Prevence poškození plic způsobeného transfuzí (TRALI) – výběr dárců pro přípravu plazmy pro klinické použití

Souhrn

Akutní poškození plic způsobené transfuzí (transfusion related acute lung injury – TRALI) je závažnou potransfuzní komplikací. Klinicky se projevuje akutní dechovou tísní, která vzniká do 6 hodin po podání transfuzního přípravku. Nejčastější příčinou této komplikace je reakce mezi leukocyty pacienta a antileukocytovými protilátkami obsaženými v transfuzním přípravku. Riziko této reakce lze významně snížit výběrem dárců nebo zpracováním transfuzních přípravků. Cílem práce bylo zjistit, jaké postupy uplatňovala jednotlivá zařízení transfuzní služby při výrobě plazmy pro klinické použití v roce 2019. Rozeslaný dotazník vyplnilo a odeslalo zpět 51 (100 %) zařízení transfuzní služby (ZTS). V roce 2019 vyrábělo plazmu pro klinické použití 47 ZTS, 37 z nich (78,7 %) vybíralo plazmu podle kritérií snižující riziko TRALI.  Plazmu od mužů s negativní anamnézou transfuze vyrábělo 17 ZTS, plazmu od mužů s negativní anamnézou transfuze a od žen s negativní anamnézou těhotenství a transfuze používalo 13 ZTS, plazmu od mužů (bez zjišťování transfuzní anamnézy) používalo 7 ZTS. V 5 ZTS byly u vybraných dárců testovány antileukocytové protilátky. Celkem 10 ZTS neuplatňovalo výběrová kritéria při výrobě klinické plazmy. V pěti z nich by jejich povinné zavedení způsobilo problémy. Uvedené komplikace: obava z nedostatku plazmy pro klinické použití, nároky na logistiku, na prostory pro skladování, nutnost úpravy výpočetního systému, riziko znehodnocení plazmy, prodražení výroby. Od roku 2012 do roku 2019 došlo ke zvýšení počtu ZTS, která zavedla výběrová kritéria pro plazmu, z 24 na 37 a k vzestupu podílu TRALI bezpečné plazmy z 50 % na více než 75 %. Vzhledem k výskytu závažných TRALI reakcí v ČR v letech 2014–2019 je další zavádění preventivních opatření žádoucí

Klíčová slova:

TRALI – zařízení transfuzní služby – transfuze – plazma – výběr dárců – prevence rizik

ÚVOD

Akutní poškození plic způsobené trans­fuzí (transfusion related acute lung injury – TRALI) je závažnou potransfuzní komplikací. Klinicky se projevuje akutní dechovou tísní, která vzniká do 6 h po podání transfuzního přípravku. Za nejčastější příčinu této komplikace je považována reakce mezi leukocyty pacienta a antileukocytovými protilátkami (anti-HLA, anti-HNA) pocházejícími z krve dárce, dodanými do oběhu pacienta transfuzním přípravkem obsahujícím plazmu dárce [1–4]. Základním patofyziologickým mechanizmem vzniku TRALI je únik tekutiny z kapilár plicních cév nejdříve do intersticia a následně intraalveolárně. Tento plicní edém je odlišný od hydrostatického edému způsobeného srdečním selháním nebo objemovým přetížením [5,6]. Ačkoli není patogeneze TRALI zcela do detailů objasněna, za významnou příčinu jsou považovány protilátky proti leukocytům, které jsou prokazovány až u 80 % případů TRALI (tzv. protilátkami zprostředkované TRALI, antibody-mediated TRALI) [7,8]. Tyto protilátky, pasivně přenesené transfuzním přípravkem, zánětlivě aktivují neutrofily příjemce a vlivem jejich aktivace dojde k poškození endotelu plicních kapilár. Pokud nejsou antileukocytové protilátky při TRALI zachyceny, řadí se reakce mezi tzv. neimunitní TRALI (non-antibody-mediated TRALI), která je způsobena předchozí aktivací endotelu mediátory zánětu. K rozvoji plicního edému dojde při dalším endogenním stimulu leukocytů, kterým může být např. sepse nebo rozsáhlý intervenční výkon [5,8]. Jako příčina TRALI jsou ojediněle zmiňovány bio­logicky aktivní substance, tzv. DAMPs (damage-associated molecular patterns), vznikající v souvislosti s odběrem, zpracováváním a uchováváním transfuzních přípravků [7]. Moderní teorie vzniku TRALI, tzv. teorie dvojího zásahu (2-hit model), publikovaná v roce 2019, slučuje výše uvedené mechanizmy dohromady [1]. První podmínkou pro vznik klinických projevů TRALI (prvním „zásahem“) je soubor rizikových stavů, které poškodí endotel plicních kapilár (např. šokový stav, zánět, trauma, operace, stavy vedoucí ke zvýšení IL-8 a C-reaktivního proteinu, akutní poškození ledvin atd.). Druhým „zásahem“ způsobujícím poškození plicních kapilár je příchod antileukocytových (anti-HLA I. nebo II. třídy a anti-HNA) protilátek do plicního řečiště, které vyvolají adherenci granulocytů k poškozenému plicnímu endotelu. Následkem je uvolnění proteolytických enzymů a kyslíkových radikálů, které způsobí narušení endoteliální výstelky v plicích, obstrukci plicní mikrocirkulace a plicní edém [1–3,9,10].

