Autoinflamace: patologický důsledek dysregulace zánětlivé reakce – editorial

Komentář k | Editorial on

Šedivá A et al. Familiární středozemní horečka v České republice. Vnitř Lék 2014; 60(1): 25–29.

Dallos T et al. Familiárna stredomorská horúčka – klinický obraz, diagnóza a liečba. Vnitř Lék 2014; 60(1): 30–37.

Dallos T et al. Familiárna stredomorská horúčka – prvé skúsenosti na Slovensku. Vnitř Lék 2014; 60(1): 80–85.

Základní fyziologickou funkcí imunitního systému je sebeudržování organizmu na úrovni molekulární výstavby a stálosti vnitřního prostředí. Důsledkem imunodeficience je podlomení odolnosti vůči infekčním patogenním agens a malignímu bujení, prolomení imunologické tolerance vede k nežádoucí autoimunizaci a vzniku autoimunitních chorob.

Do patologie však mohou vyústit i fyziologicky přiměřené imunitní reakce. Poškozující důsledky imunitních reakcí jsou způsobeny mimořádnými podmínkami a faktory, které pozměňují fyziologickou funkci imunity: pozměněna může být každá ze složek imunitních mechanizmů i regulujících faktorů. V klinické medicíně je běžný pojem imunologické přecitlivělosti, hypersenzitivity. Rozlišují se 4 typy [3]. Prvním typem je přecitlivělost anafylaktická, při níž ústřední roli hraje IgE vázaný na mastocyty, jehož prostřednictvím antigen spouští uvolňování farmakologických mediátorů (histamin, leu­kotrieny, cytokiny), způsobujících „alergický“ zánět s převahou eozinofilů. U druhého typu, cytotoxického, se uplatňují především IgG, důsledkem jejich vazby na buňky nesoucí adekvátní antigen je ireverzibilní poškození těchto buněk; k cytotoxicitě je nutná spoluúčast komplementového systému nebo buněk „K“ (např. profesionálních fagocytů, eozinofilů, buněk NK). Vazba IgG na antigenní struktury buněčné membrány může vést také k poruše signalizace v terčových buňkách, nikoliv k jejich likvidaci: např. u hypertyreózy autoprotilátky proti receptoru pro TSH imitují účinek TSH a stimulují tyreocyty k tvorbě hormonů. Třetí typ je přecitlivělost na imunokomplexy. Komplexy antigenu a protilátky nejsou odstraňovány, jak je tomu při fyziologické imunologické reakci, přetrvávají v organizmu a ukládají se ve stěně cév, kde aktivují komplementový systém. Důsledkem je lokální zánětlivá reakce s převahou neutrofilních leukocytů. Na vzniku a rozvoji čtvrtého typu přecitlivělosti se imunoglobuliny neuplatňují: patogenetickou roli mají T-lymfocyty. Při klasické „pozdní přecitlivělosti“ (příkladem je tuberkulinová reakce nebo kontaktní dermatitida) převažují lymfocyty Th1, produkující prozánětlivé cytokiny, v zánětlivých lézích převládají makrofágy, při buňkami zprostředkované „eozinofilní hypersenzitivitě“ (např. u některých alergických chorob) jsou stimulovány lymfocyty Th2 a v zánětlivém ložisku jsou především eozinofilní a bazofilní leukocyty, a konečně tkáň může být poškozena i cytotoxickými T-lymfocyty CD8+ (např. u juvenilní formy diabetes mellitus 1. typu nebo při rejekci transplantovaných štěpů).

Jak je patrno, uvedené mechanizmy imunologické přecitlivělosti se týkají imunity adaptivní, specifických imunoglobulinů a specificky reaktivních T-lymfocytů. Odkrytí a popis fenoménu „autoinflamace“ [6] vede k úvaze, že dalším svérázným mechanizmem imunologické přecitlivělosti může být inadekvátní reakce systému vrozené imunity, konkrétně reakce zánětlivé. Zánět je základní, geneticky zakódovaná, stereotypní a univerzální imunitní reakce, která se vyvinula jako adaptační reakce k obnovení narušené homeostázy a která se udržela ve fylogenezi od primitivních metazoí až k člověku. Primárně je prospěšná a užitečná. Pokud se však průběh zánětlivé reakce vymkne přirozeným regulačním mechanizmům, může organizmus poškodit. Typicky se zánětlivá reakce vyvíjí na podnět infekčních patogenních agens nebo na zranění tkáně. Jistou formu zánětlivé reakce může vyvolat i delikátnější porušení vnitřního prostředí, např. tkáňový stres (třeba v případě hypoxie nebo hypertermie). Tento stav byl označen jako „parainflamace“ a je jakýmsi přechodem mezi základními homeostatickými poměry v tkáních a klasickou zánětlivou reakcí [8].

Nový pohled na patogenetickou úlohu zánětu přináší ohraničení a poznávání podstaty tzv. autoinflamačních chorob nebo syndromů. Termín „autoinflamační“ byl použit k odlišení od „autoimunitní“. Charakteristickým rysem autoinflamačních chorob je abnormálně vystupňovaná systémová nebo orgánově specifická zánětlivá reakce bez mikrobiálních agens, bez specifických projevů adaptivní imunity. Naproti tomu pro autoimunitní choroby je charakteristická dysregulace adaptivní imunity, prolomení přirozené imunologické tolerance, projevující se antigenně specifickou imunitní reakcí s autoprotilátkami a senzitizovanými T-lymfocyty.

