Antitrombotická léčba v etiologii akutní posthemoragické anémie

Souhrn

U pacientů, kteří jsou indikováni z různých důvodů k profylaktické antitrombotické terapii, se za určitých okolností může projevit těžké, život ohrožující krvácení, obvykle lokalizované v horních částech gastrointestinálního traktu. Tento typ krvácení představuje z hlediska interní medicíny nejvýznamnější příčinu akutní posthemoragické anémie. Rozhodujícími činiteli ovlivňujícími osud nemocného jsou velikost krevní ztráty a doba od počátku krvácení do zahájení účinné léčby. I když zhruba v 80 % dochází do 48 hodin ke spontánní úpravě hemoragických projevů, je daná situace zvláště u starších pacientů přes využití moderních terapeutických postupů stále zatížena vysokou úmrtností (dle literatury okolo 10 %). Cílem vlastní studie bylo prospektivně zhodnotit skupinu nemocných, léčených pro akutní masivní gastrointestinální krvácení na jednotce intenzivní péče II. interní kliniky LF UP v období 6 let (1999-2005). Soubor zahrnoval celkem 1 081 pacientů (620 mužů a 461 žen). Anamnestické údaje potvrdily déletrvající užívání různých typů antitrombotik nebo antikoagulancií ve 34 %, a také jejich přímý vztah ke krvácení. Nejčastějším vyvolávajícím činitelem hemoragické příhody byl aspirin (17,9 %), warfarin se uplatnil v 9,5 %. Dalšími podpůrnými faktory byly pokročilý věk nemocného, abúzus alkoholu a polymedikace, zejména současná terapie nesteroidními antirevmatiky. Z endoskopického hlediska jsme prokázali jako nejvýznamnější zdroj krvácivé příhody peptické vředy. Závažná krevní ztráta s hodnotami hemoglobinu pod 100 g/l byla zaznamenána u 49,2 % pacientů ze souboru. Přesto byla 4týdenní letalita poměrně nízká a dosahovala jen 6,7 %. Naše zkušenosti ve svém souhrnu potvrzují předchozí dokumentaci z literatury, pokud jde o zvyšující se frekvenci akutního masivního krvácení z GIT, způsobeného protisrážlivou léčbou. Pro prevenci této komplikace je zásadně důležité, aby byla jakákoliv protidestičková nebo antikoagulační terapie důsledně monitorována, a to zejména u starších osob, alkoholiků a pacientů s polymedikací. Před jakoukoliv preskripcí dlouhodobé terapie aspirinem nebo dalšími antikoagulancii považujeme za nutné vždy individuálně zvážit výhody zvoleného postupu proti jeho eventuálním vedlejším účinkům.

Klíčová slova:
krvácení do gastrointestinálního traktu - vedlejší účinky antitrombotické terapie - akutní posthemoragická anémie

Úvod

Náhlé krvácení do horní nebo dolní části trávící trubice představovalo vždy z hlediska interní medicíny nejvýznamnější příčinu akutní posthemoragické anémie. Rozhodujícími činiteli ovlivňujícími osud nemocného jsou zde jednak rozsah krevní ztráty, a jednak doba od začátku krvácivé příhody do zahájení léčby. I když zhruba v 80 % případů dochází ke spontánní zástavě hemoragie do 48 hodin, je daná situace přes využití moderních léčebných postupů stále zatížena vysokou úmrtností (až 20 % nemocných v pokročilých věkových kategoriích) [1,2,3,4].

Výše zmíněné masivní krvácení do gastrointestinálního traktu (GIT) může být potenciálně vyvoláno jakýmkoliv typem léčiva, pokud je užito v nepřiměřené dávce. Antitrombotika, antikoagulancia a nesteroidní antirevmatika (NSA) jsou nicméně zdaleka nejvýznamnější skupiny léků způsobujících uvedenou iatrogenní komplikaci, a to i v běžně užívaném terapeutickém rozmezí [5,6,7].

