Možnosti léčby kostního postižení u karcinomu prostaty
Treatment modalities of skeletal involvement in prostate cancer patients
The author deals with the issue of metastatic prostate cancer and treatment of bone dissemination, which significantly disrupts patient´s quality of life (mainly in the form of serious skeletal related events). Author evaluates the impact of bisfosfonates therapy (zoledronic acid in particular) on quality of life. Despite definite data recommending bisfosfonates therapy as an integral part of palliative treatment in patients with disseminated prostate carcinoma is their use in clinical practice very infrequent. The aim of this article is to present an overview of bisfosfonates therapy benefits in disseminated prostate cancer treatment and a body of recommendations based on EBM (Evidence Based Medicine), which may help to promote a wide-spread usage of bisfosfonates in clinical practice.
Key words:
prostate cancer, bone dissemination, bisfosfonates, zoledronic acid
Autoři:
V. Vít
Působiště autorů:
Urologická klinika FN Brno
Vyšlo v časopise:
Urol List 2009; 7(4): 27-30
Souhrn
Práce se zabývá problematikou metastatického karcinomu prostaty a léčby kostní diseminace, která je spojena s výrazným rizikem zhoršení kvality života, především v souvislosti se vznikem závažných kostních příhod. Hodnotí zejména možnost použití bisfosfonátů, především kyseliny zoledronové k ovlivnění kvality života. I přes jednoznačná doporučení k využití bisfosfonátů jako nedílné součásti komplexní paliativní léčby u pacientů s diseminovaným karcinomem prostaty je jejich využití v praxi velmi nízké. Cílem práce je přinést souhrnnou informaci o výhodách podávání bisfosfonátů u diseminovaného karcinomu prostaty a především souhrn doporučení na základě Evidence Based Medicine, která mohou usnadnit prosazení širokého užívání bisfosfonátů v klinické praxi.
Klíčová slova:
karcinom prostaty, kostní diseminace, bisfosfonáty, kyselina zoledronová
Karcinom prostaty (KP) je jeden z nejčastějších zhoubných nádorů u mužů a častou příčinou úmrtí na maligní onemocnění – v Evropě je příčinou úmrtí mužů na malignitu cca v 11 % [1].
Je nesporné, že bylo dosaženo výrazného pokroku jak v oblasti časné diagnostiky karcinomu prostaty, kde byla např. zodpovězena otázka smysluplnosti provádění screeningu karcinomu prostaty, tak i v rozvoji léčebných postupů, což se projevuje ve statistických hodnoceních a srovnání křivek incidence a mortality (graf 1) [2].
Na druhé straně je třeba přiznat, že přes veškeré dosažené úspěchy se stále ve své praxi setkáváme s pacienty, u kterých je karcinom prostaty pokročilý, či dokonce diseminovaný. Jsou to jednak pacienti, u kterých došlo k selhání léčebných postupů, jednak ti, u kterých bylo onemocnění diseminované již v době stanovení diagnózy.
Z údajů Národního onkologického registru (NOR) vyplývá, že pacientů diagnostikovaných ve stadiu IV je 17,3 % (graf 2) [2], ale celkově se s diseminací můžeme setkat u 80–85 % pacientů s progredujícím onemocněním [3].
Predilekční lokalizací pro diseminaci u karcinomu prostaty je skelet. Z tabulky výskytu kostních metastáz u růz-ných maligních onemocnění vyplývá, že vzhledem k prevalenci se tato problematika dotýká v případě karcinomu prostaty největšího počtu nemocných (tab. 1).
Metastázy u karcinomu prostaty jsou převážně osteoblastické, v menší míře i osteolytické. Při vzniku metastáz dochází ke vzájemné interakci nádorových buněk s buňkami kostní dřeně. Dochází k uvolňování řady parakrinních faktorů (TGF-ß, FGF, BMP, PTHrP, IL-6…) s následnou aktivací osteoblastů a osteoklastů.
Kostní diseminace je spojena s výrazným rizikem zhoršení kvality života, především v souvislosti se vznikem závažných kostních příhod (SRE). K hlavním symptomům kostní diseminace patří bolest (chronická, průlomová, nociceptivní, neuropatická), patologické fraktury, cca v 7 % spojené s míšní kompresí [4], hyperkalcemie, anemie. SRE obecně způsobují ztrátu funkční nezávislosti, snížení kvality života a vedou ke kratšímu přežití pacientů.
