Význam stanovení kardiálních bio­markerů ve stratifikaci a sledování nemocných s AL‑ amyloidózou –  zkušenosti jednoho centra

Souhrn

Úvod:
Srdeční postižení je dominantní prognostický faktor u nemocných s AL‑ amyloidózou. Pro detailní zhodnocení přítomnosti a míry srdečního postižení se využívá řady neinvazivních vyšetřovacích metod, zejména echokardiografie a magnetické rezonance; z laboratorních parametrů jsou to troponiny a natriuretické peptidy. Kromě detekce srdečního postižení jsou srdeční bio­markery využívány jako poměrně silný stratifikační a prognostický faktor.

Cíl:
Cílem práce je prezentace vlastních zkušeností se stanovením srdečních bio­markerů u nemocných s AL‑ amyloidózou.

Soubor a metody:
Sledovaný soubor zahrnoval 22 nemocných s histologicky verifikovanou AL‑ amyloidózou, přičemž kritéria srdečního postižení splňovalo 18 pacientů. U všech nemocných byly stanoveny hladiny srdečních bio­markerů –  troponinu T (TnT) a NT‑ proBNP. Pro rizikovou stratifikaci nemocných bylo užito stážovacího systému Mayo založeného právě na stanovení obou parametrů, k hodnocení přežití bylo užito log rank testu.

Výsledky:
Medián přežití nemocných se stigmaty srdečního postižení činil 10 měsíců oproti 60 měsícům u nemocných bez známek srdečního postižení (p = 0,133). U 4 nemocných bez srdečního postižení byly zjištěny pozitivní hladiny TnT u 1 nemocného, v případě NT‑ proBNP pak u 2 nemocných. V případě nemocných se srdečním postižením byla abnormální hladina NT‑ proBNP zaznamenána u všech nemocných (medián 4 752 ng/ l; 415,7– 35 000), stejně tak i pozitivita TnT (medián 0,0815 μg/ l; 0,02– 0,986). S využitím stratifikačního systému Mayo v celém souboru byli 2 nemocní ve stadiu I, 5 ve stadiu II a 15 pacientů ve stadiu III, medián přežití pro skupiny Mayo I + II vs Mayo III činil 60 vs 6 měsíců (p = 0,015), přičemž je patrné, že přežití nemocných ve stadiu III je extrémně limitováno. Při posuzování změny hladin TnT a NT‑ proBNP ve vztahu k léčebné odpovědi je patrné, že míra poklesu hladin obou ukazatelů závisí na maximální hloubce léčebné odpovědi, resp. dosažení kompletní hematologické remise.

Závěr:
Dosažené výsledky, ač zjištěné na limitovaném souboru nemocných, potvrzují jednoznačný přínos využití stanovení srdečních bio­markerů v dia­gnostickém a léčebném algoritmu u nemocných s AL‑ amyloidózou. Stratifikační systém Mayo využívající hodnot srdečních ukazatelů představuje robustní nástroj pro rizikovou stratifikaci nemocných s AL‑ amyloidózou.

Klíčová slova:
AL‑ amyloidóza –  srdeční postižení –  troponin –  natriuretické peptidy

