Hadím jedem indukovaná koagulopatie – editorial

S povděkem přijímám nabídku redakce časopisu Vnitřní lékařství reagovat na kazuistiku předloženou slovenskými kolegy, a to předně z důvodů možnosti ozřejmit širší lékařské veřejnosti patofyziologické minimum hemo­koagulačních selhání po uštknutí exotickými hady a logistickou osu řešení obdobných vzácných intoxikací.

Hadím jedem indukovaná koagulopatie (Venom-Induced Consumption Coagulopathy – VICC) je vzhledem k chovaným druhům hadů v našich podmínkách nejčastějším systémovým projevem intoxikace po uštknutí exotickými jedovatými hady. Od roku 1999 bylo v Toxikologickém centru (TC) Kliniky anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny 1. LF UK a VFN v Praze konzultováno nebo hospitalizováno 107 pacientů uštknutí exotickým jedovatými hady s 36 projevy systémové intoxikace, z toho 25 pacientů s projevy VICC. Terapie anti­sérem byla provedena u 5 z nich. Vhodné je také připomenout, že ne každé uštknutí hadem je spojeno s intoxikaci. Ve shodě s literárními údaji a dle analýzy TC se u téměř 20 % případů jedná pouze o tzv. dry-bite; had po zákusu nevypustí do rány jed.

Popsaný případ je ilustrativní ukázkou klasického průběhu VICC po uštknutí hadem (chřestýšovec běloretý – Trimeresurus albolabris, recentně Cryptelytrops albolabris), který sice složením a množstvím svého jedu není řazen mezi vysoce nebezpečné, nicméně i v těchto případech dochází k závažné poruše hemostázy. Ta může ústit až do hemoragií včetně orgánových, ohrožujících pacienta na životě, a má v zemích výskytu i nezanedbatelnou mortalitu.

Hemokoagulačně aktivní složky se vyskytují u většiny zmijovitých hadů (Viperidae), kromě zmijí evropských, a to jak u chřestýšů (Crotalinae), tak u zmijí (Viperinae). Jedy zmijovitých hadů jsou enzymatického typu, tj. převážná většina aktivních složek je tvořena toxickými enzymy. Tyto součásti jedu ovlivňují mj. v různé intenzitě všechny základní složky hemokoagulačního systému – plazmatický koagulační systém (PKS), krevní destičky i endotel. Navíc obsahují v různé intenzitě tzv. hemoraginy, složky způsobující dezintegraci a poškození cévní tkáně, endotelu i subendotelia, projevující se klinicky především v kapilární oblasti.

Složky jedu ovlivňují hemokoagulaci ve smyslu pozitivním i negativním. Prokoagulačně působí na PKS předně enzymy konvertující fibrinogen na fibrin přímým odštěpením fibrinopeptidů (trombin-like fibrinogen konverzní enzymy) a složky aktivující protrombin nebo jej měnící na aktivní, komplexem antitrombin/heparin neinhibovatelné izoenzymy (meizotrombin), a dále aktivátory FV, FIX, FX. Antikoagulačně se, krom nevýznamné aktivace proteinu C, uplatňuje především fibrino(geno)lýza, a to jak primární, tak daná zvýšením plazminové aktivity. Výsledkem je defibrinace s vysokou tvorbou fibrin degradačních produktů (FDP), většinou včetně D-dimerů (D-dim) [1–3].

Krevní destičky mohou být složkami jedu aktivovány nebo inhibovány. V případě inhibice se většinou, zvláště v počátečních fázích intoxikace, neprojevuje jejich deficit [1,2].

Endotel a subendotelium jsou atakovány především destrukčním působením hemoraginů, ale i působením dalších složek jedu.

Výsledkem je komplexní a složitá porucha hemostázy konzumpčního typu, nejvhodněji označovaná jako VICC [4,5]. Mnohdy bývá zjednodušeně slučována s diseminovanou intravaskulární koagulací (Disseminated Intravascular Coagulation – DIC), nicméně se od klasické DIC liší v řadě ohledů. Předně, závažná aktivace PKS způsobená trombinovými izoenzymy není inhibovatelná komplexem AT/heparin, stejně jako působení tzv. trombin-like fibrinogen konverzních enzymů. Vzniklá hypofibrinogenemie není pouze konzumpčního typu, ale je zčásti způsobena i primární fibrinogenolýzou. Krevní destičky nebývají při procesu konverze fibrinogenu (FBG) aktivovány tak, jak je tomu při generalizaci trombinové aktivity u DIC. Navíc, jejich agregabilita bývá složkami jedu inhibována. Totéž platí i o aktivitě AT, který se ve většině případů inhibice trombinové aktivity nemůže účastnit.

