Schnitzlerové syndrom
Diferenciální diagnostika, přehled léčebných možností a popis 5 případů léčených anakinrou

Souhrn

Schnitzlerové syndrom je získané autoinflamatorní onemocnění zatím nejasné etiologie. Pro stanovení této diagnózy byla přijata Štrasburská kritéria (neinfekční horečka, chronická kopřivka, změny kostní struktury, leukocytóza a zvýšené hodnoty zánětlivých markerů – CRP a přítomnost monoklonálního imunoglobulinu většinou typu IgM, zcela výjimečně IgG). Léčbou volby pro tuto nemoc je blokáda účinků interleukinu 1. V praxi je nejčastěji využíván antagonista receptoru pro interleukin 1, anakinra. V současnosti se objevují zprávy i o použití dalších léků blokujících účinek interleukinu 1, kanakinumab a rilonacept. Dlouhodobě léčíme 5 pacientů preparátem anakinra (108, 72, 33, 32 a 1 měsíc). U všech nemocných jsme začali s aplikací anakinry v dávce 100 mg 1krát denně. Při dávkování 100 mg 1krát denně vymizely kompletně všechny příznaky u 4 nemocných, pouze u 1 nemocného došlo k ústupu příznaků asi o 75 %, nikoliv však k úplnému vymizení. Tento pacient potřebuje navýšení dávky ve dnech se spontánním zintenzivněním potíží na 2 ampulky denně. U jednoho ze 4 pacientů, u nichž příznaky při dávkování 1krát denně zcela vymizely, se po roce léčby ukázalo dostačující podávat anakinru v 48hodinových intervalech. Delší prodloužení intervalu mezi aplikacemi však netoleruje. V průběhu léčby jsme nezaznamenali žádné nežádoucí účinky anakinry a v průběhu léčby nedochází k poklesu účinnosti, aplikace anakinry jsou stejně účinné jako na začátku léčby. V textu rozvádíme diferenciální diagnostiku Schnitzlerové syndromu.

Klíčová slova:
anakinra – autoinflamatorní choroby – kanakinumab – horečka nejasné etiologie (Fever of unknown origin – FUO) – interleukin 1 – kopřivka – kryopyrin asociovaný periodický syndrom (CAPS) – monoklonální gamapatie – rilonacept – Schnitzlerové syndrom – Stillova choroba dospělých

Úvod

V roce 1972 a 1974 poprvé popsala francouzská kožní lékařka Liliane Schnitzler 5 pacientů s chronickými neinfekčními horečkami, chronickou kopřivkou (urtikariální vaskulitidou) spojenou s bolestí kostí, svalů, kloubů. Následující vyšetření těchto pacientů odhalilo kostní změny (hyperostózu), lymfadenopatii a přítomnost monoklonálního imunoglobulinu třídy IgM [1–3]. V té době se jednalo o novou klinickou jednotku neznámé etiologie, která byla pojmenována po autorce prvního popisu jako Schnitzlerové syndrom.

Zásadním laboratorním znakem této nemoci je přítomnost monoklonálního imunoglobulinu typu IgM, výjimečně ale také typu IgG. Dominantní úlohu v rozvoji základních zánětlivých rysů této nemoci má však interleukin 1β. Zatím zůstává záhadou, jaký je vztah zvýšené koncentrace interleukinu 1β a monoklonálního imunoglobulinu [4–6].

Pro nemocné s touto chorobou nebyl dlouho dostupný žádný účinný lék, a tak velmi trpěli. Antihistaminika a imunosupresivní léky nebyly u těchto pacientů účinné, protizánětlivé léky jen tlumily bolest a přechodně snižovaly horečku. Pouze vysoké dávky glukokortikoidů mírnily příznaky nemoci, ale na druhé straně vyvolávaly známé nepříjemné projevy dlouhodobého podávání vysokých dávek glukokortikoidů. Teprve až se do klinické praxe dostaly léky blokující cíleně účinek interleukinu 1 (anakinra), bylo možné ve většině případů zcela odstranit příznaky této nemoci, či příznaky alespoň zmírnit [5,6].

Monoklonální gamapatie typu IgM provázející Schnitzlerové syndrom, se asi u 15–20 % pacientů při dlouhodobém sledování transformuje v maligní lymfoproliferativní onemocnění [7]. Pak by tito nemocní měli být léčeni postupy běžnými pro uvedené lymfoproliferativní onemocnění. Proto jsou pacienti se Schnitzlerové syndromem většinou léčeni a sledování hematoonkology.

Dříve byli tito pacienti při nedostupnosti účinné léčby při dlouhodobém průběhu nemoci poškozováni depozity AA-amyloidu, protože chronický zánětlivý proces vedl k dlouhodobě zvýšené koncentraci amylopeptidu A, který se ukládal ve formě AA-amyloidu [8,9].

V roce 2007 jsme popsali první případ v České republice, který byl úspěšně léčen preparátem anakinra. Postupně jsme tuto nemoc diagnostikovali a začali léčit u dalších 4 nemocných.

V době, v níž jsme tuto léčbu zahajovali, jsme si kladli otázku, jak dlouho bude tato léčba úspěšná a zda se v jejím průběhu neobjeví neočekávané nežádoucí účinky. V následujícím textu referujeme o dlouholeté léčbě cel­kem 5 pacientů. Prvnímu pacientovi je anakinra aplikována již 9. rokem. Léčba v průběhu let nic neztratila na své účinnosti. V diskusi přinášíme informace o diferenciální diagnostice této jednotky, která se řadí nejen do kategorie monoklonálních gamapatií, ale také do kategorie získaných autoinflamatorních chorob, a proto také ve velmi stručné podobně informujeme o této kategorii nemocí.

Popis souboru pacientů

První pacient

Muž (*1944) je na našem pracovišti sledován od roku 2002 (od svých 58 let) s monoklonální gamapatií typu IgM. Původní histologie kostní dřeně neprokázala maligní lymfoproliferaci. Trepanobiopsie byla obtížnější, kost kladla podstatně větší odpor bioptické jehle, než jsme zvyklí u pacientů s mnohočetným myelomem.