Úvod

AL‑ amyloidóza (light chain amyloidosis), dříve též nazývaná primární amyloidóza, je systémové nebo orgánově limitované onemocnění patřící do skupiny monoklonálních gamapatií, resp. plazmocelulárních dyskrazií. Jedná se o méně obvyklé onemocnění, incidence je přibližně 5– 12 nemocných na milion obyvatel za rok a v 10– 20 % případů bývá asociována s mnohočetným myelomem nebo Waldenströmovou makroglobulinemií [1– 3]. Onemocnění je charakterizované extracelulární depozicí insolubilních fibril tvořených fragmenty nebo kompletními molekulami monoklonálních lehkých řetězců imunoglobulinů produkovaných klonální plazmocelulární populací, což vede k následné tkáňové dezorganizaci a poruše funkce postižených orgánů –  nejčastěji ledvin, srdce, jater a periferního nervového systému [4,5,7]. Počáteční celkové klinické příznaky jsou obvykle nespecifické –  únava, edémy, úbytek na váze, přičemž nejčastějšími příznaky orgánového postižení jsou nefrotický syndrom (obvykle s přítomností renální nedostatečnosti), srdeční selhání, projevy periferní neuropatie, syndrom karpálního tunelu, ortostatická hypotenze, kožní postižení či hepatomegalie s laboratorními známkami anikterické cholestázy. AL‑ amyloidóza je doposud onemocnění nevyléčitelné, prognóza nemocných závisí na včasnosti stanovení dia­gnózy, míře orgánového postižení a stupni dosažené léčebné odpovědi. Postižení myokardu ve své symptomatické formě představuje nejvýznamnější rizikový a prognostický faktor pro nemocné s AL-amyloidózou [6– 9]. Proto pečlivé zhodnocení postižení srdce je jedním z iniciálních počinů v dia­gnostickém algoritmu AL‑ amyloidózy, přičemž je využíváno celé řady dia­gnostických metod od zobrazovacích (echokardiografie, magnetická rezonance myokardu) až po bio­chemické vyšetření séra [1,8– 12]. Stanovení hladin srdečních bio­markerů je v současnosti neopomenutelnou součástí laboratorního vyšetření u nemocných s AL‑ amyloidózou, umožňující do jisté míry zhodnocení srdečního postižení, ale je využíváno i pro rizikovou stratifikaci nemocných, sledování efektu terapie a do jisté míry napomáhá i ve výběru vhodného léčebného přístupu [11– 14]. Tento příspěvek má za cíl předložit vlastní zkušenosti se stanovením srdečních bio­markerů u nemocných se systémovou AL‑ amyloidózou.

Soubor a metody

Sledovaný soubor zahrnuje 22 nemocných s bio­pticky a imunohistochemicky verifikovanou AL‑ amyloidózou vyšetřených, léčených a sledovaných na III. interní klinice LF UP a FN Olomouc v letech 2004– 2012. Poměr mužů a žen byl 18 : 4, věkový medián 62 let (48– 90 let) a ve sledovaném období 16 nemocných zemřelo. V 5 případech se jednalo o asociované onemocnění s mnohočetným myelomem, poměr sekrece lehkých řetězců imunoglobulinu k : l byl 3 : 19. K posouzení srdečního postižení bylo užito ISA (International Society for Amyloidosis) echokardiografických kritérií a u části nemocných byla provedena magnetická rezonance myokardu spolu s kontrastním vyšetřením gadoliniem [15,16]. U části nemocných byla imbibice myokardu prokázána endomyokardiální bio­psií a u části pacientů bylo postižení myokardu verifikováno nekropsií. Hladiny troponinu T(TnT, NR: 0– 0,014 µg/ l) a N‑terminálního natriuretického peptidu typu B(NT‑ proBNP, NR: 0– 125 ng/ l) byly stanoveny soupravami Troponin T hs a proBNP II pro analyzátory Cobas firmy Roche. Obě standardizované vysoce senzitivní metody jsou založeny na principu elektrochemiluminiscenčního imunostanovení „ECLIA“, kdy stanovované antigeny reagují se značenými monoklonálními protilátkami za tvorby komplexů, které jsou dále navázány na mikročástice, magneticky zachyceny na povrchu elektrody a detekovány pomocí chemiluminiscenční emise fotonů měřené fotonásobičem.

