 % zo všetkých karcinoidov v tele [1]. V porovnaní s ostatnými neuroendokrinnými nádormi sa vyznačuje agresívnejším správaním s vysokým percentom recidív po radikálnej liečbe, tendenciou k metastázovaniu a pomerne častým výskytom paraneoplastických syndrómov. Hlavným pilierom liečby je radikálny chirurgický zákrok [2–4]. Terapia pacientov v inoperabilnom alebo metastatickom štádiu sa opiera o postupy používané pri liečbe iných neuroendokrinných nádorov. V našej kazuistike prezentujeme manažment pacienta s lokálne pokročilým, atypickým karcinoidom týmusu, s využitím niekoľkých liečebných modalít, vrátane novších postupov, ako je receptorová rádionuklidová liečba (peptide radionuclide receptor therapy – PRRT).

Klíčová slova:

rádionuklidová receptorová liečba – somatostatínové analógy – tymický karcinoid

Úvod

Tymické neuroendokrinné nádory (Neuroendocrine Tumor – NET) prvý krát od tymómov odlíšili Rosai a Higa v roku 1972 [2,5]. Zároveň im pripísali asociáciu s Cushingovým syndrómom a MEN-1 syndrómom. Tymické karci­noidy tvoria minoritný podiel všetkých karcinoidov v tele, ich incidencia je 0,02/100 000 [1,5]. V porovnaní s inými dobre diferencovanými foregut nádormi sa vyznačujú pomerne agresívnym správaním, vysokým percentom lokálnych rekurencií a pravdepodobnosťou metastázovania [6,7]. Dominantne sa vyskytuje u mužov (3 : 1) [1,2,5,8] kaukazoidnej rasy, vo veku asi 40–50 rokov. Karcinoidový syndróm u pacientov s tymickým karcinoidom vidíme len zriedkavo (< 1 %) [9], častejšie býva zastúpený už vyššie spomínaný MEN-1 syndróm, Cushingov syndróm a akromegália [2,5,7]. Základným pilierom liečby je radikálny chirurgický výkon. Vzhľadom na vysoké percento rekurencií býva súčasťou komplexného mana­žmentu aj peri­operačná, resp. (neo)adjuvantná chemoterapia a rádioterapia. Inoperabilné a meta­statické ochorenia okrem chemoterapie a paliatívnych chirurgických výkonov (napr. pri hroziacom syndróme z útlaku hornej dutej žily) vieme ovplyvniť aplikáciou somatostatínových analógov a rádionuklidovou liečbou. U progredujúcich NET je možnosťou voľby everolimus, s rôznym úspechom boli skúšané inhibítory angiogenézy, ako sú sunitinib a bevacizumab.