Pacient míval již před rokem 2002 ataky výsevů kopřivkových pupenů na velkých plochách. Kožní urtika byla v péči kožních specialistů a byl dlouho a marně hledán vyvolávající podnět. Žádná lokální léčba a perorálně podávaná antihistaminika nepomáhala. Urtika byla v tomto případně spojena s velmi silným svěděním, zatímco další čtyři pacienti svědění neudávali (obr. 1 a 2). Dalšími problémy byly bolesti v kostech dolních končetin a bolesti v oblasti pánve a kyčelních kloubů. Bolesti postihovaly dominantně ty části skeletu, v nichž byly zřetelné sklerotické (hyperostotické) změny při CT vyšetření a zvýšená aktivita na scintigrafii skeletu.

Ze všech léčebných alternativ, které jsme testovali od roku 2002 až do roku 2007, měl efekt pouze prednison, ale až v poměrně vysokých dávkách, 20–40 mg denně. Tyto dávky prednisonu indukovaly steroidní diabetes mellitus, kterým pacient trpí dodnes. Bolesti v kostech v místech osteosklerotických změn se zmenšovaly po aplikaci bisfosfonátů.

Podrobný popis celého případu až do roku 2007 jsme již publikovali [10].

Od roku 2007 byla zahájena léčba preparátem anakinra v dávce 1 ampulka (100 mg) s.c. denně. Byl to první pacient s touto chorobou v ČR, u něhož byla v říjnu roku 2007 zahájena léčba anakinrou. Již po první aplikaci došlo k vymizení exantému. Svědící kopřivkový exantém se objevil pouze ve dnech, v nichž si pacient zapomněl aplikovat injekci anakinry. Zároveň s kožními změnami vymizely všechny ostatní příznaky – teploty, bolesti v oblasti skeletu a celková únava. Pacientův stav se natolik zlepšil, že je schopen v létě na kole zvládat trasy do 50 km. Vývoj laboratorních parametrů ukazuje tab. 1. Je vidět, že v průběhu sledování se postupně zvyšuje koncentrace celkového i monoklonálního IgM, a proto je v plánu kontrolní trepanobiopsie a kontrolní histologie kostní dřeně, abychom ověřili, zda nedošlo k transformaci v lymfoproliferativní onemocnění. Před zahájením léčby byla vysoká hodnota CRP provázena nižší hladinou hemoglobinu i albuminu jako důsledek chronického zánětu (anémie chronických chorob).

Druhý pacient

Muž (*1963) byl poprvé na našem pracovišti vyšetřen v roce 2005 ve svých 42 letech. Přišel k diferenciální diagnostice v té době asymptomatické krční lymfadenopatie. Histologické vyšetření uzliny neprokázalo žádnou malignitu, pouze nespecifické zánětlivé změny.

V roce 2006 si poprvé všiml kopřivkové vyrážky na celém těle. Kožní projevy nesvědily, nebolely. Na kůži byl zřetelný rudý drobný raš, difuzně postihující celé tělo a později se sléval do větších morf, které byly přítomné jak na trupu, tak na končetinách, jak ilustrují obr. 3 a 4.

Při prvním vyšetření dostal lokálně kortikoidy a nemoc byla ošetřujícím kožním lékařem diagnostikována jako pityriasis (rosea) Gilbert. Léčba lokálně aplikovanými kortikoidy neměla léčebný efekt.

Po necelém roce od první erupce kopřivkového raše se objevily bolesti v kostech bérce. Intenzita bolestí v průběhu času sílila. A postupně se přidávaly i febrilie.

Byla hledána příčina horeček. V rámci hledání ložiska infekce přišel pacient o mnoho zubů zcela zbytečně, protože jejich odstranění nic neovlivnilo. V roce 2008 již bolesti nepostihovaly pouze dolní končetiny, ale také končetiny horní, klouby i kosti. Potíže někdy kulminovaly v záchvatech, během nichž se zvýšila teplota, zvýšila se intenzita bolestí a objevil se další výsev kopřivky a současně i pocit zimnice. Po těchto atakách se horšily i otoky kloubů.

Kožní lékaři, kteří o nemocného do roku 2009 pečovali, zjistili, že lokální kortikoidy a antihistaminika nemají vůbec žádný efekt. Potíže mírnil pouze prednison a později metylprednisolon. V době, kdy byl odeslán na naše pracoviště, užíval 54 mg metylprednisolonu (Medrol) denně, což způsobilo Cushingův syndrom a funkční útlum nadledvinek.

V roce 2009 se dostavil na naši ambulanci pro monoklonální gamapatie, protože měl prokázaný monoklonální imunoglobulin IgM (M-IgM) v séru. V té době pacienta pořád trápila urtika, bolesti kloubů, ale i kostí všech končetin, otoky kloubů a kolísavé febrilie. Vzestup teploty vždy signalizoval další výsev kopřivky a zhoršení bolestí.

Laboratorní vyšetření prokázalo monoklonální imunoglobulin typu IgM a zvýšené hodnoty CRP. Krevní obraz byl v mezích fyziologických hodnot.

Klasické snímky kostí neprokázaly nic patologického, zatímco MR skeletu prokázalo abnormální strukturu skeletu ve smyslu osteosklerotických změn. PET/CT vyšetření prokázalo sklerotizaci obou klíčních kostí a zesílení kortikalis v některých částech skeletu. Klasická scintigrafie skeletu prokázala abnormálně vyšší aktivitu v oblasti sterna, v obou humerech, v distální části levého femoru, v proximální polovině obou tibií a taktéž vysokou aktivitu v oblasti sakra. Tyto změny odpovídaly Schnitzlerové syndromu.

Léčba preparátem anakinra byla zahájena v únoru roku 2010. Již za 6 hod po první aplikaci vybledla vyrážka, do 24 hod zcela vymizela a v průběhu léčby anakinrou se již neobjevila. Po zahájení léčby vymizely zcela febrilie. Bolesti kloubů a otoky kloubů se zmenšily asi o 75 %, ale zcela při léčbě nevymizely.

Od února roku 2010 pokračuje léčba anakinrou. V únoru roku 2016 měl pacient za sebou 6 let léčby anakinrou. V průběhu léčby bylo vyzkoušeno přidání kolchicinu v dávce 0,5–1,0 mg denně s cílem dosáhnout úplného vymizení příznaků nemoci. Přidání kolchicinu v období od února roku 2014 do prosince roku 2014 do chronické medikace nepřineslo další zlepšení, navíc bylo ke konci podávání doprovázeno poklesem počtu krevních destiček na 50 × 10⁹/l v terénu subklinické formy idiopatické trombocytopenické purpury s běžnými hodnotami trombocytů kolem 100 × 10⁹/l. V průběhu léčby ale nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky anakinry.

