Výskyt diabetes mellitus 2. typu u pacientov s autoimunitnou tyroiditídou v štádiu hypotyreózy

Souhrn

Úvod:
Autoimunitná tyroiditída (AIT) a diabetes mellitus 2. typu (DM2T) patria medzi celosvetovo najčastejšie endokrinologické ochorenia. Vzťah medzi diabetes mellitus 1. typu a autoimunitnými tyreopatiami je známy a popísaný, ale vzťah tyreopatií k DM2T nie je doteraz dostatočné objasnený, aj keď súvis medzi nimi odhaľuje stále viac štúdií.

Ciele práce:
Zistiť prevalenciu DM2T u pacientov s AIT v štádiu hypotyreózy a porovnať s bežnou populáciou a zistiť prípadné vzťahy medzi parametrami tyroidálneho a glukózového metabolizmu.

Súbor a metódy:
Skupinu tvorilo 100 pacientov (33 mužov a 67 žien) s AIT, bez doteraz dokumentovanej poruchy metabolizmu glukózy, priemerného veku 65,63 ± 19,05 roka. Kontrolný súbor (KS) tvorilo 100 jedincov bez doteraz dokumentovanej tyreopatie a poruchy metabolizmu glukózy (37 mužov a 63 žien), priemerného veku 63,85 ± 18,98 roka. Odberom venóznej krvi sme u nich vyšetrovali parametre tyroidálneho a glycidového metabolizmu.

Výsledky:
Štúdia nepotvrdila vyšší výskyt diabetu u pacientov s AIT (3, tj. 3 %, vs 4, tj. 4 %, p = 1). V žiadnom parametri glycidového metabolizmu neboli medzi pacientmi s AIT a KS štatisticky významné rozdiely. Taktiež žiadne parametre glycidového metabolizmu nekorelovali s tyroidálnymi parametrami.

Záver:
Nepodarilo sa preukázať vyšší výskyt diabetu u pacientov s AIT.

Kľúčové slová:
autoimunitná tyroiditída – diabetes mellitus typ 2

Úvod

Ochorenia štítnej žľazy (ŠŽ), najmä autoimunitná tyroiditída (AIT), a diabetes mellitus (DM), najmä 2. typu (DM2T), sú dve najčastejšie endokrinné ochorenia v klinickej praxi a ich vzájomný vzťah z rôznych aspektov je predmetom mnohých štúdií. Asociácia autoimunitne podmienených tyreopatií s diabetes mellitus 1. typu (DM1T) je tesnejšia ako je to pri DM2T, a to v dôsledku spoločnej autoimunitnej predispozície [1–3].

Vzťah medzi ochoreniami ŠŽ a DM2T je podľa výsledkov viacerých štúdií slabší a vzťahy medzi oboma chorobami sú aj menej jasné [1,3,4]. To, že by AIT priamo spôsobovala alebo bola rizikovým faktorom vzniku prediabetu alebo DM2T, zatiaľ jednoznačne nepotvrdila žiadna štúdia. Gierach et al v roku 2012 však zistili, že Hashimotova tyroiditída prítomná u diabetika 2. typu zhoršuje inzulínovú rezistenciu (IR) [5].

Pojem AIT nehovorí nič o funkčnom stave štítnej žľazy, ktorá môže pri autoimunitnom postihnutí produkovať normálne, zvýšené aj znížené množstvo tyroidálnych hormónov.

Hypotyreóza nezávisle na mechanizme vzniku výrazne ovplyvňuje glykoreguláciu, a to ako u nediabetikov, tak u diabetikov. U diabetikov znižuje hladiny glykémií, je ale sporné, či sa priemerné hladiny glykémie počas dňa zvyšujú aj u nediabetikov. Hypotyreóza vedie k hypoglykémii viacerými spôsobmi. Znižuje absorpciu glukózy tenkým črevom, spomaľuje jej transport do tkanív, predlžuje polčas rozpadu inzulínu a znižuje tvorbu inzulínového prekurzora proinzulínu (pomer C-peptidu a proinzulínu narastá). Pôsobí aj v pečeni, v ktorej znižuje glukoneogenézu, syntézu glykogénu a výdaj glukózy prostredníctvom zníženej expresie glukózových transportérov typu 2, ktoré sa nachádzajú na membránach hepatocytov [6,7]. Glukoneogenéza je pri hypotyreóze znížená aj v priečne pruhovanom svalstve a tukovom tkanive [8]. Naopak, je zvýšená glykogenolýza [9]. Pri nedostatočnej funkcii štítnej žľazy pozorujeme hypolaktatémiu, ktorá v organizme vedie k ďalšej redukcii glukoneogenézy [7]. Hypotyreóza môže ovplyvňovať hladinu glykémie aj nepriamo, a to cez iné hormóny, ktoré majú hyperglykemizačný efekt. Nízka hladina tyroidálnych hormónov znižuje produkciu somatoliberínu v hypotalame a somatotropínu v hypofýze [10]. Hypotyreóza je taktiež príčinou tzv. relatívnej adrenálnej insuficiencie, tj. znižuje odpoveď kortizolu na inzulínom indukovanú hypoglykémiu. Nedostatok tyroidálnych hormónov taktiež tlmí sekréciu glukagónu a znižuje jeho účinok v hepatocytoch [11].

