Rabdomyolýza intoxikovaných a akutní poškození ledvin – editorial

Rabdomyolýza (RM) je klinický syndrom charakterizovaný poškozením buněk kosterního svalstva s následným uvolněním jejich obsahu do cirkulace s lokálními i systémovými důsledky. K závažným komplikacím rabdomyolýzy patří akutní poškození ledvin (AKI) a akutní kompartment syndrom. Akutní poškození ledvin se vyskytuje v 13–50 % všech případů RM, přičemž mortalita pacientů při RM s těžkým AKI při traumatu dosahuje až 20 % [1,2]. Příčiny rabdomyolýzy mohou být různé a obvykle jsou rozděleny mezi fyzikální a nefyzikální. K fyzikálním příčinám patří s nejvyšší incidencí trauma a crush syndrom, extrémní svalová námaha, hypotermie a hypertermie, popálení nebo poškození elektrickým proudem. K nefyzikálním příčinám se řadí narůstající počet polékových nebo intoxikačních RM, dále RM podmíněná akutním infekčním procesem, metabolickým iontovým rozvratem a v neposlední řadě i autoimunitním onemocněním [3]. Typickými klinickými příznaky RM jsou svalová slabost, myalgie, otoky postižených svalových skupin a tmavá moč. K dalším průvodním příznakům patří horečka, tachykardie nebo dyspeptická symptomatologie.

Patofyziologicky se vznik RM kromě přímého svalového traumatu dává do souvislosti s nepoměrem mezi produkcí a spotřebou buněčné energie. V sarkolemě buněk příčně pruhovaného svalstva probíhá za fyziologických okolností výměna Na⁺ a K⁺ za pomocí iontové pumpy Na-K-ATPázy, která navazuje na výměnnou Na/Ca pumpu uvnitř buňky. Oba procesy jsou energeticky závislé na dodání adenozintrifostátu (ATP) jako zdroje energie. Hlavním problémem při vzniku RM je deplece ATP se závažnými důsledky na funkci obou iontových pump, což vede k zadržování a dalšímu vstupu Ca²⁺ do buňky s aktivací cytolytických enzymů zejména hydroxyláz, proteáz a nukleáz [4]. Kromě přestupu Ca²⁺ z extracelulárního prostoru do svalových buněk je jeho další množství účinně uvolňováno ze sarkoplazmatického retikula, jež za normálních okolností zadržuje Ca²⁺ pro svalovou kontrakci. Celý patofyziologický proces vyústí v poškození mitochondrií s následkem progresivního poklesu ATP s tvorbou reaktivních kyslíkových radikálů (ROS) a v konečnou lýzu buňky. Aktivace svalově specifické kalpain 3 proteázy vázané na N2A část obrovského elastického proteinu titinu, který se při fyziologickém cvičení podílí na remodelaci sarkomery, může být faktorem spolupodílejícím se na degradaci myofibril [5]. Samotné nekrotické svaly navíc atrahují neutrofilní leukocyty s dalším rozvojem patologického stavu uvolněním ROS, aktivací proteáz a vznikem osmotického gradientu. Vzniklý osmotický gradient ve svalovém kompartmentu dále vede k progresi otoku poškozených svalových skupin. Nekróza svalových buněk způsobí uvolnění kalia, fosforu, myoglobinu, kreatinkinázy a laktátdehydrogenázy do krevní cirkulace, které jsou odpovědné za klinické projevy RM.