Kontrolní NaF-PET/CT v roce 2015 neprokázalo žádný patologický nález mimo změny skeletu, které stále přetrvávají, protože aktivita nemoci u tohoto pacienta nevymizela zcela (obr. 5).

Změny ve vybraných laboratorních parametrech ukazuje tab. 2. Z tabulky je zřetelné, že před léčbou byla vyšší hodnota CRP, nižší koncentrace hemoglobinu, což se při zahájení léčby upravilo a nyní jsou hodnoty CRP i hemoglobinu normální, ale je vidět pomalé zvyšování koncentrace celkového i M-IgM

Třetí pacient

Muž (*1949) zpozoroval první příznaky nemoci, tedy patologickou únavu, poprvé v červnu roku 2009 ve svých 60 letech. Začátkem listopadu roku 2009 zjistil, že mívá večer vždy zvýšené teploty, kolem 37,5 °C, ne však vyšší než 38 °C. Počátkem prosince roku 2009 se objevily bolesti bércových kostí, nejintenzivněji je vnímal večer. Kosti byly bolestivé i na dotek. V prosinci roku 2009 také postřehl první výsevy kopřivkových pupenů. Kopřivkové morfy ale nikdy nesvědily. Kožní změny před a po podání přípravku anakinra dokumentuje obr. 6.

Bolesti v dlouhých kostech a horečky jej nakonec v květnu roku 2010 přivedly na interní oddělení regionální nemocnice. Hmotnost pacienta se snížila z 86 kg na 77 kg. Až při dalších vyšetřeních byl zjištěn M-IgM a tento nález vedl k odeslání nemocného na naše pracoviště. První vyšetření na naší klinice proběhlo v lednu roku 2013. Potvrdili jsme klasické příznaky Schnitzlerové syndromu: kopřivkový exantém, subfebrilie, bolesti kostí, patologický nález na scintigrafii skeletu a vypsali jsme žádost pro revizní lékaře o schválení úhrady léčby anakinrou. Léčbu jsme zahájili v dubnu roku 2013. Od té doby si jej pacient aplikoval v prvním roce 1krát denně. Veškeré příznaky nemoci při této léčbě vymizely. Po roce jsme otestovali prodloužení intervalů mezi aplikacemi anakinry a zjistili jsme, že symptomy nemoci se nevracejí, pokud se anakinra aplikuje v intervalu 48 hod, ne však v intervalech delších. Od té doby si je pacient aplikuje ob den sám. I při tomto dávkování se již nikdy nevrátily bolesti kostí a neinfekční teploty a celkový stav se upravil natolik, že pacient zvládá všechny aktivity podobně jako jeho vrstevníci. Jeho hmotnost se vrátila na hodnotu před začátkem nemoci. Laboratorní parametry před léčbou a při léčbě anakinrou v lednu roku 2016 uvádí tab. 3.

Čtvrtý pacient

Muž (*1955) si v roce 2008 ve svých 53 letech poprvé všiml nesvědících kopřivkových morf. Od té doby začal navštěvovat kožní lékaře. Erupce kopřivky byly spojené s difuzními bolestmi kostí, hlavně v oblasti dolních končetin. Po 3 letech ošetřování kožními lékaři byla odhalena přítomnost M-IgM, a proto byl v roce 2011 odeslán na odborné hematologické pracoviště v Praze s podezřením na Schnitzlerové syndrom. Klasická scintigrafie skeletu zobrazila ložiska zvýšeného vychytávání technecia v dlouhých kostech horních i dolních končetin.

Vzhledem k tomu, že se jednalo o IgM monoklonální gamapatii, byl v roce 2011 testován účinek chlorambucilu (Leukeran). Tato léčba probíhala dlouhodobě, ale s minimálním či žádným efektem. V lednu roku 2012 byl k chlorambucilu přidán prednison. Prednison se v této indikaci ukázal jako účinnější než chlorambucil a poněkud více tlumil potíže. Ale k žádné zásadní změně nedošlo. A tak byl pacient po 2 letech sledování předán k další léčbě na naše pracoviště. Po ověření diagnózy Schnitzlerové syndrom jsme vypsali žádost pro revizního lékaře o schválení úhrady léčby preparátem anakinra a léčba byla zahájena v červnu roku 2013. Od té doby léčba kontinuálně pokračuje. Při poslední kontrole na našem pracovišti (leden 2016), tedy po 2,5 roce léčby, pacient udává, že nemá žádné teploty, žádné bolesti kostí, žádnou kopřivku, prostě vůbec žádné symptomy nemoci při aplikaci anakinry 1krát denně. Jediný zdravotní problém je patologická únava. Ráno se probudí, aplikuje si anakinru, a pak ještě setrvá asi další 3 hod v posteli, než v sobě najde tolik energie, aby vstal a byl schopen úkonů běžného života. Po obědě je únava menší a je schopen se věnovat i svému koníčku – rybaření. Únava souvisí s kalendářním obdobím, v zimě je výraznější než v letních měsících.

Přetrvávající únavu jsme u tohoto pacienta zpočátku také hodnotili jako možný příznak nemoci a léčbu jsme doplnili přechodně od července roku 2014 do července roku 2015 o kolchicin v dávce 0,5 mg s postupným zvyšováním dávky až na 1,5 mg. Přidání kolchicinu a ani jeho opětovné vysazení však nijak neovlivnilo intenzitu patologické únavy. Odborné psychiatrické vyšetření tento příznak nyní uzavřelo jako chronickou depresivní poruchu. Ale ani antidepresiva, která mu psychiatři předepisují, tuto patologickou únavu zásadně nepotlačila.

U tohoto pacienta lze léčbu trvající více než 2 roky zhodnotit jako dosažení kompletní klinické remise, ale stav komplikuje chronická depresivní porucha. Laboratorní parametry před zahájením léčby anakinrou a při poslední kontrole ukazuje tab. 4. Opět je zřetelný pokles CRP, vzestup koncentrace hemoglobinu a koncentrace M–IgM se v průběhu sledování jen nepatrně navýšil.