Proto by nedílnou součástí léčby pokročilého karcinomu prostaty měla být i léčba kostních metastáz s cílem snížení rizika a oddálení vzniku SRE. Léčba onemocnění v tomto stadiu je vždy paliativní a komplexní s využitím různých modalit:
- chemoterapie
- ortopedicko-chirurgické výkony (4% mortalita)
- zevní radioterapie (lokální, plošná „hemi-body radiation“)
- systémová aplikace radionuklidů (89Stroncium, 186Rhenium, 153Samarium)
- analgetické režimy (analgetika, kortikoidy)
- bisfosfonáty (BP)
Bisfosfonáty jsou zejména v posledních letech stále častěji používanou modalitou k ovlivnění kostní diseminace u karcinomu prostaty. Jsou to syntetická analoga pyrofosfátu, která se váží na kostní matrix v místech s aktivní kostní remodelací, kde působí inhibici kostní resorpce. Z klinických studií vyplývá, že bisfosfonáty vedou ke snížení rizika a oddálení vzniku patologických fraktur, zmenšují riziko vzniku míšní komprese, a tím snižují nutnost chirurgické intervence a paliativní radioterapie. Příznivým ovlivněním algické symptomatologie také snižují potřebu analgetik.
V současné době se bisfosfonáty rozdělují na jednoduché bisfosfonáty a na bisfosfonáty obsahující dusík. V praxi však stále přetrvává dělení bisfosfonátů do třech generací, kdy první generaci představují preparáty bez obsahu dusíku (klodronát, etidronát), druhou generaci preparáty s jedním atomem dusíku (pamidronát, ibandronát, alendronát) a třetí generaci představuje kyselina zoledronová se dvěma aminoskupinami. Účinnost bisfosfonátů jednotlivých generací na projevy kostní diseminace u karcinomu prostaty se výrazně liší.
Většina randomizovaných, placebem kontrolovaných studií neprokázala účinnost bisfosfonátů první a druhé generace v ovlivnění bolestí u pacientů s diseminovaným karcinomem prostaty (tab. 2) [5–10], stejně tak nebyl prokázán rozdíl v četnosti výskytu SRE.
Naopak klinické studie hodnotící efektivitu kyseliny zoledronové přinesly velmi dobré výsledky. Bylo prokázáno, že zoledronát má výrazný analgetický účinek, snižuje riziko vzniku SRE o 36 %, oddaluje vznik SRE (488/321 dnů – placebo) a prodlužuje průměrnou dobu přežití o 2,6 měsíců [11]. Na základě Evidence Based Medicine (EBM) je pouze kyselina zoledronová registrovaná pro léčbu metastatického karcinomu prostaty (tab. 3).
Jak prokázala preklinická data, mechanizmus působení zoledronátu je komplexní. Ovlivňuje mikroprostředí kostní dřeně a zhoršuje podmínky pro implantaci a růst nádorových buněk, inhibuje osteoblastickou i osteoklastickou aktivitu a byl prokázán antiangiogenetický účinek. K přímým protinádorovým účinkům patří cytostatický a proapoptotický účinek na nádorové buňky a synergický účinek s jinými protinádorovými léky (graf 3) [12].
Na základě Evidence Based Medicine vznikla celá řada doporučení odborných společností a mezioborových expertních komisí, o která je možno se opřít i při indikaci léčby bisfosfonáty v běžné klinické praxi:
- Bisfosfonáty by měly být nabídnuty pacientům s kostními metastázami (klinicky zkoušena byla především kyselina zoledronová), aby se zabránilo kostním příhodám (dop. stupně A) [13].
- Kyselina zoledronová je klinicky významnou terapeutickou strategií u pacientů s karcinomem prostaty a kostními metastázami [14].
- Kyselina zoledronová je v současné době jediný schválený bisfosfonát pro léčbu pacientů s karcinomem prostaty, který prokázal vysokou účinnost v paliaci a prevenci vzniku kostních příhod u pacientů s metastatickým karcinomem prostaty [15].
- Kyselinu zoledronovou se doporučuje podávat u symptomatických i asymptomatických pacientů s karcinomem prostaty metastazujícím do skeletu [16].
Nejpodrobnější doporučení pro podávání bisfosfonátů u solidních nádorů vzešlo z jednání mezinárodního, mezioborového panelu expertů [17]. Tato doporučení převzala i Česká onkologická společnost [18].
Pacienti s diseminovaným karcinomem prostaty mají být léčeni kyselinou zoledronovou z důvodu prevence vzniku kostních příhod a zvýšení kvality života. Léčba má být zahájena okamžitě po zjištění kostních metastáz.