Významným činitelem je okolnost, že v posledním časovém období došlo k výraznému nárůstu preskripce léků s antiagregačním, protidestičkovým a antikoagulačním účinkem. Ty jsou předepisovány nejen z terapeutických, ale i z preventivních důvodů [6,8].

Náhlá posthemoragická anémie - klinická charakteristika

V průběhu akutní hemoragické příhody v GIT lze v podstatě odlišit 2 fáze. V prvých 2 až 3 dnech mohou dominovat projevy hypovolemie až šoku, na což navazuje období, kdy dochází ke vzniku anémie a k postupné regeneraci erytrocytů. Pokud má krevní ztráta přerušovaný charakter, obě fáze nebývají přesně ohraničeny a projevuje se jejich vzájemné překrývání.

Z klinického hlediska obvykle při větších ztrátách nad 1500 ml zjišťujeme subjektivně závratě, žízeň a dušnost, objektivně pak pocení, tachykardii s hypotenzí, bledost a oligurii. Může dojít k vývoji šoku i laktátové acidózy. Ohroženi jsou zvláště nemocní s přidruženou kardiopulmonální afekcí [9].

Samotná anémie, vznikající ve 2. fázi, je normochromní a normocytová. Je v krevním obraze provázena vzrůstem hodnot retikulocytů, s maximem mezi 3. až 14. dnem a nejvyššími hodnotami až 150 ‰. V 1. až 3. dnu po krvácení je již možno zachytit leukocytózu, dosahující až ke 30 x 10⁹/l. Je zčásti distribuční, zčásti dřeňová. Velmi brzy se objevuje také trombocytóza, s maximálními hodnotami okolo 1000 x 10⁹/l. Význam všech těchto ukazatelů je však jen omezený a navíc mohou být ovlivněny přítomností splenomegalie, případně také komplikující intravaskulární koagulace. Známky erytrocytární regenerace ustávají po 14 dnech; přetrvává-li retikulocytóza, je nutno myslet na pokračující krvácení.

V léčbě akutní posthemoragické anémie zůstává dobře známým pravidlem, že doplnění objemových ztrát je v 1. fázi významnější než náhrada krvinek. Plná krev nebývá vždy k dispozici a je rovněž nutno počítat s časovou prodlevou. Její aplikaci považujeme za indikovanou při poklesu hemoglobinu pod 70 g/l a v šokovém stavu provázeném dušností, synkopami nebo projevy koronární ischemie. Jinak jsou dostačující alternativou krystaloidy (fyziologický roztok, Ringerova soluce); koloidy (albumin, dextran, hydroxyetylškrob) jsou sice teoreticky při úpravě objemu účinnější, jejich skutečný efekt je však posuzován dosti kontroverzně [2,4].

Soubor nemocných a metodika

V rámci studie jsme se zaměřili na zhodnocení skupiny nemocných léčených pro akutní masivní gastrointestinální krvácení na jednotce intenzivní péče II. interní kliniky v 6letém období od roku 1999 do roku 2005. Náš zájem se soustředil zejména na kauzální význam předchozího užívání antitrombotik a antikoagulancií v uvedené patologii. Současně jsme podrobili rozboru klinickou a laboratorní charakteristiku pacientů a možnou roli některých vedlejších vyvolávajících faktorů, jakými jsou abúzus alkoholu, pokročilý věk, případně významnost zdroje krvácení.