Pre dlhodobo neliečenú hypotyreózu je charakteristická inzulínová rezistencia [12–14], ktorá vzniká z dôvodu hyperinzulinémie pri zníženej utilizácii glukózy v periférnych tkanivách [13,15–17]. Pacienti diabetici s hypo­tyreózou sú teda ohrození rizikom vzniku hypoglykémie, ale u subklinickej hypotyreózy epizódy hypoglykémie nehrozia vďaka dostatočným kontraregulačným vplyvom katecholamínov na inzulín [18].

Vzťah hypotyreózy a IR je v súčasnosti predmetom omnoho intenzívnejšieho skúmania ako hypertyreóza.

Cieľ práce

Cieľom našej práce bolo zistiť výskyt prediabetu alebo diabetu u pacientov s autoimunitným postihnutím ŠŽ v štádiu hypotyreózy a porovnať ich s výskytom u populácie bez postihnutia ŠŽ a taktiež vzájomne porovnať hladiny jednotlivých parametrov glycidového metabolizmu so sérovými koncentráciami tyroidálnych hormónov a autoprotilátok.

Súbor a metódy

Súbor

Skupinu tvorilo 100 pacientov (33 mužov a 67 žien) s AIT, priemerného veku 65,63 ± 19,05 roka, ktorí boli hospitalizovaní alebo vyšetrení na I. internej klinike UN L. Pasteura v Košiciach v Slovenskej republike v rokoch 2013–2017. Len 11 (11 %) pacientov malo klinické príznaky, ostatní (89 %) boli v štádiu subklinickej hypotyreózy. Všetci boli dlhodobo substituovaní levotyroxínom v priemernej dávke 82,52 ± 28,71 μg za deň. Diagnóza bola stanovená na základe anamnézy a dokumentácie z endokrinologickej ambulancie, prípadne bola tyreopatia novo diagnostikovaná buď patologickými hladinami sérového voľného trijódtyronínu (fT₃), sérového voľného tyroxínu (fT₄), sérového tyreostimulačného hormónu (TSH), sérových hladín antityroidálnych autoprotilátok, tj. protilátok proti tyreoglobulínu (anti-Tg) a tyroidálnej peroxidáze (anti-TPO), alebo ultrasonografickým vyšetrením ŠŽ. Z celej skupiny boli len 22 (22 %) pacienti obézni, z toho 2 (2 %) v pásme ľahkej a 2 (2 %) v pásme ťažkej obezity, a 18 (18 %) s nadhmotnosťou.

Do súboru sme primárne nezaraďovali pacientov s už dokumentovanou formou prediabetu alebo diabetu.

Kontrolný súbor (KS) tvorilo 100 osôb (37 mužov a 63 žien), priemerného veku 63,85 ± 18,98 roka. Kritériá metabolického syndrómu spĺňali 11 (11 %) jedinci. Nadhmotnosť sa v KS zistila v 18 (18 %) prípadoch a obezita v 13 (13 %) prípadoch, z toho 8 (8 %) boli v pásme ľahkej, 3 (3 %) stredne ťažkej a 2 (2 %) ťažkej obezity.

Nikto z KS nemal do obdobia vyšetrenia dokumentovanú žiadnu tyreopatiu ani žiadny prediabetes či diabetes.

Metódy

U všetkých pacientov a všetkých osôb v KS sme vyšetrovali základné tyroidálne parametre, tj. funkciu a morfológiu ŠŽ, a parametre glycidového metabolizmu.

Z laboratórnych vyšetrení sme realizovali odbery venóznej krvi na stanovenie fT₃, fT₄, TSH, sérových hladín anti­tyroidálnych autoprotilátok, tj. anti-Tg a anti-TPO, ďalej C-peptid, inzulín a glykozylovaný hemoglobín (HbA_1c). fT₃, fT₄, TSH, C-peptid, inzulín a HbA_1c boli stanovované rutinne na oddelení klinickej biochémie UN L. Pasteura v Košiciach v Slovenskej republike elektrochemiluminiscenčnou imuno­chemickou a glykémia fotometrickou kolorimetrickou analýzou.