Pro rizikovou stratifikaci nemocných bylo užito stážovacího systémuMayo (Mayo Clinic) (stadium I: TnT < < 0,035 μg/ l a NT‑ proBNP < 332 ng/ l; stadium II: TnT > 0,035 μg/ l neboNT‑ proBNP > 332 ng/ l; stadium III:TnT > 0,035 μg/ l a NT‑ proBNP > > 332 ng/ l) [15,16]. Léčebné odpovědi byly posuzovány s využitím modifikovaných IMWG (International Myeloma Working Group) a ISA kritérií, přičemž všichni nemocní byli léčeni konvenční terapií zahrnující steroidy, alkylační látky, antracykliny a u části nemocných bylo užito i léčebných schémat založených na využití tzv. „nových“ bio­logických léků –  tzn. thalidomidu a bortezomibu [12,15,19]. K analýze dat byl použit software SPSS v. 15 (SPSS Inc., Chicago, USA). K hodnocení přežití bylo užito Log Rank testu.

Výsledky

Z 22 sledovaných nemocných 18 pacientů mělo klinické známky srdečního selhání (NYHA II– IV) a splňovalo ISA kritéria postižení myokardu při AL‑ amyloidóze, přičemž medián přežití v této skupině představoval 10 měsíců oproti 60 měsícům u nemocných bez průkazu srdečního postižení (p = 0,133) (graf 1). Ve skupině 4 nemocných bez srdečního postižení nebyly u žádného z pacientů přítomny typické EKG změny (snížená voltáž končetinových svodů, obraz „pseudoinfarktu“ přední stěny), u 5/ 5 bylo negativní MR vyšetření myokardu a u 2 zemřelých nemocných nebyl sekční průkaz imbibice myokardu amyloidem, přičemž pozitivní hladiny TnT byly zjištěny u 1 nemocného, v případě NT‑ proBNP pak u 2 nemocných.

V případě nemocných s průkazem srdečního postižení byly u všech přítomny EKG známky, u 11/ 11 nemocných byla pozitivita MR vyšetření, u 2 nemocných byla provedena endomyokardiální bio­psie s pozitivním výsledkem a u 9/ 9 pacientů byla amyloidóza myokardu ověřena nekropsií. Pozitivita hladin NT‑ proBNP nad normální rozmezí byla zaznamenána u všech nemocných (medián 4 752 ng/ l; 415,7– 35 000), stejně tak i pozitivita TnT (medián 0,0815 μg/ l; 0,02– 0,986) (tab. 1).

S využitím stratifikačního systému Mayo v celém souboru byli 2 nemocní ve stadiu I, 5 ve stadiu II a 15 pacientů ve stadiu III. V případě společného hodnocení stadií I a II oproti stadiu IIIčinil medián přežití 60 vs 6 měsíců (p = 0,015) (graf 2).

Při posuzování změny hladin TnT a NT‑ proBNP ve vztahu k léčebné odpovědi bylo patrné, že míra poklesu hladin obou ukazatelů závisela na maximální hloubce léčebné odpovědi, resp. dosažení kompletní hematologické remise, přičemž do hodnocení byli zařazeni nemocní, kteří prodělali nejméně 3 cykly chemoterapie, tedy přibližně 3 měsíce léčby, a u kterých tedy mohla být hematologická odpověď posuzována (graf 3 a 4).