TRALI se podílí na potransfuzní morbiditě a mortalitě i v ČR, v letech 2014–2019 bylo hlášeno 22 závažných TRALI reakcí, z toho 16 po podání erytrocytů a 6 po plazmě, žádná reakce nebyla hlášena po podání trombocytů. Ve třech případech TRALI po podání plazmy došlo k úmrtí pacienta (statistika Společnosti pro transfuzní lékařství, STL [11]).

Riziko TRALI lze významně snížit výběrem dárců nebo zpracováním transfuzních přípravků [12–14]. Cílem práce bylo zjistit, zda a jaké postupy uplatňovala jednotlivá zařízení transfuzní služby (ZTS) při výrobě plazmy pro klinické použití v roce 2019.

METODIKA

Všem ZTS s povolením pro zpracování odběrů plné krve a pro výrobu transfuzních přípravků

(SÚKL, seznam ZTS, položka J5) [15] byl v červnu 2020 zaslán dotazník (příloha 1) zjišťující, zda byly v roce 2019 při výrobě plazmy pro klinické použití (z odběrů plné krve i z aferézy) uplatňovány postupy snižující riziko vzniku TRALI. Výsledky byly porovnány s postupy zjištěnými v roce 2013 [16].

VÝSLEDKY

Celkem bylo rozesláno 51 dotazníků. Zpět bylo doručeno 51 (100 %) vyplněných dotazníků od všech ZTS, která v roce 2019 byla zpracovatelskými centry a vyráběla transfuzní přípravky z vlastních odběrů krve a krevních složek a/ nebo z odběrů odebraných ve spolupracujících odběrových centrech.

Čtyři ZTS z 51 oslovených v roce 2019 plazmu pro klinické použití nevyráběla. Postupy výběru dárců byly statisticky zpracovány z dotazníků 47 ZTS, která v roce 2019 vyráběla plazmu pro klinické použití.

Pro klinické použití bylo z těchto ZTS krevním bankám vydáno 104,7 tis. transfuzních jednotek (TU) plazmy.

V 37 (78,7 %) zpracovatelských ZTS (výroba 78,6 % TU plazmy) je vyráběna klinická plazma od dárců, u nichž jsou uplatňována výběrová kritéria snižující riziko TRALI:

a) 17 ZTS používá pouze plazmu od mužů s negativní anamnézou transfuze;

b) 13 ZTS ukládá do karantény plazmu od mužů, kteří nikdy nedostali transfuzi a plazmu od žen s negativní anamnézou těhotenství i transfuze; 

c) 7 ZTS dává do karantény pouze plazmu od mužů (transfuzní anamnézu dárců ale nebere v potaz).

V 5 ZTS z výše uvedených 37 jsou mimo metody výběru navíc u vybraných dárců/ dárkyň vyšetřovány antileukocytové protilátky. Vyšetření antileukocytových protilátek je indikováno:

a) u dárců/ dárkyň s transfuzí v anamnéze (3 ZTS);

b) u dárkyň s více než jedním těhotenstvím v anamnéze (2 ZTS);

c) u dárkyň plazmy v aferetickém programu (1 ZTS);

d) u dárkyň po potratu (1 ZTS);

e) u dárců/ dárkyň s leukopenií (1 ZTS).

Nejčastěji používaným testem je lymfocytotoxický test (5 ZTS), v 1 ZTS je používán navíc granuloaglutinační a granuloimunofluorescenční test a 1 ZTS vyšetřuje protilátky pomocí přístroje Luminex^®. Na základě negativního výsledku provedených vyšetření je uvolňována plazma ke klinickému použití.