Etanol a rabdomyolýza

Etanol působí toxicky na svalové buňky buď přímou inhibicí membránové Na-K-ATPázy, nebo poruchou akumulace Ca²⁺ v sarkoplazmatickém retikulu či degradací buněčné membrány [6]. Při chronickém abúzu alkoholu je přímý myocytopatický efekt přisuzován indukci apoptózy, poruše syntézy bílkovin a aktivaci tvorby kinázy [7]. Nepřímá toxicita etanolu spočívá v možné prolongované imobilitě intoxikovaného vedoucí ke tkáňové hypoxii s ischemicko-reperfuzním poškozením. Jiným mechanizmem nepřímé toxicity je delirium tremens v rámci abstinenčního syndromu s průvodní těžkou svalovou námahou vedoucí k destrukci svalové tkáně [8]. Vedle popsaného přímého a nepřímého toxického účinku etanolu se na rozvoji RM u alkoholiků podílejí často se vyskytující iontové abnormality ve smyslu hypokalemie, hypofosfatemie či hypomagnezemie, které dále patofyziologický proces zhoršují [9]. Mimo působení samotného etanolu se na vzniku a vývoji RM uplatňuje i kombinovaná intoxikace alkoholu s drogami, přičemž za nejzávažnější z tohoto pohledu je považována kombinace alkoholu s kokainem [10]. Narayan et al popsali případ mladého 25letého muže s těžkou RM, akutním poškozením ledvin a akutním gluteálním kompartment syndromem při intoxikaci etanolem a kokainem, který byl úspěšně léčen direktivní fasciotomií [11]. Potenciální myotoxicitu etanolu mohou dále zhoršovat i účinky souběžně užívaných léků. Na možnost vzniku netraumatické těžké RM s AKI při otravě etanolem v kombinaci s předávkováním difenhydraminem upozornila práce autorů Haas et al [12].

Komplikace rabdomyolýzy

Akutní kompartment syndrom se svalovým otokem při RM vede ke snížení krevního průtoku, ztrátě vazomotorického tonu arteriol, kolapsu tenkostěnných žil a ke snížení tlakového gradientu mezi žilním a arteriálním systémem. Zvýšením endoteliální permeability účinkem uvolnění histamin-like substancí dochází ke kapilárnímu přestupu plazmy do intersticia se zvýšením hematokritu, krevní viskozity a se zhoršením mikrovaskulárního průtoku. Progredující pokles krevního průtoku svalového kompartmentu má za následek svalovou nekrózu [13]. K celkovým komplikacím ve smyslu systémové zánětlivé odezvy a syndromu multiorgánového selhání dochází při reperfuzi poškozené tkáně s uvolněním ROS a cytokinů z výše zmíněných neutrofilních leukocytů [14]. Z klinického pohledu je nejdůležitější časový faktor, tedy délka trvání samotné ischemie. Svalová tkáň nekrotizuje v časovém rozmezí 4–6 hod od počátku ischemie, přičemž ireverzibilní změny se vzniklými svalovými kontrakturami vznikají v průběhu 6–12 hod [15]. Z tohoto pohledu je nejcitlivější na ischemii nervová tkáň se vznikem ireverzibilních změn již za 2–3 hod protrahované ischemie. Při podezření na akutní kompartment syndrom je žádoucí měření tkáňového intrafasciálního tlaku (IFT) ve svalovém kompartmentu, který je zpravidla zvýšený nad 30 mm Hg. Normální hodnoty IFT jsou nízké a pohybují se v rozmezí 0–10 mm Hg (0–1,3 kPa). Na měření IFT jsou k dispozici zařízení pracující na principu jehlového manometru, nebo perspektivnější neinvazivnější techniky založené na měření hladiny oxyhemoglobinu [16]. Zjištěné výsledky měření IFT umožní včasnou indikaci fasciotomie a zabrání ireverzibilnímu poškození periferních nervů [17].