Kazuistika

44-ročný pacient s anamnézou hyperparatyreoidizmu (sprevádzaný urolitiázou s nutnosťou stentovania a operačného riešenia) bol v marci roku 2014 prešetrovaný pre kašeľ. Pre suspektný nález na RTG hrudníka bolo doplnené CT vyšetrenie, ktoré v prednom mediastine nachádza nehomogénne sa sýtiacu, mäkkotkanivovú expanziu rozmerov 95 × 80 × 60 mm, tesne nasadajúcu na ascendentnú aortu a komprimujúcu brachiocefalické vény. Súčasne bola pri jej dolnom okraji popísaná suspektná lymfatická uzlina (LU), rovnako hraničné zväčšené sú LU v pravom pľúcnom hile a v oblasti bifurkácie trachey. Histologicky z biopsie ide o neuroendokrinnú neopláziu typu neuro­endokrinného tumoru gr. II, podľa platnej klasifikácie nádorov pľúc, týmusu a pleury z roku 2004 agresívnu formu atypického karcinoidu týmusu so zvýšenou proliferačnou aktivitou – proliferačný index v tzv. ,,hotspots“ dosahoval až 20 % (tab. 1). Vzhľadom na lokálne pokročilé ochorenie bola indikovaná neoadjuvantná chemoterapia (CHT) v zložení cDDP + VP-16 (cisplatina + etopozid), celkovo bolo podaných 8 cyklov liečby. Kontrolné CT hrudníka je bez výraznejšej dynamiky nálezu, PET CT vyšetrenie popisuje hypermetabolickú mäkkotkanivovú formáciu (standard uptake value – SUV 8,48) v prednom mediastine so šírením kaudálne perikardiálne vpravo. LU v mediastine a v pravom pľúcnom hile majú mierne zvýšenú metabolickú aktivitu (SUV 3,37–3,67). Pacient bol za účelom rozhodnutia o ďalšom liečebnom postupe odoslaný na vyššie pracovisko. S prihliadnutím na metabolickú aktivitu tumoru podľa PET a histológie bola v júli roku 2015 indikovaná II. línia liečby v schéme ADOC (doxorubicín, cisplatina, vinkristín, cyklofosfamid). Po 2 cykloch na kontrolnom CT zaznamenávame čiastočnú liečebnú odpoveď so zmenšením tumoróznej masy o asi 8 mm. Nález opätovne konzultovaný na seminári Kliniky hrudníkovej chirurgie (KHCH), pre pretrvávajúcu masívnu infiltráciu v. cava superior a v. brachocephalica obojstranne však ostáva naďalej inoperabilný. Podané sú ďalšie 2 cykly CHT v identickej schéme. 4. cyklus je však komplikovaný rozvojom febrilnej neutropénie a leuko­pénie gr. IV s nutnosťou hospitalizácie. K vzniku hematologickej toxicity dochádza napriek sekundárnej profylaxii rastovým faktorom, ktorý bol aplikovaný od 2. cyklu pre predliečenosť a leukopéniu stupňa I po 1. cykle CHT. Neúspešná snaha o navodenie operability tumoru neoadjuvantnou chemoterapiou a toxi­cita viedli k jej ukončeniu. Na základe pozitivity octreo­scanu, na ktorom nádor vykazoval vysokú denzitu somatostatínových receptorov, zahájil pacient v decembri roku 2015 terapiu somatostatínovými analógmi. Zároveň bolo konzultované pracovisko Rádiológie a nukleárnej medicíny v Basileji. Pacient bol akceptovaný k rádionuklidovej liečbe. 1. podanie s ⁹⁰Y-DOTATOC (rádionuklidová liečba oktreotidom, značeným izotopom ytria) absolvoval vo februári roku 2016. V apríli a júni roku 2016 prebehli ďalšie 2 podania s ¹⁷⁷Lu-DOTATOC (rádionuklidová liečba oktreotidom, značeným izotopom lutécia) s dobrou toleranciou a navodením parciálneho efektu v zmysle zníženia metabolickej aktivity tumoru (ktoré sa prejavilo zníženým vychytávaním rádiofarmaka), bez pribudnutia nových metastatických ložísk (obr. 1 a obr. 2). Následne sme pokračovali v mesačnej aplikácii somatostatínového analógu. Na kontrolnom PET CT realizovanom v novembri roku 2016, čiže asi po 5 mesiacoch od ukončenia rádionuklidovej liečby (PRRT), sme zaznamenali miernu veľkostnú aj metabolickú progresiu tumoru (obr. 3), octreoscan ostal bez zmeny. Ďalšiu miernu progresiu veľkosti potvrdilo aj vyšetrenie v máji roku 2017, okrem tumoru sprogredovali aj LU v mediastine, v oblasti 4R (oblasť mediastinálnych lymfatických uzlín, konkrétne ide o dolné paratracheálne uzliny vpravo), v pravom pľúcnom hile, pribudli nové intemamárne LU vľavo, subkostálne infiltráty bazálne vpravo a pleurálny infiltrát vpravo (obr. 4). Pre riziko rozvoja syndrómu hornej dutej žily (HDŽ) bola navrhovaná paliatívna rádioterapia, ktorú pacient iniciálne odmietal. Aktuálne je liečený na lokálnom rádioterapeutickom pracovisku, zvažovaná je ďalšia línia liečby everolimom. Napriek pokročilosti nádoru, takmer po 4 rokoch liečby, je klinický stav pacienta stále veľmi dobrý.