Ve vyšetřované skupině bylo zahrnuto celkem 1 081 pacientů (620 mužů, 461 žen), přijatých na II. interní kliniku pro akutně vzniklé krvácení z oblasti trávicí trubice. Anamnestické údaje potvrdily u části nemocných déletrvající užívání různých typů léků s protisrážlivým účinkem a prokázaly také jejich přímý vztah ke krevní ztrátě. Endoskopická vyšetření spolu s lokální a celkovou terapií byla provedena ve všech indikovaných případech; přesnější lokalizaci zdroje krvácení se podařilo stanovit ve většině případů bezprostředně po přijetí, případně později v průběhu hospitalizace. U všech nemocných byla opakovaně vyšetřována základní hematologická i hemokoagulační data a stejně tak biochemický screening. Z parametrů abúzu alkoholu jsme stanovovali hladinu glutamyltransferázy, poměr AST/ALT, přítomnost makrocytózy a při nejednoznačných výsledcích také hladinu karbohydrát-deficientního transferinu) [10].

Výsledky

Získané údaje potvrdily vysoký procentuální podíl nemocných (34 %; n = 368), u nichž bylo krvácení vyvoláno přímým účinkem antitrombotik nebo antikoagulancií, anebo tyto léky měly na krvácivé komplikaci významnou spoluúčast (graf 1).

Z výsledků rovněž vyplynulo, že u takto postižených nemocných šlo v mimořádně vysokém procentu o starší jedince (graf 2), u nichž patrně vyšší vulnerabilita žaludeční a střevní sliznice představovala významný přidružený etiologický faktor. Nebyl shledán žádný významný rozdíl v postižení obou pohlaví.

Na grafu 3 je podán přehled jednotlivých druhů protidestičkových léků a antikoagulancií, které krvácivou komplikaci způsobily. Podle předpokladu byl nejčastějším původcem aspirin (17,9 %), následován warfarinem (9,5 %). U warfarinu jsme v 11 případech zaznamenali při příchodu pacienta zcela neměřitelné hodnoty protrombinového času. U 4 dalších nemocných jsme při tomto typu krvácení v průběhu léčby prokázali infiltrativně rostoucí karcinom trávicí trubice - zjištění, o němž již bylo opakovaně v odborné literatuře referováno [11,12]. Heparinová terapie (převážně nízkomolekulární substancí) vedla ke krvácení ve 3,8 %; spíše výjimečně byla tato komplikace pozorována po sulodexidu, indobufenu, tiklopidinu a klopidogrelu (spolu 1,9 %). Použití posledně uvedeného přípravku se nicméně rozšířilo v kardiochirurgii teprve v posledních letech [13]. Pro možnost srovnání je na témže diagramu uvedeno ještě krvácení, projevivší se po jiných lécích, u nichž je porucha koagulace považována za nežádoucí účinek. Šlo především o nesteroidní antirevmatika (15,5 %), podstatně méně často o selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a kortikoidy. Abúzus alkoholu se na krvácení spolupodílel zhruba ve čtvrtině případů.

Následující diagram (graf 4) znázorňuje některé údaje týkající se typu a lokalizace zjištěných lézí, jež přímo způsobily krvácení. Zde je zřejmé, že peptické duodenální a žaludeční vředy zůstávají stále vedoucí příčinou (celkem nad 40 % pozorovaných případů), která byla spojena s hemoragií ve sledované oblasti.

Data uvedená na grafech 5 a 6 shrnují zjištěné hematologické a koagulační parametry u našich krvácejících pacientů léčených substancemi s protidestičkovým či antikoagulačním účinkem. Vyplývá z nich, že závažnost celkového stavu potvrzuje zvláště přítomnost těžké anémie prokazatelné již při prvém vyšetření bezprostředně po přijetí. Tento nález u většiny pacientů upozorňoval na velikost krevní ztráty, nicméně jednoznačný hemoragický šok se však při příchodu projevil spíše výjimečně.

Na poměrně vysokém procentu případů s abnormálními hodnotami koagulačních parametrů se kromě předávkování warfarinem podílí i přítomnost hepatopatie u části nemocných (varixy, cirhóza) [14].

Diskuse

Léky se mohou uplatňovat jako příčinný faktor GIT krvácení převážně:

1. inhibicí epiteliální cyklooxygenázové aktivity s následnou redukcí protektivního vlivu prostaglandinů a poškozením sliznice; nebo
2. přímou interferencí s normální cestou krevní koagulace.