Okrem uvedených testov sme stanovovali homeostatic model assessment (HOMA) index podľa vzorca

(glykémia × inzulín)/22,5,

v ktorom hladina sérovej glykémie je v mmol/l a hladina sérového inzulínu je v mIU/l.

Objem (V) ŠŽ bol meraný ultrasonograficky (USG) tým istým skúseným ultrasonografistom za použitia ultrasonografu Esaote Technos MPx a kalkulovaný podľa vzorca

(a_L × b_L × c_L × π/6) + (a_P × b_P × c_P × π/6),

v ktorom a_L je výška ľavého laloka ŠŽ v mm, b_L je šírka ľavého laloka ŠŽ v mm, c_L je dĺžka ľavého laloka ŠŽ v mm, a_P je výška pravého laloka ŠŽ v mm, b_P je šírka pravého laloka ŠŽ v mm a c_P je dĺžka pravého laloka ŠŽ v mm.

Kritériom pre stanovenie diagnózy AIT bol pozitívny USG nález na štítnej žlaze (difúzna homogénna alebo škvrnitá hypoechogenita tkaniva) a pozitivita autoprotilátok anti-Tg (za normu sme považovali do 115 kIU/l) alebo anti-TPO (norma do 34 kIU/l).

Diagnóza DM2T bola stanovená na základe anamné­zy a dokumentácie z diabetologickej ambulancie, prípadne bol diabetes novodiagnostikovaný buď orálnym glukózovým tolerančným testom, minimálne 2 hladinami glykémie > 11,1 mmol/l v priebehu dňa alebo minimálne 2 hladinami glykémie nalačno > 7,0 mmol/l pri súčasnej negativite protilátok proti dekarboxyláze kyseliny glutámovej a vylúčení sekundárnych príčin diabetu ako i gestačného typu tohto ochorenia.

Za normu HOMA indexu sme považovali hodnotu ≤ 2,4.

Štatistické spracovanie

Výsledky sú uvedené ako aritmetický priemer ± štandardná odchýlka (x ± SD), počet (%). Na porovnanie premenných medzi 2 jednotlivými súbormi sme použili nepárový Studentov t-test, na hodnotenie štatistickej významnosti výskytu jednotlivých parametrov Fisherov exaktný test. Na zistenie vzťahov medzi premennými bola použitá korelačná analýza so stanovením Pearsonovho korelačného koeficientu r. Za hladinu štatistickej významnosti sme zvolili p < 0,05. Všetky číselné hodnoty sú zaokrúhlené na 2 desatinné miesta.

Výsledky

Priemerné hodnoty sledovaných parametrov v skupine pacientov s AIT a v KS sú uvedené a vzájomne porovnané v tab. 1.

Ako je zrejmé z tab. 1, v žiadnom parametri glycidového metabolizmu a ani v hodnotách BMI neboli medzi 2 skupinami štatisticky významné rozdiely.

Na základe vyššie uvedených kritérií pre DM2T sme v skupine pacientov s autoimunitným postihnutím ŠŽ novodiagnostikovali 3 (3 %) prípady. V KS sa nachádzali 4 (3 %) osoby s poruchou glycidového metabolizmu – 3 osoby s DM2T a 1 s prediabetom (porucha glukózovej tolerancie). Prítomnosť diabetu teda nebola u pacientov s tyreopatiou signifikantne vyššia v porovnaní s KS (tab. 2).

V skupine pacientov s AIT žiadne parametre glycidového metabolizmu (glykémia nalačno, HbA_1c, C-peptid, inzulín, HOMA index) nekorelovali s tyroidálnymi parametrami (V ŠŽ, fT₃, fT₄, TSH, anti-tyroidálne protilátky).

Diskusia

Naša štúdia nepotvrdila signifikantne vyšší výskyt diabetu u AIT v porovnaní s kontrolnou skupinou nediabetikov (3, tj. 3 %, vs 4, tj. 4 %; p = 1). Bola len pozorovaná vyššia hladina HbA_1c (5,42 ± 0,45 vs 5,28 ± 0,94 %), avšak tento rozdiel bol štatisticky nevýznamný (p = 0,19), tab. 2.

Pre aktuálne malý počet štúdií o možnom vzťahu AIT k vzniku DM2T nie je zatiaľ možné naše zistenia relevantne porovnať.