Pátý pacient

Pátý pacient je opět muž (*1971). První kopřivkové potíže se u něj objevily před 3 lety, tedy v roce 2013, ve 42 letech. Opět následovalo intenzivní testování a hledání možných alergenů, které by se daly označit za příčinu všech těchto problémů. Nebyl však nalezen vyvolávající alergen, ani se nepodařilo najít antihistaminikum, které by tlumilo potíže. Kopřivkový exantém pokrývá s různou intenzitou celé tělo vyjma hlavy. Pacient svými laboratorními parametry, opakovaně prokázanou leukocytózou se zvýšením počtu neutrofilních segmentů, opakovaně prokázanou zvýšenou hodnotou CRP, přítomným M-IgM a histologií kůže splnil Štrasburská kritéria Schnitzlerové syndromu. Bolesti kostí pacient sice neudával, ale popisuje bolesti velkých kloubů a bederní páteře. Teploty neměl, hmotnost zůstává stejná. V posledních letech však udává narůstající nevýkonnost a patologickou únavu. Všechny tyto symptomy se v posledních 3 letech postupně zintenzivňovaly a zvyšovala se leukocytóza a hodnota CRP. Oproti předchozím pacientům však jde o relativně časně stanovenou diagnózu. Vstupní laboratorní hodnoty ukazuje tab. 5. Pacient po schválení léčby revizním lékařem zahájil v květnu roku 2016 aplikaci anakinry. Po první injekci vymizel do večera exantém a v dalších dnech vymizela patologická únava a pacient se cítil tak skvěle jako před touto nemocí.

Diskuse

Kam zařadit Schnitzlerové syndrom? Na hematoonkologická pracoviště tyto pacienty přivádí přítomnost monoklonálního imunoglobulinu (M-Ig) a případně průkaz amyloidu. Přítomnost M-Ig je důvodem, proč je Schnitzlerové syndrom řazen do velké skupiny nemocí, nazvané „monoklonální gamapatie“.

Zásadní role interleukinu 1 v etiopatogenezi příznaků této nemoci zase vede k řazení této choroby do skupiny autoinflamatorních chorob. Tato skupina chorob představuje nejmladší skupinu nemocí, a proto v diskusi připomeneme velmi stručně a orientačně i základní choroby z této skupiny. Cílem tohoto stručného přehledu je dosáhnout lepšího pochopení variability klinických projevů Schnitzlerové syndromu i variabilitu léčebných odezev a pomoci při diferenciální diagnóze, protože některé ze stručně zmíněných autoinflamatorních chorob je nutno mít na mysli i při diferenciální diagnostice Schnitzlerové syndromu. Potvrzení diagnózy níže uvedených autoinflamatorních chorob je v ČR možné na Ústavu imunologie, ev. na revmatologickém oddělení FN Motol Praha a také ve VFN v Praze, na revmatologické ambulanci Kliniky dětského a dorostového lékařství LF UK.

Obecná charakteristika autoinflamatorních chorob

Je již tomu mnoho desetiletí, co byly definovány auto­imunitní choroby, neboli choroby způsobené tvorbou autoprotilátek poškozujících organizmus. Tyto autoprotilátky pak slouží jako základ diagnostiky autoimunitních chorob.

Ale teprve relativně nedávno, koncem 90. let minulého stolení, byla definována nová kategorie patologických stavů, autoinflamatorní choroby. Jsou způsobeny změnami vrozených imunitních reakcí. Zatímco autoimunitní nemoci jsou způsobeny poruchou tolerance a jsou zprostředkovány protilátkami, ev. buněčnými reakcemi namířenými proti vlastním tkáním, u autoinflamatorních chorob jsou základním mechanizmem opakovaná vzplanutí zánětu. Tento zánět není spouštěn infekcí, ale vychází z porušených mechanizmů regulace zánětu, většinou spočívá v poruchách reakcí vrozené imunity.

Jedna skupina autoinflamatorních chorob je již molekulárně definována. Jednotky, které jsou řazeny do této skupiny, jsou důsledkem mutace jednoho genu. Druhá skupina autoinflamatorních chorob zatím jednotně definované molekulárně-biologické znaky nemá, ale dle všech ostatních znaků do kategorie autoinflamatorních chorob jednoznačně patří.

Vrozené monogenní autoinflamatorní choroby se začínají projevovat v dětství, mnohdy časně po porodu. Stejné či podobné mutace mohou vzniknout de novo v průběhu embryonálního života. Autoinflamatorní choroby mohou mít podle své povahy a dalších doplňujících vlivů časnou postnatální manifestaci, ale i opožděné klinické projevy objevující se až v dospělosti.

Porucha mechanizmů vrozené imunity, většinou doprovázená zvýšenou produkcí a špatnou regulací prozánětlivých cytokinů, způsobuje podobné klinické příznaky: ataky horeček, často periodických, bolesti kloubů, strukturální změny kostí (hyperostózy, osteosklerotická ložiska) spojené s bolestmi kostí, a změny na kůži. Autoinflamatorní choroby jsou provázeny zvýšenými humorálními (biochemickými i hematologickými) známkami zánětu [11–22]. Při přehlédnutí charakteristiky těchto nemocí je zřetelné, že příznaky se mnohdy prolínají, opakují a je pravděpodobné, že poznání této kategorie nemocí se bude postupně rozvíjet a budou přibývat molekulárně definované nemoci, podobně jak je tomu v případě myeloproliferativních nemocí. Schnitzlerové syndrom je řazen do skupiny získaných autoinflamatorních chorob, zatím bez jasně definované molekulární podstaty této, a proto pro stanovení diagnózy používáme Štrasburská kritéria. V průběhu následujících let bude jistě odhaleno více z molekulární biologie této získané nemoci, a to jistě povede i ke změně terminologie.

Geneticky definované autoinflamatorní choroby

Familiární středomořská horečka

Familiární středomořská horečka (familiar mediterranean fever – FMF) je způsobená mutací genu mediterrání horečky (mediterranean fever – MEVF). Nemoc se vyskytuje ve východním středomoří, v Turecku s incidencí až 1 : 1 000 obyvatel. Popsáno je více mutací a bylo prokázáno, že typ mutace souvisí s mírou agresivity nemoci. Příznaky začínají v dětství, vyvolává je námaha či stres, ale často není vyvolávající příčina jasná. Nemoc způsobuje horečku, serositidu, synovitidu a tendosynovitidu jako hlavní typické příznaky. Familiární středomořská horečka má i kožní příznaky, erytém podobný erysipelu. Serositida může imitovat „akutní břicho“ a vést k operaci. Teploty trvají krátce, kolem 3 dnů. V léčbě familiární středozemní horečky se osvědčil kolchicin, pomáhá zvládat akutní záchvaty a dlouhodobé užívání snižuje frekvenci atak. Kortikoidy také pomáhají zvládnout akutní ataku. V refrakterních případech se osvědčila anakinra [11,14,17,23].