Další závažnou komplikací RM je akutní poškození ledvin, které je mimo jiné dáváno do souvislosti s toxicitou myoglobinu. Myoglobin působí na ledviny toxicky 3 známými mechanizmy:

• vazokonstrikcí
• tvorbou tubulárních válců (reakce s Tammovým-Hors­falovým proteinem)
• přímou toxicitou na tubulární buňky [3]

Nejucelenější pohled na AKI u RM byl prezentován na zvířecích studiích s glycerolem, u něhož dochází podobně jako u RM ke vzniku akutní tubulární nekrózy, myoglobinurie a renální vazokonstrikce [18]. Za hlavní faktory buněčné toxicity myoglobinu jsou v mnoha posledních studiích považovány:

• železo (Fe), které katalyzuje buněčné reakce s tvorbou ROS (Fentonova reakce)
• samotný hem při degradaci hemoxygenázou 1
• vysoce reaktivní hydroxylový radikál ze skupiny ROS
• porucha oxidačního řetězce v mitochondriích [19,20]

Lze tedy předpokládat, že původní žádoucí obranné buněčné mechanizmy, mezi něž patří i tvorba reaktivních kyslíkových radikálů (ROS), vedou při RM k nežádoucím důsledkům ve smyslu aktivace procesu lipoperoxidace buněčných membrán s poškozením vlastních tubulárních buněk. Na vznik AKI u RM má kromě myoglobinu vliv i řada dalších faktorů, a to zejména dehydratace s poklesem perfuzního renálního tlaku při úniku tekutin do nekrotických svalových tkání s aktivací systému renin-angiotenzin-aldosteron a porucha tvorby prostaglandinů.

V posledních letech je zaměřena pozornost na prevenci poškození ledvin při RM adekvátními terapeutickými neinvazivními či invazivními postupy. Mezi invazivní postupy můžeme zařadit eliminační náhrady renálních funkcí (RRT). Současně se hledají možnosti predikce „zcela jistého“ nástupu poškození ledvin s eventuálně potřebou RRT [21]. Zachování vlastní funkce ledvin je absolutní zásadou pro příznivou prognózu nemoci u kriticky nemocného pacienta. Neinvazivní terapeutické postupy jsou založeny primárně na dostatečné hydrataci nemocného s aplikací 3–10 l i více krystaloidů parenterálně na den za průběžného monitoringu centrálního žilního tlaku. Tyto postupy nelze doporučit u oligoanurického nebo anurického pacienta pro vysoké riziko hyperhydratace se všemi nežádoucími důsledky včetně vzniku plicního otoku či leaku tekutin do třetího prostoru. Alkalizace moči, či parenterální podávání manitolu jsou léčebné postupy vázány na předchozí adekvátní volumoterapii a zachovanou diurézu nemocného (1–2 ml/kg/hod) [17].

Při zvažování možnosti použití RRT je nutné vzít v úvahu celkový klinický stav pacienta včetně laboratorních abnormalit a aktuální renální funkce. Před zvažovaným léčebným postupem je nutné zvážit prvotní příčinu, která k RM vedla, a v případě možnosti ji eliminovat. Intermitentní hemodialýza (IHD) je v klinické medicíně používána převážně z „renálních“ indikací a jako preventivní metodu u AKI při RM jí nelze doporučit. Nicméně pokud klinický stav pacienta vyžaduje zahájení IHD nebo kontinuální eliminační náhrady, mělo by být upřednostněno použití tzv. high-fluxových hemodialyzačních membrán a hemofiltrů, aby k odstranění myoglobinu skutečně docházelo [22]. High-fluxové membrány jsou schopny odstraňovat látky s molekulovou hmotností nad 11 800 Da, což je např. molekulová hmotnost β₂-mikroglobulinu. Limitací zmíněné léčby je nechtěné odstraňování dalších látek, zejména albuminu či nízkomolekulárních léků, což může znamenat další problém v léčbě u kriticky nemocného [22]. I při současném trendu v používání stále účinnějších membrán při RRT s difuzním nebo konvektivním transportem, zůstávají zásadními ukazateli vedoucími lékaře k rozhodnutí o správné a účinné léčbě klinický stav pacienta, eliminace vyvolávající příčiny RM a určení správné diagnózy.

MUDr. Nadežda Petejová, Ph.D.

petejova@seznam.cz

Interní klinika LF UO a FN Ostrava

www.fnspo.cz

Doručeno do redakce: 21. 10. 2013