Kunal et al v roku 2012 publikovali malú štúdiu s 8 pacientmi vo veku 50 ± 2,48 roka s klinickou hypotyreózou bez DM. Pacienti mali oproti kontrolám signifikantne vyšší HOMA index (1,9 ± 0,21 vs 0,43 ± 0,02; p < 0,05) a inzulín nalačno (12,11 ± 2,2 vs 3,71 ± 0,22 mIU/l; p < 0,05). Hodnoty glykémia nalačno signifikantne zvýšená nebola (10,5 ± 3,04 vs 7,96 ± 2,12 mmol/l) [19].

Podobne Ujwal et al roku 2015 publikovali štúdiu u 40 pacientov nediabetikov vo veku (32,08 ± 7,56 roka) s klinickou hypotyreózou. Oproti eutyroidným kontrolám bol aj v tomto prípade signifikantne vyšší HOMA index (7,12 ± 10,88 vs 1,11 ± 0,46; p < 0,01), hladina inzulínu nalačno (31,15 ± 48,53 vs 5,82 ± 2,45 mIU/l; p < 0,01) a glykémia nalačno (5,15 ± 2,48 vs 4,32 ± 2,67 mmol/l; p < 0,01) [20].

Tieto 2 práce nepochybne priniesli cenné poznatky, no súbor pacientov bol príliš malý, menší ako u nás, hypotyreózni pacienti boli v oboch prípadoch signifikantne mladší (50 ± 2,48 a 32,08 ± 7,56 roka) ako v našej štúdii (65,63 ± 19,05 roka). Taktiež ich dizajn bol trochu odlišný – Kunal et al roku 2012 a Ujwal et al roku 2015 dali do svojich súborov pacientov s klinickou hypotyreó­zou akejkoľvek etiológie [19,20], zatiaľ čo u nás to boli pacienti s hypotyreózou len na podklade AIT a klinický obraz vo väčšine prípadov (89 %) chýbal, nakoľko boli pacienti dostatočne substituovaní. Môžeme sa len domýšľať, či by došlo k významnej zmene hodnôt parametrov glycidového metabolizmu, ak by naši pacienti neboli liečení.

Štúdiu s pacientmi s výlučne subklinickou hypotyreózou akejkoľvek etiológie v počte 30 jedincov, teda opäť veľkostne neporovnateľnú nám, publikoval tím indických endokrinológov a diabetológov [21]. Aj tu boli výsledky svedčiace pre nárast IR: HOMA bol 2,03 ± 0,95 vs 1,05 ± 0,45; p < 0,01, glykémia nalačno: 5,63 ± 1,16 vs 4,54 ± 0,53 mmol/l; p < 0,01, hladina inzulínu nalačno: 2,03 ± 0,95 vs 1,05 ± 0,45 mIU/l; p < 0,01.

No aj v tomto prípade bol vek pacientov (36,7 ± 9,1 roka) [21] podstatne nižší ako u nás (65,63 ± 19,05 roka). Nakoľko je známe, že IR vzrastá s vekom, je práve vyšší vek možným dôvodom, prečo sa rozdiel medzi IR u hypotyreóznych pacientov a kontrol v našej práci stráca.

V súčasnosti sa intenzívne in vitro aj in vivo skúma vzťah hypertyreózy a hypotyreózy k diabetu, pričom, ako už bolo vyššie spomenuté, dizajn klinických štúdií nezahŕňa etiológiu dysfunkcie ŠŽ, len konštatuje funkčný stav [19–22].

V našom súbore pacientov s AIT navyše neboli žiadni jedinci, ktorých ochorenie ŠŽ by bolo aktuálne v štádiu eutyreózy či už s liečbou alebo bez. Tým pádom sme mohli skúmať vzťah zníženej funkcie ŠŽ k poruchám metabolizmu glukózy, ale nemohli sme odlíšiť, či tieto poruchy spôsobuje porucha funkcie alebo autoimunitný zápalový proces samotný.

Záver

Približne od roku 2006 sa publikujú práce potvrdzujúce, že diabetes mellitus 2. typu je rizikovým faktorom vzniku autoimunitnej tyroiditídy alebo inej tyreopatie [23–25]. Či platí aj opačný vzťah, zatiaľ nie je potvrdené žiadnou štúdiou a nepodarilo sa to ani nám. No vzhľadom na predpokladaný a vyššie uvedenými štúdiami aj zistený nárast inzulínovej rezistencie u pacientov s hypo­tyreózou je aktuálna dôležitá otázka potreby rutinného vyšetrovania glykémie nalačno u jedincov s diagnózou autoimunitnej tyroiditídy.

MUDr. Štefan Sotak, PhD., MBA

stefan.sotak@unlp.sk

I. interná klinika LF UPJŠ a UN L. Pasteura Košice, Slovenská republika

www.fnlp.sk

Doručeno do redakce 30. 10. 2017

Přijato po recenzi 1. 12. 2017