Tumor necrosis factor receptor associated periodic sydrome – TRAPS

Pro nemoc není ustálený český překlad, takže ponecháváme anglický termín. Choroba se vyskytuje v Irsku, Skotsku a severní Evropě (hibernian fever), ale s lepšími možnostmi diagnostiky byla tato nemoc prokázána i v jiných zemích, včetně České republiky. Manifestuje se v dětství horečkou, bolestmi kloubů, svalů a často i břicha, migrujícím kožním rašem, konjuktivitidou, periorbitálním edémem, ulceracemi v ústech. Tyto febrilní periody trvají podstatně déle než u familiární středomořské horečky, 1–3 týdny. Laboratorně provázejí ataky vždy vzestup všech zánětlivých faktorů. V etiopatogenezi TRAPS syndromu se uplatňuje mutace genu receptoru pro TNF. V léčbě se dominantně osvědčil etanercept a někdy také anakinra. Infliximab vedl naopak ke zhoršení. Incidence ve Velké Británii se odhaduje na 1–2/1 milion obyvatel. Stanovení diagnózy je dnes založeno na prokázání patologických genetických změn [11–23].

Mevalonate kinase deficiency – MKD – hyper-IgD syndrom

Syndrom „mevalonate kinase deficiency – MKD“ je zvaný též jako hyper-IgD syndrom. Dříve byl výskyt popisován v severozápadní Evropě, ale s rozšiřující se dostupností genetické diagnostiky byl prokázán prakticky všude, včetně České republiky. Manifestuje se brzy v prvních letech života horečkami trvajícími 3–7 dní. Dalšími příznaky jsou průjem, artralgie, artritida, aftózní ulcerace, bolesti břicha. V etiopatogenezi hraje hlavní roli mutace mevalonátové kinázy, byť nejsou jasné patofyziologické důsledky této mutace způsobující projevy nemoci. U většiny pacientů je koncentrace imunoglobulinu IgD > 100 IU/dl, ale etiopatogenetická souvislost není jasná. Pacienti nemívají jen zvýšené IgD, ale také v 80 % zvýšenou koncentraci IgA. Jako lék volby se u této nemoci uvádí anakinra. Kolchicin a steroidy jsou také někdy účinné. Souvislost molekulárního defektu s příznaky není zatím zcela objasněna [11–23].

Kryopyrin asociovaný periodický syndrom – CAPS

Kryopyrin asociovaný periodický syndrom (neboli kryopyrinopatie) je autoinflamatorní porucha spojená s mutací genu NLRP3, která způsobuje zvýšenou aktivaci inflamasomu, a to pak ve svém důsledku vede ke zvýšené aktivitě interleukinu 1. Podobné změny byly nyní nově zachyceny i u syndromu Schnitzlerové. Porucha může být jak hereditární, tak mutací de novo. Incidence se odhaduje na 1–2/1 milion obyvatel. Do skupiny kryopyrin asociovaného syndromu se řadí 3 klinicky definované poruchy, projevující se u dětí. Tyto 3 formy jsou dnes považovány za různé závažnosti jedné nemoci. Všechny 3 poruchy se manifestují brzy po narození a trvají po zbytek života, tedy i v dospělosti, kdy mohou být odhaleny při hledání příčiny AA-amyloidózy.

Nejméně závažnou poruchou z této skupiny je familiar cold autoinflamatory syndrome – FCAS. Familiární chladová urtika je vyvoláván chladem a manifestuje se neutrofilní nesvědící urtikarií, febriliemi, konjunktivitidou, artralgií a artritidou.

Mucleův Wellsův syndrom představuje závažnější formu této nemoci s trvalými projevy zánětlivé odezvy s intermitentními exacerbacemi. V 2. či 3. dekádě se rozvíjí porucha sluchu.

Nejzávažnější forma nemoci se nazývá neonatal-onset multisystem inflamatory disorder –NOMID.

Dnes jsou všechny tyto 3 choroby řazeny do jedné skupiny zvané cryopyrin-associated periodic syndrom – CAPS. Lékem volby pro tyto choroby je anakinra. Dalším účinným lékem je kanakinumab a rilonacept [15–25]. Právě tato skupina nemocí nese hodně podobností se syndromem Schnitzlerové, a proto se i Mucleův Wellsův syndrom u dospělého uvádí v diferenciální diagnostice Schnitzlerové syndromu.

Disfunction interleukin 1 antagonist – DIRA

CAPS syndromu podobná porucha vzniká mutací v genu pro interleukin 1 receptor antagonist, porucha se označuje akronymem DIRA (disfunction interleukin 1 antagonist). DIRA se opět manifestuje v 1. roce života teplotami a systémovým zánětem, otoky kloubů a bolestmi kostí a charakteristickými kostními změnami s hyperostózami. Kožní změny na rozdíl od CAPS syndromu mají charakter pustul. Lékem volby je opět anakinra [15–26].

Geneticky dosud nedefinované autoinflamatorní choroby

Mimo tyto genetické definované autoinflamatorní choroby existují nemoci, u nichž dosud není molekulární podstata odhalena.

Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis – PFAPA

PFAPA je nemoc, jejíž příznaky jsou obsaženy v názvu nemoci. Postihuje více děti než dospělé. Projevuje se febriliemi trvajícími 4–5 dní a angínou, aftózní stomatitidou a faryngitidou bez přítomnosti jakékoliv prokazatelné infekce horních dýchacích cest. Pacienti s touto nemocí mohou mít i bolesti břicha, nevolnost a zvracení. Tato nemoc velmi dobře a rychle reaguje na glukokortikoidy. Etiologie není jasná, ale předpokládá se nadprodukce interleukinu 1 monocyty. Léčba není jasně definována díky vzácnosti případů, ale i u těchto případů byla s úspěchem použita anakinra [23,24]. Někteří autoři doporučují tonsilektomii [27].

Pyogenic arthritis – pyoderma gangresnosum – PAPA

Je to opět dominantně dědičné onemocnění, vedoucí k nadprodukci interleukinu 1. Příznaky jsou uvedeny v názvu nemoci, neprojevuje se však teplotami. Kožní změny dobře reagovaly na inhibitory TNF, ale také na inhibitory interleukinu 1 [15–26]. Nově i PAPA má svůj patognomický gen – PSTPIP1.

