Radioterapie u folikulárního lymfomu.
Stará historie v nové perspektivě?

Souhrn

Folikulární lymfom (FL) je nejčastěji se vyskytujícím typem nízce maligního B-buněčného nehodgkinského lymfomu. Přestože FL patří k nízce proliferujícím nádorům, je mimořádně radiosenzitivní. Klinicky je radiosenzitivita FL patrná z rychlého nástupu účinku již během prvních dávek záření a také z velmi dobrého systémového efektu nízkých dávek celotělového záření (1–2 Gy). Radioterapie jako standardní léčebný postup především u lokalizovaných forem onemocnění je aplikována metodou „involved field“ (IF RT). U pokročilého FL, kde je dnes léčba založená na kombinaci rituximabu a chemoterapie, má radioterapie využití pouze u malé části pacientů jako doplňková léčba. Dávky radioterapie se obvykle pohybují mezi 25–40 Gy IF RT. V poslední době přibývá důkazů o dobré účinnosti i velmi nízkých dávek záření (2x2 Gy) u relapsů folikulárního lymfomu. Mechanismem účinku nízkých dávek záření je patrně indukce apoptózy aktivací p53. Tato hypotéza je v souladu s představou FL jako choroby s rezistencí k apoptóze. IF radioterapie 2x2 Gy představuje mimořádně atraktivní alternativu s nepatrnou toxicitou, která je vhodná i pro velmi předléčené nemocné a kterou je možno s dobrým efektem podat i opakovaně.

Klíčová slova:
folikulární lymfom, low-dose radioterapie, rituximab, mikroprostředí

Úvod

Folikulární lymfom (FL) je nejčastěji se vyskytujícím typem nízce maligního B-nehodgkinského lymfomu (NHL). Na celkovém množství NHL v západní Evropě a USA se podílí přibližně 20 %, což odpovídá zhruba jednomu procentu všech nádorových chorob (1). Situace v ČR je obdobná s podílem FL 17 % na celkovém počtu NHL a cca 0,3% na objemu všech hlášených zhoubných novotvarů (2).

FL se klinicky obvykle projevuje jako nebolestivé zvětšení uzlin, které jen zvolna narůstá a dlouho nečiní svému nositeli žádných potíží. Onemocnění, které se nejčastěji objevuje kolem 60. roku věku, je typické pomalým průběhem a opakovanými relapsy, výjimkou však nejsou ani spontánní regrese. Zcela zásadním je rozlišení časných (stadium I a II) a pokročilých (stadium III a IV) stadií. Stadia I a II lze i zcela vyléčit pouhou radioterapií, zatímco u pokročilého onemocnění je standardem systémová léčba založená na chemoterapii respektive dnes na kombinaci rituximabu a chemoterapie (imunochemoterapie).

Folikulární lymfom je maligní choroba, která je extrémně zajímavá z hlediska radioterapie. Historicky je radioterapie u folikulárního lymfomu využívána v různých podobách již řadu desetiletí. S nástupem nových cytostatik, později transplantační léčby a monoklonální protilátky anti-CD20 (rituximab), však došlo k výrazné redukci její aplikace především u pokročilých FL. Naprostá většina těchto pacientů je dnes léčena imunochemoterapií a radioterapie představuje pouze doplňkovou léčbu, což je částečně dáno systémovým charakterem onemocnění a léčbou spíše na hematologických pracovištích nežli na onkologických odděleních.

FL je považován za vůbec jeden z necitlivějších nádorů k ozáření. Klinicky je jeho radiosenzitivita patrná z rychlého nástupu účinku již během prvních dávek léčby a také velmi dobrým systémovým efektem nízkých dávek celotělového záření (3, 4, 5, 6, 7, 8, 9). Nově využívají vysoké radiosenzitivity FL sofistikované molekuly radioimunokonjugátů ( ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetanu a ¹³¹I tositumomabu) (10, 11, 12, 13). Radioimunoterapie však představuje samostatnou problematiku, která přesahuje rámec tohoto přehledu a dále tedy nebude rozebírána.

Podstata radiosenzitivity folikulárního lymfomu je velmi zajímavá, neboť podstatou růstu FL je spíše kumulace buněk s defektem apoptózy v důsledku přestavby t(14;18) nežli vlastní proliferace (14). Předpokládaný mechanismus účinku radiace je tedy zásah do apoptotických procesů buňky.