Diskusia

Tymický karcinoid je veľmi zriedkavým ochorením, s incidenciou 0,02/100 000 [11]. Z celkového počtu karcinoidov rôznej lokality predstavuje len asi 0,4 % [8,10], preto štandardné liečebné postupy nie sú určené. Ide väčšinou o odporúčania získané na základe pozorovaní z kazuistík a menších súborov pacientov. Radikálny operačný výkon je však súhlasne všetkými autormi považovaný za základný pilier liečby. V prípade lokálne pokročilého, inoperabilného štádia je možné iniciálne podať neoadjuvantnú liečbu v snahe o remisiu ochorenia a dosiahnutie operability. Najčastejšie sa spomína neoadjuvantná kombinovaná chemoterapia v zložení s platinou [12], ktorá bola použitá aj v prípade nášho pacienta s efektom stabilizácie ochorenia. Schéma ADOC síce bola čiastočne úspešná, ale pre pretrvávajúcu masívnu infiltráciu brachiocefalických vén a v. cava superior ostal nález inoperabilný.

Ako ďalšia možnosť v neoadjuvancii je spomínaná chemorádioterapia [4,7], v starších súboroch hlavne neoadjuvantná rádioterapia [9,13,14]. Za zmienku stojí zaujímavá kazuistika Anu Dhama et al [15], ktorý v neoadjuvancii úspešne použil kombináciu somatostatínového analógu a sunitinibu. Po 3 týždňoch bola dosiahnutá parciálna remisia nádoru s následnou R0 resekciou. Liečba somatostatínovými analógmi u foregut tumorov sa opiera o výsledky 2 štúdii s gastroenteropankreatickými neuroendokrinnými tumormi (NET) – PROMID a CLARINET. V prvej z nich u pacientov s aktívnymi aj inaktívnymi metastatickými mid-gut NET bolo dokázané predĺženie prežívania bez progresie (progression free survival – PFS) v porovnaní s placebom 14,3 vs 6 mesiacov, pričom benefit z liečby mali pacienti s funkčným aj nefunkčným tumorom [16]. Podobný výsledok priniesla štúdia CLARINET, v ktorej boli zahrnutí pacienti s nefunkčnými, prevažne gastroenteropankreotickými nádormi s pozitívnym octreoscanom [17].

Povzbudivé výsledky s liečbou metastatického pľúcneho karcinoidu publikovali Bongiovanni et al. Na súbore 30 pacientov s metastatickým pľúcnym karcinoidom dokázal efektivitu prvolíniovej liečby somatostatínovým analógom, v zmysle miery kontroly ochorenia a prežívania bez pro­gresie [18].

U tymických neuroendokrinných nádorov zatiaľ ide len o skúsenosti z drobných súborov alebo kazuistík. Napriek absencii prospektívnych štúdií, somatostatínové analógy majú pravdepodobne rolu v liečbe pomaly progredujúcich, inoperabilných nádorov a u pacientov s karcinoidovým syndrómom, ktorým prinášajú zmiernenie symptómov [9]. U chorých s pokročilým, dobre diferencovaným neuroendokrinným nádorom s pozitivitou somatostatínových receptorov je možné zvážiť rádionuklidovú liečbu. Jej princíp spočíva v intravenóznom podaní rádiofarmaka obsahujúceho β-žiarič naviazaný na neradioaktívny ligand somatostatinových receptorov [19]. V súčasnosti sa najčastejšie využívajú izotopy ytria a lutécia, ktoré sa môžu v liečbe kombinovať. Na základe výsledkov štúdie NETTER-1 FDA v januári roku 2018 schválila liek LUTATHERA® (lutetium Lu 177 dotatate*) na liečbu somatostatín-receptor pozitívnych neuroendokrinných gastroenteropankretických nádorov, ale aj nádorov foregut a hindgut pôvodu.