Diskuze

Stanovení troponinu dnes patří již mezi zcela běžné standardizované vyšetření a je neodmyslitelnou součástí každodenní péče, přičemž bývá využíváno nejen kardiology, ale i specialisty urgentní medicíny či neurology. Jak již bylo zmíněno, postižení myokardu u AL‑ amyloidózy představuje nejvýznamnější prognostický faktor, což bylo potvrzeno analýzou přežití i na našem limitovaném souboru nemocných, kdy nemocní bez srdečního postižení přežívali výrazně déle (medián 60 vs 10 měsíců). Důkladné posouzení kardiálního postižení představuje jeden z hlavních aspektů rozpoznání nemoci a prognostické stratifikace nových pacientů, a proto má i stanovení hladin srdečních enzymů v dia­gnostickém algoritmu nezastupitelné místo [1,6– 10,12,13]. Je známo, že se absolutní hladiny troponinů stanovené v době dia­gnózy nemoci jeví jako velmi významné prognostické ukazatele. Dispenzieri et al publikovali studii s 261 nemocnými s AL‑ amyloidózou léčených konvenční terapií a se stanovenými hladinami troponinu T (limit ≥ 0,01 μg/ l) a troponinu I (≥ 0,03 μg/ l), přičemž medián přežití nemocných s detekovatelnými hladinami TnT a TnI byl 6, resp. 8 měsíců, naopak přežití nemocných s hladinami pod detekční limit bylo 22, resp. 21 měsíců [20]. Obdobné výsledky byly publikovány řadou dalších autorů i v případě využití stanovení vysoce senzitivního troponinu (hs‑ TnT) [17,18,21,22]. V našem souboru byly potvrzeny zvýšené hladiny TnT u všech nemocných se stigmaty srdečního postižení, naopak u nemocných bez srdečního postižení byly hladiny až na 1 případ negativní. Jedná se tedy o velmi citlivý ukazatel myokardiálního postižení. Kromě prognostického a dia­gnostického významu jsou hladiny TnT v současnosti využívány spolu s hladinami NT‑ proBNP jako diskriminační parametry poměrně široce akceptovaného stážovacího systému publikovaného skupinou z Mayo Clinic, který umožňuje nejen stratifikovat nemocné do 3 rizikových skupin, přičemž v původní práci Dispenzieri et al představovali medián přežití nemocných ve stadiu I 26,4 měsíců, ve stadiu II10,5 a ve stadiu III 3,5 měsíce, v případě aplikace tohoto systému na selektovaný soubor nemocných léčených vysokodávkovanou terapií s podporou autologního štěpu nemocní ve stadiu IIIpřežívali výrazně kratší dobu nežli nemocní ve stadiu I a II [17,18]. V současnosti je všeobecně akceptováno, že nemocní ve stadiu III, tedy s významnějším srdečním postižením, jsou velmi rizikovými kandidáty vysokodávkované terapie s podporou autologního štěpu a měla by u nich být zvážena jiná léčebná strategie. U takto postižených nemocných lze v dnešní době ve vybraných případech před zahájením chemo(imuno)terapie či vysokodávkované terapie zvážit i orgánovou srdeční transplantaci [23,24]. V současnosti je stratifikační systém Mayo již dále modifikován a obohacen o parametr stanovení sérových hladin volných lehkých řetězců [25]. V našem případě byl jednoznačně potvrzen přínos tohoto stratifikačního systému, přičemž stejně jako v původních pracích přežití nemocných ve stadiu III je výrazně limitováno. Troponiny korelují s výsledkem chemo(imuno)terapie, který je spojen s poklesem jejich hladin, přičemž je známo, že přetrvávající či narůstající hladiny troponinů signalizují pokračující ztrátu kardiomyocytů. V našem případě byl zaznamenán výrazný pokles vstupních hladin TnT u nemocných, kteří dosáhli kompletní hematologické odpovědi, naopak u nemocných, kteří dosáhli pouze parciální odpovědi či na terapii nereagovali, dochází k dalšímu nárůstu hladin TnT, což tedy značí fakt, že předpokladem zahájení restaurace srdeční dysfunkce je maximální možná eliminace plazmocytárního klonu, a tím i produkce kardiotoxických amyloidogenních lehkých řetězců imunoglobulinu. Určitou limitací stanovení troponinů je jisté nadhodnocení hladin v případě renální nedostatečnosti.