Tato přehledná práce systematicky a strukturovaně pojednává postavení různých variant radioterapie v historii léčby folikulárního lymfomu. Hlavním motivem textu je však vyzvednout možnost aplikace atraktivní nízce dávkované a tudíž prakticky netoxické (,,low-dose“) radioterapie (2x2Gy) v kontrole lokálního rekurentního folikulárního lymfomu. Dle našeho názoru je tato možnost léčby uplatňována v českých zemích minimálně. Vzhledem k uvedeným dnes již však často nepoužívaným radiačním technikám byla práce doplněna o části věnované obecným principům a technický aspektům radioterapie lymfomů.

Obecné poznámky k radioterapii u lymfomů

Ozařovací objemy

Upraveno dle ICRU 50 (International Commission on Radiation Units and Measurements) (15).

Nádorový objem – Gross tumor volume (GTV) - anatomický rozsah nádoru určený zobrazovacími metodami anebo klinickým vyšetřením.

Klinický cílový objem - Clinical target volume (CTV) - klinicko-anatomický pojem vyjadřující GTV + bezpečnostní lem, který je nutný z důvodu rizika mikroskopického šíření nádorových buněk a který je závislý na biologické povaze nádoru.

Plánovací cílový objem - Planning Target Volume (PTV) - geometrický pojem obsahuje CTV + lem ke korekci nepřesnosti způsobené pohybem a změnou polohy orgánů (např. dýchací pohyby), a také nepřesnosti při nastavení pacienta do předem definované polohy při samotném ozáření. Celý PTV by měl být ozářen požadovanou dávkou.

Léčený objem - Treated volume (TV) - objem tkáně obklopený izodózou (většinou 95%) vhodnou k dosažení léčebného záměru.

Ozářený objem - Irradiated volume (IV) – objem tkáně, který je ozářen významnou dávkou vzhledem k toleranci zdravé tkáně. Vztah jednotlivých ozařovacích objemů je znázorněn na obrázku 1.

Dávky záření a toxicita

Terapeutické dávky záření se liší v závislosti na typu nádorového onemocnění, velikosti ozařovaného objemu a toleranci okolních zdravých struktur. Dávky aplikované u lymfomů, jakožto nádorů citlivých k ozáření, se pohybují obecně mezi 30–50 Gy a jsou aplikovány tzv. normofrakcionací (tj. aplikací záření 1x denně, 5 dní v týdnu s maximální dávkou 2 Gy na frakci) tedy 5x 1,8–2 Gy/týden. Pro srovnání dávky aplikované v kurativní léčbě karcinomů se pohybují kolem 70–80 Gy. Naproti tomu celotělově aplikovaná dávka 3–4 Gy je obecně udávána jako střední letální dávka. V současnosti se klade důraz na respektování tolerancí okolních zdravých struktur – tzv. kritických orgánů. Každý orgán má určitou kritickou dávku, která nesmí být překročena, aby zářením nedošlo k jeho závažnému poškození. Podrobněji je problematika rozvedena v učebnicích radiační onkologie Hynková 2009 a Šlampa 2008 (16, 17).

Samostatnou problematikou je opětovné ozáření („reiradiace“) při relapsu onemocnění. Pacienti iniciálně léčení samotnou radioterapií jsou při relapsu obvykle indikováni k chemoterapii respektive imnunochemoterapii jako k základní záchranné terapii. Přesto může být v některých případech indikováno opětovné ozáření jako samostatná léčebná metoda či v kombinaci s chemoterapií. Problémem reiradiace je tolerance okolních zdravých tkání a orgánů na záření. Rozlišují se tkáně, které nemají po radiačním poškození možnost regenerace (srdce, ledviny, močový měchýř) a tkáně, u kterých je schopnost regenerace zachována (kůže, sliznice, plíce, mícha). Při rozhodování o reiradiaci se bere v úvahu typ orgánu, který má být znovu ozářen, velikost ozařované oblasti, časový odstup od předcházející radioterapie a předchozí aplikovaná dávka. Přibližně lze říci, že u lymfomů lze ve druhé sérii radioterapie použít dávku 15–25 Gy na oblasti již dříve ozářené (16, 18).

Vybrané ozařovací techniky a objemy u lymfomů

V následujícím stručném přehledu uvádíme používané techniky u lymfomů. I když řada z nich představuje dnes již historii a v současné praxi se již nevyužívá, dovolili si autoři zařadit tuto část s ohledem na zmínění řady technik v dalším textu. Podrobněji je problematika rozvedena v příslušných učebnicích radiační onkologie (19).

IF radioterapie (Involved field irradiation = ozáření postižené lokality uzlin)

Ozáření celé lymfatické oblasti při postižení alespoň jedné skupiny uzlin v dané oblasti. V současnosti používaná metoda. Příklady IF-RT v různých lokalitách jsou na obrázcích 2–4.