Skúsenosti s PRRT u tymického karcinoidu publikovalo niekoľko autorov. Anna Imhof et al [20] v štúdii s Y90-DOTA-TOC u neuroendokrinných nádorov s pozitívnym octreoscanom zaradila aj 8 pacientov s tymickým karcinoidom. Medián prežívania bol 37 mesiacov (19–56 mesiacov), 3 pacienti dosiahli morfologickú odpoveď, 2 biochemickú a 2 klinickú odpoveď. Efekt rádionuklidovej liečby s LU 177-octreatate u 16 pacientov s foregut karcinoidmi skúmal Martijn van Essen [10]. Miera odpovedí v celej skupine predstavovala asi 50 %, čo bolo porovnateľné s ostatnými gastroenteropankretickými NET. Liečebná odpoveď u tymického karcinoidu ostala vzhľadom na to, že boli zaradení len 2 pacienti otázna (1 pacient dosiahol stabilizáciu ochorenia, druhý sprogredoval). Pradeep Thepa [21] sa rovnako zameral na neuro­endo­krinné nádory zriedkavej lokality, medzi ktoré zahrnul aj 3 tymické nádory. Liečebná odpoveď bola hodnotená na základe symptómov, biochemických markerov a zobrazovacích metód. 1 pacient s tymic­kým karcinoidom dosiahol stabilizáciu ochorenia, 1 parciálnu odpoveď podľa zobrazovacích metód a poklesu chromogranínu a jeden chorý sprogredoval. Veľmi zaujímavú kazuistiku predstavil Ameya D. Puranik [22]. Išlo o úspešnú liečbu 3 relapsov tymického karcinoidu Y a LU značeným somatostatínovým analógom opakovane v priebehu 8 rokov. Autor pritom zdôraznil hlavný cieľ liečby PRRT, a to je predĺženie prežívania pacientov pri dobrej kvalite života a potreba personalizovať liečbu podľa konkrétneho pacienta. U nášho pacienta sa nám podarilo s 3 podaniami PRRT dosiahnuť navodenie parciálneho efektu v zmysle zníženia metabolickej aktivity tumoru, bez pribudnutia nových metastatických ložísk. Následne pacient pokračoval v aplikácii octreotidu. Liečbou sa podarilo na určitú dobu dosiahnuť stabilizáciu ochorenia. PET CT realizované približne 5 mesiacov po ukončení PRRT popisuje miernu veľkostnú aj metabolickú progresiu tumoru. Ďalšiu progresiu tumoróznej masy, ale aj pribudnutie nových LU, subkostálnych a pleurálnych infiltrátov nachádza kontrolné vyšetrenie z mája roku 2017. U pacienta aktuálne do úvahy pripadala paliatívna rádioterapia v snahe o vyhnutiu sa rozvoja syndrómu HDŽ a následne ďalšia línia liečby everolimom (v štúdii RADIANT-4 v liečbe progredujúcich neuroendokriných nádorov gastroenteropankreatického a pľúcneho pôvodu liečba everolimom dokázala signifikantne predĺžiť PFS – v porovnaní s placebom 11 vs 3,9) [23].

Záver

Atypický karcinoid týmusu patrí do skupiny neuroendo­krinných nádorov týmusu (tab. 2). Ide o veľmi zriedkavé ochorenie s celkovým počtom len niekoľko stoviek medzi­národne reportovaných prípadov [4,13,14,2]. Nešpecifické príznaky, ktorými sa tymický karcinoid iniciálne prezentuje ako sú kašeľ a diskomfort na hrudníku môžu viesť k neskorému odhaleniu diagnózy a strate možnosti radikálnej operačnej liečby. Manažment pacienta v inoperabilnom a metastatickom štádiu má za cieľ predĺžiť život pacienta a zachovať jeho kvalitu. Okrem chemoterapie a rádioterapie nám v súčasnosti pribudli aj nové liečebné možnosti na splnenie tohto cieľa, a to liečba somatostatínovými analógmi, rádionuklidmi a cielená liečba mTOR inhibítormi. Zaraďovanie pacientov do klinických štúdii, ale aj samotné kazuistiky napomáhajú v smerovaní liečby.

MUDr. Radka Cahajlová

radka.cahajlova@gmail.com

Oddelenie klinickej onkológie Kliniky pneumológie a funkčnej diagnostiky SZU a UNB, Nemocnica Ružinov, Bratislava, Slovenská republika

www.unb.sk

Doručeno do redakce 27. 3. 2018

Přijato po recenzi 5. 10. 2018