SAPHO syndrom

SAPHO syndrom (synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis) je onemocnění charakterizované pustulózní psoriázou, palmoplantární pustulózou, hnisavou hidraadenititou a závažným akné. Tato nemoc je ovlivnitelná jak anakinrou, tak také léky blokujícími TNF [28].

Behçetova choroba

Je to multisystémová zánětlivá porucha, která způsobuje ulcerace v ústech a na genitálu, oční záněty, intermitentní kožní raše, gastrointestinální ulcerace, neurologické postižení, horečky a artritidy, aniž by byly prokázány jakékoliv protilátky podílející se na etiopatogenezi této nemoci. Léčebná odpověď byla prokázána po protilátce proti interleukinu l (kanakinumab, gevokizumab) [22–28]. Asociace s HLA B 51 je silná a opakovaně dokázána.

Stillova nemoc dospělých

Z autoinflamatorních chorob, které se manifestují až v dospělém věku, je důležité připomenout Stillovu chorobu dospělých. V dětství se tato nemoc manifestuje jako idiopatická artritida, také zvaná SOJIA (systemic onset jevenile idiopatic arthritis). Dnes je řazena mezi multigenní autoinflamatorní choroby [29].

Je to opět onemocnění nejasné etiologie, bez jakýchkoliv pro tuto nemoc typických autoprotilátek, které se diagnostikuje pouze a jen na základě klinických příznaků, podobně jako Schnitzlerové syndrom. Pro tuto nemoc je typická vysoká horečka, artralgie či artritida, nesvědící makulární a makulopapulární kožní exantém lososovité barvy, neutrofilní leukocytóza. Dále bývá bolest v hrdle, lymfadenopatie, hepatosplenomegalie, abnormální hodnoty jaterních testů, negativní výsledky vyšetření antinukleárních protilátek a revmatoidního faktoru. U 30–40 % pacientů jsou přítomny serozitidy. Z laboratorních parametrů je vyjma leukocytózy přítomna zvýšená hladina feritinu (až 5krát nad normu) a zvýšená aktivita jaterních enzymů. Pro Stillovu chorobu bylo publikováno více kritérií, jejich přehled uvádí Malegová et al. Snad největší akceptovanost mají stále původní Yamaguchiho kritéria, která uvádíme v tab. 6, abychom demonstrovali odlišnosti od Schnitzlerové syndromu. Všechna kritéria Stillovy horečky dospělých se shodují ve velkém kritériu – febrilie nad 39 °C. U Stillovy nemoci dospělých je popisována extrémně zvýšená koncentrace feritinu pouze u 10–20 % nemocných, takže extrémně vysoká hladina feritinu není podmínkou stanovení diagnózy Stillovy nemoci dospělých [29–33].

Léčbou prvé volby zde bývají kortikoidy v dávce 1 mg/kg s postupným snižováním. Dávky kortikoidů může snížit použití perorálního metotrexátu. Nejúčinnějším lékem pro tyto nemocné je anakinra [34–39].

Přehledem nejznámějších hereditárních a 2 získaných autoinflamatorních chorob v tab. 7 chceme ilustrovat podobné rysy těchto nemocí, byť se některé nemoci vyskytují ve velmi mladém věku, zatímco Schnitzlerové syndrom a Stillova nemoc jsou choroby dospělého věku. A všechny tyto choroby mají podobnou léčbu – blokádu aktivity interleukinů, nejčastěji interleu­kinu 1.

Schnitzlerové syndrom

Etiologie Schnitzlerové syndromu

Schnitzlerové syndrom je choroba, která v mnohém připomíná geneticky definované autoinflamatorní nemoci, ale manifestuje se až ve věku dospělém. Má hodně podobných příznaků se skupinou nemocí zvanou cryopyrin associated periodic syndrome – CAPS. Kostní změny u syndromu Schnitzlerové se podobají kostním změnám popisovaným u dětí při deficiency interleukin 1 antagonist (DIRA). U některých případů Schnitzlerové syndromu byla analyzována mutace genu NLRP3 a byl prokázán somatický mozaicizmus genu NLRP3 v linii myeloidních buněk [40–42]. Také u jednoho z našich pacientů byl prokázán polymorfizmus v genu NLRP3 [43].

Tyto první výsledky signalizují, že Schnitzlerové syndrom bude v průběhu let molekulárně-biologicky definován.

Je zřejmé, že podobnou variabilitu závažnosti průběhu, jakou vidíme u CAPS syndromu v dětství, můžeme vidět i u Schnitzlerové syndromu v dospělosti. Vysvětlujeme si tím rozdílnou intenzitu léčebné odezvy na anakinru u našich pacientů [44]. U 4 z 5 demonstrovaných pacientů anakinra příznaky nemoci úplně odstranila, zatímco u 1 pacienta s polymorfizmem v genu NLRP3 došlo jen k výraznému ústupu potíží, ale ne k jejich úplnému vymizení.

Klinické příznaky Schnitzlerové syndromu

Na první pohled je nejzřetelnějším znakem kopřivkový raš, který obvykle nesvědí. V našem souboru pacientů měli 4 nemocní nesvědící kopřivku a 1 měl kopřivku provázenou značným svěděním. Někdy může mít kopřivka podobu velkých kopřivkových makul, jindy jde o difuzní krupičkový kožní raš. Kopřivka je tedy zásadním znakem Schnitzlerové syndromu, podobně jako přítomnost M-Ig. Pokud by pacient měl přítomny všechny ostatní příznaky a neměl kopřivkový raš, doporučuje se tento stav nazývat Schnitzler-like syndrome [44–47].

Pokud je přítomna kopřivka a jeden z dalších typických příznaků uvedených v tab. 8, doporučuje se vždy zapátrat po ostatních možných příznacích a pak prozkoumat, zda pacient nesplňuje Štrasburksá kritéria Schnitzlerové syndromu [9] uvedená v tab. 9.

Muskuloskeletární postižení je dalším důležitým znakem této nemoci, vyskytuje se asi u 80 % nemocných. Schnitzlerové syndrom totiž způsobuje i změny kostního metabolizmu. Zvýšení kostní denzity je nejčastější radiologický nález. V oblastech zvýšené kostní denzity nemocný často pociťuje bolesti.