Nejlepších výsledků je dosahováno u asymptomatických pacientů.
U pacientů s rizikem vzniku osteopenie nebo osteoporózy následkem CHT nebo HT se má zvážit preventivní podání BP, nejvíce důkazů je v současné době pro podání kyseliny zoledronové.
Riziko vzniku SRE je trvalé. Doporučuje se podání BP po dobu dvou let, a to i v případě, že během této doby dojde u pacienta k výskytu kostní příhody. Dlouhodobější podání závisí na individuálním zvážení lékaře.
Přechodné reakce akutní fáze (febrilie, leukocytóza, myalgie, únava) nejsou důvodem k přerušení léčby a většinou dobře reagují na podání nesteroidních antiflogistik. Tato reakce se vyskytuje nejčastěji při prvním podání parenterálního bisfosfonátu a většinou odezní do 48 hod.
Léčba je ukončena při výrazném zhoršení celkového stavu pacienta.
U pacientů s renální insuficiencí se doporučuje dávky snížit a prodloužit dobu infuze.
K prevenci renální toxicity při léčbě i.v. bisfosfonáty mají být pacienti před léčbou dostatečně hydratováni, doporučuje se pravidelně sledovat hladiny sérového kreatininu.
Před zahájením léčby BP by měli pacienti absolvovat zubní vyšetření a měla by jim být zdůrazněna nutnost důkladné ústní hygieny.
Spolu s podáváním bisfosfonátů je vhodná suplementace kalcia a vitaminu D.
ZÁVĚR
Karcinom prostaty je onemocnění s vysokou prevalencí a vysokou incidencí kostní diseminace. Kostní metastázy jsou spojeny s rizikem závažných kostních příhod, které vedou ke snížení kvality života, ztrátě funkční nezávislosti a zkrácení přežití pacientů.
Nové léčebné postupy vedoucí k delšímu přežití pacientů zvyšují pravděpodobnost vzniku kostní příhody. Léčba kostní diseminace by měla být nedílnou součástí léčby karcinomu prostaty.
Užití bisfosfonátů je léčbou volby u diseminovaného KP a kyselina zoledronová je jediným bisfosfonátem doporučeným napříč spektrem guidelines v indikaci karcinomu prostaty metastazujícím do skeletu.
Prokázala klinicky významné účinky v léčbě kostních metastáz u karcinomu prostaty, kdy dlouhodobé podání snižuje výskyt kostních příhod a vede ke zlepšení kvality života pacientů.
I přes jednoznačná doporučení k využití bisfosfonátů jako nedílné součásti komplexní paliativní léčby u pacientů s diseminovaným karcinomem prostaty je jejich využití v praxi velmi nízké. Většina praktických urologů tuto léčebnou modalitu nejen nevyužívá, ale ani neodesílá pacienty do center specializovaných na léčbu pokročilých stadií nádorových onemocnění vč. karcinomu prostaty. Je to dáno zavedenými stereotypy léčby, kde podávání bisfosfonátů jako relativně nová léčebná metoda nemá své standardní postavení. Další argument je ekonomický, kdy svou roli hraje obava ambulantních urologů ze střetu s plátci zdravotní péče.
Tento článek si neklade za cíl vyčerpat všechny aspekty diagnostiky a terapie diseminovaného karcinomu prostaty – na toto téma v poslední době vyšla celá řada prací, které se jednotlivým dílčím problémům věnují podrobně [19–22].
Cílem je přinést souhrnnou informaci o výhodách podávání bisfosfonátů u diseminovaného karcinomu prostaty a především souhrn doporučení na základě EBM, která mohou usnadnit prosazení širokého užívání bisfosfonátů v klinické praxi.
MUDr. Vítězslav Vít
Urologická klinika FN Brno
Jihlavská 20, 625 00 Brno
vvit@fnbrno.cz
Zdroje
1. Ferlay J, Autier P, Boniol M et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol 2007; 18(3): 581–592.
2. Údaje NOR na www.svod.cz.
3. Carlin BI, Andriole GL. The natural history, skeletal complications and management of bone metastase in patient with prostate cancer. Cancer 2000; 88(9): 2989–2994.
4. Osborn JL, Getzenberg RH, Trump DL. Spinal cord compression in prostate cancer. J Neurooncol 1995; 23(2): 135–147.
5. Smith JA. Palliation of Painful Bone Metastases from Prostate Cancer using Sodium Etidronate: Results of a Randomized, Prospective, Double-blind, Placebo-controlled Study. J Urol 1989; 141(1): 85–87.