Celkem 6 z 37 ZTS (výroba 14,0 % TU plazmy) ale uvedlo, že výše uvedená kritéria nedodržují ve 100 % případů s uvedením následujících důvodů:

a) testování antileukocytových protilátek není provedeno u všech dárkyň po těhotenství (2 ZTS);

b) plazma od prvodárců/ prvodárkyň je ukládána do karantény vždy bez ohledu na anamnézu rizik TRALI (2 ZTS);

c) plazma krevní skupiny AB je ukládána do karantény vždy bez ohledu na anamnézu rizik TRALI (1 ZTS);

d) nelze-li dodat plazmu zpracovateli, vydá se plazma ke klinickému použití i přes nesplnění stanovených požadavků na TRALI (1 ZTS). 

Z 10 ZTS, která neuplatňují výběrová kritéria, odpovědělo 5 ZTS (výroba 9,8 % TU plazmy), že by jim zavedení výběru nezpůsobilo vážné problémy. 5 ZTS (výroba 11,5 % TU plazmy), kterým by zavedení povinných pravidel pro výběr dárců způsobilo problémy, uvedlo následující důvody:

a) obava z nedostatku plazmy pro klinické použití;

b) nároky na logistiku a prostory pro skladování;

c) nutnost úpravy výpočetního systému;

d) riziko znehodnocení plazmy;

e) prodražení výroby nebo ekonomické ztráty.

Celkem 11 ZTS (ze 47 ZTS) uvedlo, že mimo vlastní výrobu nakupují plazmu pro klinické použití. Z nich 6 ZTS nakupuje pouze od dodavatelů, kteří uplatňují TRALI výběrová kritéria, 5 ZTS při nákupu nezohledňuje riziko TRALI.

Ve srovnání s výsledky dotazníkové akce provedené v roce 2013, která zjišťovala postupy v roce 2012, došlo ke zvýšení počtu ZTS, která uplatňovala výběrová kritéria z 24 na 37, tj. poměrově z 49 % na 79 % ZTS, což představuje zvýšení produkce „TRALI bezpečné“ plazmy v ČR z 50 % na více než 75 %.

  DISKUZE

Akutní nekardiogenní plicní edém, který se objevil bezprostředně po transfuzi plazmy obsahující antileukocytové protilátky, byl poprvé popsán v roce 1957 [17]. Na základě později zjištěné podobnosti se syndromem akutního plicního poškození (acute lung injury – ALI) byla tato komplikace přejmenována na transfusion related acute lung injury (TRALI) [4].

Ačkoli není patogeneze TRALI zcela do detailů objasněna, za hlavní příčinu jsou považovány protilátky proti leukocytům, které jsou prokazovány až u 80 % případů TRALI [7,8]. Význam odstranění antileukocytových protilátek jako preventivního opatření proti TRALI popsaly četné studie. U dárců, po jejichž přípravcích vznikla TRALI, byly zjištěny protilátky proti leukocytům u 61 % [18] až 89 % [4], kdežto v průměrné neimunizované dárcovské populaci je výskyt anti-HNA protilátek u 2 % a anti-HLA u 7 % [19]. Ve studii z Nizozemí byla zjištěna přítomnost antileukocytových protilátek ve většině případů TRALI, avšak inkompatibilita a příčinná souvislost s TRALI byla dokázána u 48 % případů [20]. Vyšetřením specifity byly u TRALI určeny v 75–90 % případů protilátky anti-HLA a z toho v 50 % HLA II. třídy [21]. Transfuzní přípravky s vyšším obsahem plazmy, tj. plazma pro klinické použití a trombocyty, vyvolají TRALI s 6× větším rizikem než erytrocytové přípravky [12].

Další studie porovnávaly rizikovost plazmy od mužů a od žen, anti-HLA protilátky byly nalezeny u 17 % všech žen dárkyň, a to více u těch s vyšším počtem těhotenství v nedávné době [22]. V řadě starších případů bylo prokázáno, že většina případů TRALI byla spojená s dárkyněmi multiparami [4,6,23]. Pacienti na JIP, kteří dostali transfuzní přípravky s vyšším obsahem plazmy od žen, měli statisticky horší saturaci krve kyslíkem a byli delší dobu uměle ventilováni [24]. Podání plazmy a trombocytů od dárkyň zvyšuje riziko TRALI 4,5–19× [25,26].