Bolesti kostí jsou popisovány u 59 % nemocných a často jsou ještě doplňovány bolestmi kloubů (59 %), které však nevedou k jejich deformacím ani k destrukci. Kostní bolesti jsou nejčastěji popisovány v oblasti pánve a v kosti holenní. Stehenní kosti, paže, předloktí a klíční kosti jsou postihovány méně často. Bolesti kloubů bývají v kyčli, koleni, zápěstí či lokti, méně často v ostatních kloubech těla. V některých případech byly uvedeny i myalgie. Změny na kostech charakteru osteosklerózy lze detekovat pomocí klasických kostních CT skenů, ale jsou viditelné i při MR zobrazení skeletu [48–52]. Ložiska zvýšeného kostního metabolizmu lze zobrazit klasickou scintigrafií kostí radioaktivním techneciem nebo metodou PET/CT s použitím radioaktivního natriumfluoridu.

Diagnóza Schnitzlerové syndromu

V květnu roku 2012 se konala ve Štrasburku (ve Francii) konference expertů, jejímž cílem bylo definovat kritéria této nemoci, její optimální léčbu a sledování pacientů. Závěrem této konference byla dohodnuta nová definice (kritéria) této nemoci, která uvádí tab. 9. Dále bylo vytvořeno doporučení pro diagnostiku, léčbu a sledování pacientů s touto nemocí [9].

Diferenciální diagnóza Schnitzlerové syndromu

Na diagnózu syndromu Schnitzlerové se obvykle dochází v rámci širší diagnostiky horečky nejasného půdu – fever of unknown origin – FUO. V rámci diferenciální diagnostiky febrilního stavu je vždy třeba také vyloučit infekční, nádorová a autoimunitní – protilátkami zprostředkovaná onemocnění.

Z infekčních nemocí připadá v úvahu jako příčina více než 3 týdny probíhajících horeček infekce HIV, infekční endokarditida, borelióza, yersinióza, mykoplazmová infekce, syfilis, tuberkulóza, osteomyelitis, případně jiné skryté dlouhodobě probíhající infekce. Musí se provést odpovídající sérologická a kultivační vyšetření.

Je třeba vyloučit neoplazie, které mohou způsobovat horečku, tedy světlobuněčný Grawitzův karcinom ledviny, lymfomy, leukemie, ale také uzlinová onemocnění nejasné etiologie, jako je Castlemanova choroba či Rosaiova-Dorfmanova choroba. Tyto choroby lze odhalit s pomocí FDG-PET/CT vyšetření a odběrem histologie v případě nálezu patologického ložiska.

Dále je třeba vyloučit autoimunitní onemocnění, polymyalgia revmatica, obrovskobuněčnou arteriitidu a další systémové nekrotizující vaskulitidy. To je možné pomocí sérologického vyšetření a opět pomůže PET/CT vyšetření [53–55], které prokáže i přítomnost vaskulitidy.

Je třeba provést sérologická vyšetření k vyloučení lupusu, revmatoidní artritidy (antinukleární protilátky, revmatoidní faktor, anti-citrulin-peptidy, ANCA protilátky) a také vyloučit Bechtěrevovu chorobu. Také je nutno vyloučit střevní specifické záněty, pokud by byly odpovídající příznaky. Pokud se nic z uvedeného neprokáže, je možné vznést podezření na autoinflamatorní chorobu [56].

V diferenciální diagnostice autoinflamatorních chorob dospělých musíme myslet na Schnitzlerové syndrom a Stillovu nemoc dospělých.

Podobné kožní projevy může mít ale také urtikariální vaskulitida a kryoglobulinemická vaskulitida, systémový lupus erythematodes a chronická idiopatická kopřivka. Stillova choroba dospělých může v mnohém napodobovat Schnitzlerové syndrom, protože i pro Stillovu chorobu jsou typické kožní projevy, febrilie, bolesti kostí a kloubů, leukocytóza a nepřítomnost specifických diagnostických markerů. U Stillovy nemoci se často popisuje počáteční faryngitida, zatímco pro Schnitzlerové syndrom není typická. U Schnitzlerové syndromu nebývá také zvýšení transamináz, to je častěji pozorované u Stillovy nemoci. Také velmi vysoké hodnoty feritinu jsou typické pro Stillovu chorobu, nikoli však pro Schnitzlerové syndrom [56]. Urtikariální vaskulitida, zvláště její varianta se sníženou hladinou komplementu, může také svými příznaky (raš, teploty, kloubní bolesti) Schnitzlerové syndrom připomínat. V těchto případech pomůže ke stanovení diagnózy kožní biopsie, která v případě urtikariální vaskulitidy prokáže opravdovou vaskulitidu s fibrinoidní nekrózou malých cévek, což u Schnitzlerové syndromu nebývá. V případě urtikariální vaskulitidy je přítomná konsumpce komplementu a jsou přítomny anti-C1q protilátky, které u Schnitzlerové syndromu přítomny nebývají.

A také je třeba si uvědomit, že může jít o současnou manifestaci 2 nezávislých odchylek, monoklonální gamapatie a idiopatické kopřivky, protože incidence obou těchto odchylek narůstá po 50. roku života [57].

Léčba Schnitzlerové syndromu

Anakinra

Léčba je indikována v případě závažných klinických potíží. Lékem volby je nyní stále anakinra, což je antagonista receptoru pro interleukin 1. Biologický poločas anakinry je ale jen 4–6 hod. Standardní doporučená dávka je 100 mg denně. Z nežádoucích účinků se zmiňuje o něco vyšší frekvence závažných infekcí ve srovnání s placebem a občas možný pokles absolutního počtu neutrofilů. U pacientů s renální insuficiencí není předepsána žádná redukce, pouze v dokumentaci léku se vybízí ke zvýšené opatrnosti.

U Schnitzlerové syndromu se anakinra podává zpočátku v dávce 100 mg denně. V případě nedostatečného účinku anakinry se doporučuje navýšit denní dávku anakinry až na 3krát 100 mg denně [58–60].

Efekt anakinry nastupuje za několik hodin po aplikaci. Dle publikovaných i našich zkušeností léčebný účinek anakinry nemizí ani při dlouhodobé léčbě. Autoři multicentrické studie s mediánem sledování 36 měsíců (2–79) uvádějí, že v 83 % případů bylo dosaženo kompletní remise a jen u 17 % parciální remise [61].

V případně úplného vymizení příznaků je možné zkoušet najít nejnižší ještě účinnou dávku, tedy podávat tento lék s nižší frekvencí než 1krát denně. Pokud se léčbou navodí kompletní remise, je možné po 2 letech otestovat přerušení léčby: v případě recidivy nemoci se v přerušené léčbě ihned pokračuje. Efekt preparátu anakinra je potvrzen velkým počtem publikací, anakinra tedy představuje pro tuto nemoc standardní lék prvé volby [62–90].