6. Elomaa I et al. Effect of Oral Clodronate on Bone Pain. A Controlled Study in Patients with Metastatic Prostate Cancer. Int Urol Nephrol 1992; 24(2): 159–166.
7. Strang P et al. The Analgesic Efficacy of Clodronate Compared with Placebo in Patients with Painful Bone Metastases from Prostatic Cancer. Anticancer Res 1997; 17(6D): 4717–4721.
8. Kylmäla T et al. Concomitant i.v. and oral clodronate in the relief of bone pain – a double-blind, placebo-controlled study in patients with prostate cancer. Br J Cancer 1997; 76(7): 939–942.
9. Ernst DS et al. Randomized, Double-Blind, Controlled Trial of Mitoxantrone/Prednisone and Clodronate Versus Mitoxantrone/Prednisone and Placebo in Patients With Hormone-Refractory Prostate Cancer and Pain. J Clin Oncol 2003; 21(17): 3335-3342.
10. Small EJ et al. Combined Analysis of Two Multicenter, Randomized, Placebo-Controlled Studies of Pamidronate Disodium for the Palliation of Bone Pain in Men With Metastatic Prostate Cancer. J Clin Oncol 2003; 21(23): 4277–4284.
11. Saad F et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patiens with metastatic hormon-refractory prostate cancer. Journal of the National Cancer Institute 2004; 96(11): 879–882.
12. Ullen A, Lennartsson L, Harmenberg U et al. Additive/synergistic antitumoral effects on prostate cancer cells in vitro following treatment with a combination of docetaxel and zoledronic acid. Acta Oncologica 2005; 44(6): 644–650.
13. Heidenreich A et al. EAU Guidelines on Prostate Cancer; EAU 2008.
14. National Comprehensive Cancer Network, VI 2008. Clinical Practice guidelines in oncology. Prostate Cancer 2008.
15. The British Association of Urological Surgeons. Systemic Management of Metastatic Bone Disease; Guidelines on treatment 2005.
16. Caroll PR. Management of disseminated prostate cancer. In: Denis L et al.:Eds Prostate Cancer: 3rd Intern. Consultation on Prostate Cancer, Paris, 2003, 251.
17. Aapro M et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Ann Oncol 2008; 19(3): 420–432.
18. Základy cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění. Česká onkologická společnost ČLS JEP, 9.vydání, 2009.
19. Katolická J. Využití bisfosfonátů v léčbě karcinomu prostaty. Farmakoterapie 2008; 5: 517–521.
20. Matoušková M, Hanuš T. Bisfosfonáty v léčbě kostních metastáz v urologii. Urologie pro praxi. 2009; 5: 282–286.
21. Pavlík I. Podávání bisfosfonátů u pacientů s karcinomem prostaty metastazujícím do kostí. Farmakoterapie 2007; 2: 6–11.
22. Belej K, Kaplan O. Možnosti systémové léčby karcinomu prostaty. Urologie pro Praxi 2009; 3: 168–174.
Štítky
Dětská urologie UrologieČlánek vyšel v časopise
Urologické listy
2009 Číslo 4
- Vysoká hladina PSA a její rychlý nárůst jsou nepříznivými prognostickými faktory u karcinomu prostaty
- Prevence opakovaných infekcí močových cest s využitím přípravku Uro-Vaxom
- Význam monitorování hladiny anti-Xa u pacientů užívajících profylaktické dávky enoxaparinu − série kazuistik
- Doc. Jiří Kubeš: Zásadní přínos protonové terapie spočívá v ochraně zdravých tkání
- Konec zbytečných biopsií? Index zdraví prostaty (PHI) v detekci agresivního karcinomu
Nejčtenější v tomto čísle
- Srovnání peroperačního průběhu, časných komplikací a funkčních výsledků robotické a otevřené radikální prostatektomie
- Operační anatomie prostaty a pánevního dna pro účely provádění radikální prostatektomie a radikální cystektomie: nejdůležitější body pro dosažení onkologické bezpečnosti, kontroly močové kontinence a erektilní funkce
- Roboticky asistovaná laparoskopická prostatektomie: kritické hodnocení výsledků
- Kryochirurgická operace lokalizovaného karcinomu prostaty v počátečním stadiu: přechod od léčby celé prostatické žlázy k fokální kryoablaci