Jednoduchým preventivním opatřením k minimalizaci rizika imunitního TRALI je výroba transfuzních přípravků obsahujících plazmu od dárců, kteří nemají protilátky proti leukocytům. Toto kritérium splňují dárci (muži) s negativní transfuzní anamnézou a dárkyně (ženy) s negativní transfuzní a těhotenskou anamnézou [27,28]. Ve Velké Británii došlo po zavedení opatření minimalizujících použití ženské plazmy pro výrobu plazmy k poklesu TRALI z 15,5 na 3,2 případů na milion vydaných transfuzních přípravků [13], v USA v souvislosti s přechodem na mužskou plazmu došlo k poklesu případů hlášených TRALI o 80 % [29], v Nizozemí byl zaznamenán pokles TRALI o 33 % [30].

Snížit riziko TRALI lze též testováním anti-HLA a anti-HNA protilátek u dárců [31]. Po vyloučení všech dárců se zjištěnými antileukocytovými protilátkami došlo k poklesu TRALI o 59 % [32].

Dalším možným preventivním opatřením je hromadné ošetření směsné plazmy metodou solvent/ detergent (SD), v takto ošetřené plazmě nebyly zachyceny anti-HLA, anti-HNA ani antilymfocytové protilátky. Pokles těchto protilátek pod detekční mez v SD plazmě je způsoben jejich mnohasetnásobným zředěním a neutralizací, která je vysvětlována vazbou protilátek na solubilní leukocytové antigeny přítomné ve směsné plazmě [33]. Použití SD plazmy v Evropě nebylo dosud spojeno s TRALI [34,35].

Další snižování rizika TRALI v ČR je žádoucí. Lze jej dosáhnout mnoha opatřeními, jedním z nich je zavedení výběrových kritérií i v těch ZTS, která je dosud neuplatňují. Z výsledků dotazníků vyplývá, že pěti ZTS, která vyrobila v roce 2019 9,8 % plazmy v ČR, by zavedení opatření nezpůsobilo vážné problémy. K zajištění TRALI bezpečné plazmy pro všechny pacienty ČR by mohlo přispět i vypracování a přijetí závazného doporučeného postupu pro výrobu klinické plazmy v ZTS. Dalšího snížení rizika TRALI i ostatních potransfuzních reakcí lze dosáhnout racionální nebo přísnější indikací transfuze, snížením vysoké spotřeby plazmy v ČR, zaváděním principů PBM nebo náhradou plazmy krevními deriváty, např. pro léčbu akutního krvácení.

ZÁVĚR

Od roku 2012 do roku 2019 došlo ke zvýšení počtu ZTS, která zavedla výběrová kritéria pro plazmu, z 24 na 37 a k vzestupu podílu TRALI bezpečné plazmy z 50 % na více než 75 %. 

Seznam použitých zkratek

ALI – syndrom akutního plicního poškození (acute lung injury)

ARDS – syndrom akutní respirační tísně dospělých (acute respiratory distress syndrome)

BB – zařízení transfuzní služby ČR (blood bank)

ČR – Česká republika

DAMPs – produkty z rozpadlých buněk (damage associated molecular patterns)

FiO2 – inspirační koncentrace kyslíku (fraction of inspired oxygen)

HLA – hlavní histokompatibilní systém člověka (human leukocyte antigens)

HNA – specifické antigeny neutrofilů člověka (human neutrophil antigens)

paO2 – parciální tlak O2 v arteriální krvi

PBM – soubor opatření ke snížení potřeby transfuzí pro pacienta (patient blood management)

SD plazma – plazma ošetřená metodou solvent/ detergent

STL – Společnost pro transfuzní lékařství

SÚKL – Státní ústav pro kontrolu léčiv

TRALI – poškození plic způsobené transfuzí (transfusion related acute lung injury)

TU – transfuzní jednotka (transfusion unit)

ZTS – zařízení transfuzní služby

PODĚKOVÁNÍ

Děkuji prim. MU Dr. D. Galuszkové, PhD., MBA a MU Dr. J. Kracíkové za sběr a předání dat o potransfuzních reakcích v ZTS v letech 2014–2019.

ČESTNÉ PROHLÁŠENÍ

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Do redakce doručeno dne 30. 12. 2020.

Přijato po recenzi dne 9. 3. 2021.

MU Dr. Vít Řeháček

Transfuzní oddělení

Fakultní nemocnice Hradec Králové

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: rehacekv@lfhk.cuni.cz; vit.rehacek@fnhk.cz