Kanakinumab

V roce 2015 se v zahraničí dostávají do klinické praxe dlouhodobě účinné inhibitory interleukinu 1, které není nutné podávat denně a které pro tyto nemocné představují výhodnou alternativu. Jedná se o kanakinumab a rilo­nacept.

Kanakinumab je humánní monoklonální protilátka proti lidskému interleukinu 1β. O jeho přínosu pro nemocné trpící Schnitzlerové syndromem již referovalo více autorů [91–94]. Zatím jsme jej u našich u našich pacientů nepoužili.

Rilonacept

Rilonacept je další lék s podstatně delším účinkem, než má anakinra. Rilonacept je dimerický fúzní protein, skládající se z extracelulární částí receptoru pro interleukin 1 a z jeho akcesorního proteinu, které jsou oba navázány na Fc fragment protilátky typu IgG. Tato látka je obecně charakterizována jako „IL1 trap“ čili „past na IL1“.

Zatím jsou pouze ojedinělé zprávy o léčbě Schnitzlerové syndromu lékem zvaným rilonacept, který jiným mechanizmem inhibuje aktivitu interleukinu 1, a to na podstatně delší dobu než 1 aplikace anakinry [95]. Rilonacept je USA registrován agenturou FDA pro léčbu nemocí ze skupiny CAPS.

Protilátky proti interleukinu 6 

Léčba pomocí protilátky proti interleukinu 6 zvaná tocilizumab byla popsána taktéž jako účinná [96].

Kolchicin

Další alternativou, kterou uvádí literatura, je přidání kolchicinu. Kolchicin v monoterapii vykazoval totiž u této nemoci slabou aktivitu. Lipsker uvádí, že kolchicin navodil alespoň mírné zlepšení u 25 % pacientů se Schnitzlerové syndromem léčených kolchicinem v monoterapii. Proto byla naděje, že jeho přidání k léčbě anakinrou zvýší efekt léčby [4,6]. U našich pacientů léčených anakinrou však kolchicin již nevedl k dalšímu zlepšení, a tak jej nikomu ze 4 popsaných pacientů léčených anakinrou již nepodáváme.

Pefloxacin

V rámci úplnosti přehledu literatury je nutno zmínit ojedinělé publikace popisující efekt pefloxacinu. Pefloxacin je chinolonové antibiotikum, které bylo používáno na střevní infekce. Příznivý efekt pefloxacinu byl popsán pouze ve 2 publikacích [97,98]. Z nízkého počtu pozitivních hodnocení usuzujeme, že účinek byl minimální. Mimoto tento lék u nás nyní není dostupný. Jeho použití je spojeno s nežádoucími účinky v podobě tendinopatií.

Rituximab s chemoterapií

Zatím jen jedna práce popisuje použití chemoterapie obsahující antiCD20 protilátku rituximab u pacienta se Schnitzlerové syndromem, jehož IgM gamapatie již měla charakter Waldenströmovy makroglobulinemie. Léčba, která dosáhla kompletní hematologické remise, vedla i k remisi Schnitzlerové syndromu [99].

Sledování při léčbě

V průběhu léčby se doporučuje sledovat klasické parametry zánětu, počet leukocytů a hodnotu CRP. Někteří autoři zvažují i monitorování sérového amylopeptidu A, protože při jeho vysoké koncentraci hrozí rozvoj AA-amyloidózy. Dále je třeba sledovat koncentraci M-Ig a při výrazném vzestupu provést přešetření, zda již nedošlo k transformaci v maligní lymfoproliferaci, což je výjimečně také možné.

Závěr pro praxi

• Horečka nejasné etiologie (fever of unknown origin) je vždy velkým stresem pro pacienty i jejich lékaře. Vzhledem k velkému počtu možných příčin je vždy vhodné diferenciální diagnostiku rozplánovat dle doporučení pro diagnostiku [53–56,100–103].
• FDG-PET/CT vyšetření je velkou oporou pro diagnostiku těchto nejasných stavů, protože umí rozpoznat ložiska zánětu, vaskulitidy, ale i lymfomy a jiné neoplazie, ale i Schnitzlerové syndrom má své znaky rozpoznatelné na PET/CT zobrazení.
• Schnitzlerové syndrom a Stillova nemoc představují dvě autoinflamatorní choroby, které se mohou v dospělosti manifestovat horečkami a kožními změnami. Na autoinflamatorní nemoci je také nutno myslet v rámci diferenciální diagnostiky neinfekčních febrilních stavů, zvláště pokud jsou provázeny kožními projevy [104–106]. Schnitzlerové syndrom a Stillova nemoc dospělých nemají etiologickou definici, a proto jsou definovány pomocí mezinárodních kritérií pro tyto nemoci.
• Pro všechny případy Schnitzlerové syndromu vyžadující léčbu je lékem volby antagonista receptoru interleukinu 1 – anakinra, v roce 2015 se objevují první zprávy o dalších účinných lécích blokujících účinky interleukinu 1, kanakinumab a rilonacept, které mají delší účinek než anakinra a v následujících letech zřejmě se dostanu do léčby těchto nemocí.
• Léčba pomocí preparátu anakinra ani po mnohaleté aplikaci neztrácí nic ze své účinnosti, jak dokumentujeme na našich pacientech a jak uvádí literatura.

Děkujeme kolektivu pracovníků OKRZP Ústředí VZP ČR a MUDr. Haně Burkoňové, revizní lékařce VZP ČR, která posuzovala celou problematiku, za povolení úhrady léčby velmi vzácné autoinflamatorní nemoci nazvané dle francouzské kožní lékařky Liliane Schnitzler, pro kterou neexistují v ČR oficiální léčebná doporučení ani pro tuto nemoc registrované léky.

Publikace byla sepsána v na podporu grantů: MUNI/A/1180/ 2015 a dále MZ ČR – RVO MOÚ, 00209805 a projektem LO 1413, MZ ČR – RVO FNBr, 65269705.

prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.

z.adam@fnbrno.cz

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno,

pracoviště Bohunice

www.fnbrno.cz

prim. prof. MUDr. Anna Šedivá, DrSc.

Anna.Sediva@fnmotol.cz

Ústav imunologie 2. LF UK a FN v Motole,

Praha

Doručeno do redakce 10. 2. 2016

Přijato po recenzi 4. 5. 2016