Stanovení sérových hladin NT‑ proBNP je v současnosti v péči o nemocné se srdečním postižením využíváno již zcela běžně [26]. V případě AL‑ amyloidózy NT‑ proBNP patří mezi stěžejní ukazatele využívané nejen k posouzení srdečního postižení amyloidem, ale i ke stratifikaci a sledování léčebné odpovědi. Jedná se o velmi citlivý parametr a lze říci, že v případě normálních hladin je amyloidóza myokardu téměř vyloučena [17,18,27]. Při analýze našeho souboru byly patrné vysoce patologické hladiny NT‑ proBNP u všech nemocných s prokázaným srdečním postižením, naopak ve skupině bez srdeční dysfunkce byly nadlimitní hladiny NT‑ proBNP zaznamenány pouze u 2 nemocných a souvisely pravděpodobně s tekutinovou dysbalancí při nefrotickém syndromu, při absenci významnější poruchy renálních funkcí. Ačkoliv se jedná o velmi citlivý parametr, výše absolutních hladin však může být ovlivněna řadou faktorů, jako je hyperhydratace či renální nedostatečnost. Proto někteří autoři doporučují v posuzování hladin NT‑ proBNP brát v potaz i míru glomerulární filtrace či v případě pokročilé renální nedostatečnosti raději využít parametru BNP (brain natriuretic peptide), který není přítomnou renální insuficiencí natolik ovlivněn [28]. Kromě detekce srdečního postižení je stanovení NT‑ proBNP využíváno i jako stratifikační parametr. Palladini et al použili sérovou hodnotu NT‑ proBNP s cut‑off 152 pmol/ l jako stratifikační faktor k hodnocení přežití nemocných, přičemž nemocní s hladinou NT‑ proBNP pod tento limit přežívají výrazně déle [27]. V současnosti je stanovení hladin NT‑ proBNP využíváno jako součást stratifikačního systému Mayo Clinic [17,18]. Změna sérových hladin NT‑ proBNP koreluje s dynamikou hladin volných lehkých řetězců, t.j. cirkulujících amyloidogenních prekurzorů a rovněž i se zlepšením echokardiografického nálezu po úspěšné terapii, přičemž tento ukazatel se jeví jako možný pomocný parametr pro optimalizaci vedené léčby. Stanovení hladin NT‑ proBNP je možno využít i jako časný ukazatel orgánové léčebné odpovědi, což bylo provedeno v práci pub­likované Palladinim et al, kdy byla jako kritérium léčebné odpovědi, resp. progrese onemocnění využita změna v hladinách NT‑ proBNP o 30 % a alespoň o 300 ng/ l (s podmínkou počátečních hladin ≥ 650 ng/ l) [22]. V našem souboru byl zaznamenán výrazný pokles v hladinách NT‑ proBNP v závislosti na kompletní hematologické léčebné odpovědi, naopak u nemocných s parciální remisí či stabilním onemocněním nebyl pokles v hladinách zaznamenán. Limitací stanovení NT‑ proBNP kromě zmíněné renální nedostatečnosti je přetrvávání vyšších hladin při terapii lenalidomidem, přičemž mechanizmus tohoto jevu není stále zcela objasněn [29,30].

Závěr

Stanovení srdečních bio­markerů je v současnosti naprosto nedílnou součástí dia­gnostického algoritmu u nemocných s AL‑ amyloidózou a spolu s echokardiografií umožňuje nejen detekci, ale i posouzení míry srdeční dysfunkce u těchto nemocných. Kombinované stanovení TnT a NT‑ proBNP umožňuje stratifikovat nemocné do rizikových skupin a do jisté míry ovlivňuje i výběr vhodné léčebné strategie. V případě úspěšně probíhající chemo(imuno)terapie dochází k poklesu hladin srdečních bio­markerů reflektující úspěšnou restituci srdeční dysfunkce. Přínos stanovení srdečních ukazatelů byl dokumentován i v naší početně limitované skupině nemocných a pro další, detailnější analýzy bude třeba rozšíření sledovaného souboru. Nadále platí, že předpokladem úspěšné péče o nemocné s AL‑ amyloidózou je nezbytná těsná spolupráce řady medicínských odborníků.

S podporou grantu NT 12451/ 5.

MU Dr. Tomáš Pika, Ph.D.

www.fnol.cz

e‑mail: tomas.pika@seznam.cz

Doručeno do redakce: 27. 2. 2013

Přijato po recenzi: 14. 4. 2013