Rozvoj VICC je oproti jiným systémovým projevům intoxikace hadími jedy relativně pomalý. V laboratorním nálezu se může projevit až s odstupem několika hodin. První známkou rozvoje koagulační poruchy je mnohdy nevýrazný pokles hladiny FBG. Citlivějším časným markerem bývají vysoké hodnoty D-dim, zřetelné ještě před významnějším poklesem FBG. Koagulační porucha se dále laboratorně vyvíjí prodlužováním koagulačních časů, protrombinového času (Prothrombin Time – PT) a aktivovaného parciálního tromboplastinového času (Activated Parcial Tromboplastine Time – APTT) a je samozřejmě prokazatelná i tromboelastografií. Porucha, pokud se rozvine, kulminuje laboratorně v řádu až desítek hodin hypofibrinogenemií až afibrinogenemií s prodlouženými nebo neměřitelnými koagulačními časy. Při tomto nálezu mohou být počty krevních destiček a aktivity AT v normě, nebo pouze lehce sníženy.

Klinicky se defibrinace v časných stadiích nemusí nutně projevit zvýšenou krvácivostí intaktních tkání, nicméně trvání poruchy je život ohrožující stav s hrozícími závažnými orgánovými hemoragiemi [1,6]. Perzistující VICC predisponuje i ke vzniku oligoanurického selhání ledvin, ev. v těžkých případech i multiorgánového selhání, mj. za spoluúčasti tvorby mikotrotrombóz.

Hlavní roli ve finální terapii VICC hraje příslušné, většinou polyvalentní antisérum. K neutralizaci jedu je mnohdy nutné podat jej ve vyšších, nebo opakovaných dávkách pro nízkou antigenitu některých koagulaci ovlivňujících složek.

Samotná substituční léčba FBG bez neutralizace jedu je téměř neúčinná a není doporučována. Podaný FBG je nadále konzumován a destruován. Výsledkem je pouze zvyšování hladin FDP, ev. zvýšení tvorby (mikro)trombóz, přičemž hypofibrinogenemie nebývá zásadně ovlivněna [2].

Nicméně, přetrvávající afibrinogenemie zvyšuje riziko závažných hemoragií. Jistou alternativní možností v krajní situaci a při klinických projevech krvácení může být podání čerstvě zmražené plazmy (ČMP), obsahující kromě FBG další koagulační a inhibiční složky ve fyziologickém poměru. Touto substituční terapií s velmi omezeným a krátkodobým účinem je však možno překlenout čas do doby neutralizace jedu antisérem [2,7].

Heparin v akutní fázi intoxikace neovlivní pozitivně její průběh a pro nebezpečí zvýšené krvácivosti není jeho podání doporučováno [2].

Toxikologické centrum bylo ustaveno v roce 1993 se schválením MZ ČR jako konzultační a léčebné místo k řešení případů intoxikace živočišnými toxiny, především po uštknutí jedovatými hady.

Náplň činnosti TC pro ČR:

• stanovit konzultačně pravděpodobnost vývoje intoxikace po zranění jedovatým živočichem
• doporučit primárnímu zdravotnickému zařízení (ZZ) vhodná vyšetření ke zjištění přítomnosti systémového postižení a případné nutné symptomatické zajištění pacienta
• v případě intoxikace hospitalizovat pacienta a zajistit jeho terapii včetně léčby antisérem z depa VFN nebo jeho urgentním dovozem, je-li dostupné v EU

V případě potřeby TC provádí konzultace i pro ZZ ve Slovenské republice. Je-li indikována léčba antisérem, doporučí možná místa jeho získání. Omezené spektrum antisér je sice uloženo na Toxikologickém informačním středisku (TIS) Kliniky pracovního lékařství 1. LF UK a VFN v Praze, ta však nemohou být do SR poskytnuta pro absenci dohody, jejíž vznik však může být slovenskou stranou v budoucnu iniciován.

Prakticky všechna potřebná antiséra je možno získat z jiných evropských center (SRN, Švédsko, Švýcarsko, Velká Británie), nejčastěji via Giftnotruf Muenchen, Klinikum Rechts der Isar, http://www.toxinfo.med.tum.de/. Většina v Evropě dostupných antisér má však prošlou exspirační lhůtu. Tento fakt, spolu s legislativní restrikcí možnosti dovozu antisér do ČR, staví budoucnost léčby „lege artis“ intoxikací jedem exotických hadů do nejisté polohy.

Logistická osa řešení stavů po uštknutí jedovatým hadem

• postižený navštíví ZZ nebo kontaktuje Zdravotnickou záchrannou službu (ZZS)
• ZZ (ZZS) konzultuje situaci stejně jako u jiných méně obvyklých intoxikací s TIS (+420 224 919 293, +420 224 915 402) nebo přímo s TC (+420 224 963 355), předmětem primárního sdělení by měla být informace obsahující druhové nebo alespoň rodové jméno hada, čas uštknutí a momentální klinický stav pacienta
• TC doporučí další postup, potřebná vyšetření ke stanovení diagnózy a vhodné zajištění pacienta; v indikovaných případech při systémové intoxikaci nabídne hospitalizaci pacienta v TC

MUDr. Jiří Valenta

Jiri.Valenta@vfn.cz

Toxinologické  centrum, Kliniky anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny 1 LF UK a VFN v Praze

www.karim-vfn.cz

Doručeno do redakce 1. 2. 2018