Vymezení samostatné, patogeneticky charakteristické skupiny „autoinflamačních chorob“ souvisí s poznáním genetické podstaty tzv. hereditárních perio­dických horeček. Jejich prototypem je familiární středozemní horečka (familial mediterranean fever – FMF), nejčastější z této skupiny vzácných chorob. V tomto čísle časopisu Vnitřní lékařství jsou uveřejněny 3 práce, které se této chorobě věnují. Je popsán klinický obraz, diagnóza a léčba (Dallos T et al), kazuistika 5 pacientů, z nichž 4 jsou slovenského původu (Dallos T et al) a zkušenosti s komplexní zdravotnickou péčí o pacienty s geneticky charakterizovanou FMF ze 4 rodin bez doložitelné vazby na oblast kolem Středozemního moře (Šedivá A et al). Obě skupiny, bratislavská a pražská, přinášejí přesvědčivé důkazy o tom, že se familiární středozemní horečka nevyskytuje jen u rizikových etnik z oblasti zemí kol Středozemního moře, ale že se na toto onemocnění musí myslet i u nás. Vzhledem k nízké prevalenci choroby a nedostatku zkušeností dochází u nás ke stanovení diagnózy s velkým zpožděním. Důležitou informací je poukaz na variabilitu fenotypických projevů, která je způsobena nejen charakterem mutace odpovědného genu kódujícího pyrin (MEFV), ale i dalšími genetickými, epigenetickými a environmetálními faktory.

Spektrum monogenních autoinflamačních chorob se v posledních letech výrazně rozšiřuje. Souvisí to s možnostmi molekulární genetiky a proteomiky, s poznáním mutovaných genů, jejich lokalizace a kódovaných proteinů. Mimořádný význam však má také renesance zájmu o vrozenou imunitu, odkrytí mechanizmů, které využívá vrozený imunitní systém k udržování stálosti organizmu a k obraně před poškozujícími inzulty. První přehledné pojednání o problematice periodických horeček vyšlo u nás před 5 lety [14]. Z recentních přehledných prací upozorňuji na 2 publikace [1,12]. Hereditární autoinflamační choroby byly zařazeny i mezi primární imunodeficience [9]. Prevalence autoinflamačních chorob je sledována na mezinárodní úrovni. V Evropské unii funguje tzv. EUROFEVER [15], v Německu tzv. AID-Net [5], vznikla mezinárodní společnost International Society of Systemic Autoinflammatory Diseases – ISSAID.

Hereditární monogenní autoinflamační choroby jsou onemocnění vzácná. Objasnění jejich podstaty jakožto „experimentů přírody“ však také umožňuje nahlédnout do zákulisí vrozené imunity a inspiruje k zobecnění a translaci do praktické medicíny. Autoinflamace je důsledkem hyperaktivity vrozených imunitních mechanizmů, při nichž je zánětlivá reakce namířena proti vlastním tkáním, v nichž je aktivace zánětlivé reakce podmíněna lokálními faktory, a přitom se neuplatňují ani infekční agens, ani efektory adaptivní imunity. Je definováno 6 kategorií autoinflamačních chorob: inflamasomopatie (spojené se zvýšenou tvorbou IL1β, syndromy aktivace NF-κB, poruchy skládání proteinů, poruchy regulace komplementového systému, poruchy cytokinové signalizace a syndromy aktivace makrofágů [6,10,11,13].

Autoinflamace jako svérázný imunopatogenetický mechanizmus se může uplatňovat i u jiných chorob, než jsou zmiňované hereditární monogenní autoinflamační syndromy. Mc Gonagle a Mc Dermott [7] v roce 2009 navrhují „kontinuální model“, v němž choroby seřazují podle relativního podílu vrozených a adaptivních imunitních reakcí. Na jednom pólu jsou vzácné monogenní autoinflamační choroby (např. familiární středozemní horečka), na pólu opačném vzácné monogenní autoimunitní choroby (např. autoimunitní lymfoproliferativní syndrom – ALPS nebo na X-chromozom vázaný syndrom dysregulace imunity, polyendokrinopatie a enteropatie – IPEX). K polygenním autoinflamačním chorobám jsou řazeny např. Crohnova choroba, dna, některé reaktivní artritidy, idiopatická uveitida, vaskulitidy neasociované s protilátkami, akné a další. Zvláštní skupinu tvoří choroby, kde je zcela zřejmá společná účast adaptivních i vrozených mechanizmů, např. ankylozující spondylitida, psoriáza a psoriatická artritida, Beh­çetův syndrom a další. V neposlední řadě jsou důkazy, že autoinflamační mechanizmus se může uplatňovat i u běžných multifaktoriálních chorob, jako je diabetes mellitus 2. typu a ateroskleróza. Zhodnocení významu a podílu autoinflamace u těchto chorob je důležité především pro nové způsoby jejich léčby [2,4].

prof. MUDr. Jindřich Lokaj, CSc.

jindrich.lokaj@fnusa.cz

Ústav klinické imunologie a alergologie LF MU a FN u sv. Anny, Brno

www.fnusa.cz

Doručeno do redakce: 2. 12. 2013