Je nutno zdůraznit, že indikace k preskripcím výše zmíněných terapeutik významně v posledních letech vzrostly; a to především ze strany kardiologů (síňová fibrilace, trombózy koronárního řečiště, srdeční implantáty), neurologů (mozkové ischemie) a také ortopedů i revmatologů [7,8,15]. U další části nemocných dnes musíme brát v úvahu i samomedikaci, polypragmazii, případně též nedostatečnou kontrolu jinak řádně předepsané léčby [16].

Některé přidružené faktory představují známá a dobře definovaná rizika krvácení z obou částí GIT. Do této kategorie patří především pokročilý věk pacienta [5,11,16], nejrůznější kardiovaskulární afekce (např. aortální stenóza), genetické faktory [17] a anamnesticky zaznamenaná předchozí krvácení téže lokalizace [17,18]. Ve vlastním souboru nemocných se ukázaly jako zvláště významné stáří pacienta a abúzus alkoholu [14,16], riziko dále zvyšovala polymedikace. Při warfarinizaci by u těchto pacientů měla být hodnota INR udržována jen mezi 2,0 až 2,5, případně jen mezi 1,5 až 2,0. Aspirin se jeví u nemocných se síňovou fibrilací ve srovnání s warfarinem jako méně účinný [6,8,18].

Názory týkající se vlivu kortikosteroidů na vyvolání krvácení z GIT jsou v poslední době rozporuplné. Naproti tomu byly popsány případy gastrointestinální hemoragie v souvislosti s aplikací antidepresiv SSRI (inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu), zhoršujících agregaci destiček [19,20]. Toto jsme zaznamenali u 9 nemocných z našeho souboru.

Z pohledu klinika měly předchozí subjektivní nebo objektivní symptomy pro možnou předpověď krvácivé komplikace jen malou cenu. Ve většině případů se vznik hemoragie z GIT neprojevil žádnými varovnými symptomy. Celkově však byla 4týdenní letalita našich pacientů poměrně nízká a dosahovala v celém souboru jen 6,7 % (72 nemocných). Pokud jde o léčbu, vystačili jsme ve většině případů jen s endoskopickým ošetřením krvácející léze a protišokovou terapií u nejtěžších stavů; chirurgický výkon byl indikován jen výjimečně. Určitou perspektivou v konzervativní terapii závažných hemoragií se dle literatury [21] i našich dosud ojedinělých zkušeností zdá být aplikace faktoru VII (NovoSeven); u chronických refrakterních stavů vyžadujících trvalou antikoagulaci pak lze zkusit somatostatinové analogon (Octreotid) [22].

Závěr

Naše výsledky ve svém souhrnu tedy potvrzují poznatky ostatních autorů pokud jde o zvyšující se frekvenci akutního masivního krvácení z gastrointestinálního traktu, způsobeného účinkem předchozího užití antitrombotik a antikoagulancií. Z patologicko-anatomického hlediska je zde nejčastější hemoragickou lézí gastroduodenální vřed, následován krvácením z jícnových varixů a enteroragiemi.

Pro prevenci uvedených typů krvácení je zásadně důležité, aby byla jakákoliv protidestičková nebo antikoagulační léčba důsledně monitorována, a to zejména u starších osob, alkoholiků a pacientů s polymedikací. Před jakoukoliv preskripcí dlouhodobé terapie aspirinem nebo antikoagulancii považujeme proto za nutné vždy individuálně zvážit výhody zvoleného postupu proti jeho eventuálním vedlejším účinkům.

prof. MUDr. Ivo Krč, DrSc.

www.fnol.cz

e-mail: ivo.krc@fnol.cz

Doručeno do redakce: 11. 3. 2005

Přijato k otištění: 11. 3. 2005