EF radioterapie (Extended field irradiation = ozáření rozšířeným polem)

Ozáření všech uzlinových skupin na jedné nebo po obou stranách bránice. EF radioterapie byla nejvíce používána do začátku devadesátých let. Do tohoto typu radioterapie patří následující techniky:

Mantle technika (= technika plášťového pole): ozáření všech uzlinových oblastí nad bránicí (uzliny mediastinální, hilové, podklíčkové, nadklíčkové, axilární, krční, subokcipitální).

Technika obráceného Y: ozáření všech uzlinových oblastí pod bránicí (uzliny paraaortální, pánevní, ingvinální, femorální a dle postižení i slezina či její hilus).

TNI (Total nodal irradiation = ozáření všech mízních uzlin): oblasti zahrnujíci techniku mantle a techniku obráceného Y.

STLI (Subtotal nodal irradiation = subtotální ozáření mízních uzlin): kombinace mantle techniky a ozáření paraaortálních uzlin se slezinou.

TLI (Total lymphoid irradiation = ozáření všech lymfatických orgánů): Zahrnuje techniku mantle, obráceného Y a ozáření sleziny. Dávky se dle literatury pohybují mezi 20 až 48 Gy (20, 21, 22).

TBI (Total body irradiation = celotělové ozáření)

Tato metoda představuje ozáření celého těla včetně kůže. Celotělovým ozářením se rozumí aplikace frakcí á 10–15 cGy 2–5x týdně až do celkové dávky 1,5 až 3,0 Gy. Uvedené dávky byly používány jako konveční léčba bez podpory kmenových buněk. Naopak obvyklá dávka podávaná v rámci myeloablativních režimů je 12 Gy aplikovaných v 6 frakcích (2x denně po dobu 3 dní), mohou však být používána i jiná frakcionační schémata včetně jednorázového ozáření dávkou 4 Gy (23, 24, 25, 26). Kritickým orgánem jsou plíce, kde je tolerována dávka 8–10 Gy.

Radioterapie folikulárního lymfomu

Následující text je zaměřen na tři různé možnosti využití radioterapie v léčbě folikulárního lymfomu:

1. primární lokální kurativní radioterapie (IF-RT = involved field radiotherapy) pro pacienty časného stadia FL
2. celotělová ,,low-dose“ (nízce dávkovaná) radioterapie v primární léčbě pokročilých stadií
3. lokální „low-dose“ IF-RT (nízce dávkovaná IF RT) u relabujících pacientů

Primární lokální kurativní radioterapie (IF-RT = involved field radiotherapy) pro pacienty stadia I/II FL

Představu o účinnosti radioterapie u stadia I-II FL v primární léčbě si lze udělat z publikovaných studií za posledních asi 25 let, kde je celkem hodnoceno více než 1800 nemocných (tab. 1). Medián sledování v těchto studiích se pohybuje mezi 4,5 až 11 lety. Přežití pacientů bez progrese v 10 letech se pohybuje kolem 30–50 % (6, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37). Z těchto studií rovněž vyplývá, že počet pacientů relabujících po více než 10 letech je již nepatrný a je zde tendence k ,,plateau“ v křivkách doby do relapsu a celkového přežití (38, 39). Zkušenosti ukazují, že u pacientů léčených radioterapií je pravděpodobnost relapsu mezi 5–10 lety 19 %, mezi 10–15 lety 14 %, mezi 15 a 20 lety 7 % a po 20 letech už jen 4 % (40). Je tedy zřejmé, že část pacientů lze radioterapií opravdu vyléčit.

Pokud jde o rozsah ozařované oblasti, více extenzivní ozáření (EF = extended field) včetně ,,celolymfatického“ ozáření (TLI) prodlužuje sice do dobu do relapsu avšak bez efektu na prodloužení celkového přežití (6, 30, 41, 42). U extenzivního ozáření narůstá také značně toxicita, zejména jsou nebezpečné pozdní následky v podobě sekundárních myelodysplázií a leukemií (43, 44). Přidání chemoterapie k radioterapii obecně nevede k prodloužení celkového přežití (45, 46). Nicméně Seymour a kol. pozorovali u pacientů s velkou nádorovou masou (tumor ≥ 5 cm), vysokou proliferační aktivitou, rychlou progresí choroby anebo vysokou aktivitou LDH (laktát dehydrogenáza) lepší úroveň léčebné odpovědi a delší přežití po chemoterapii + IF-RT než po samotné IF-RT (47). Data pocházejí z doby před zavedením rituximabu do léčby FL.

Další otázkou je dávka aplikovaná na ozařovanou oblast. I když optimální dávka záření není přesně stanovena, je oprávněný předpoklad, že na dávce závislá účinnost nevzrůstá nad 30 Gy (28, 48). Jsou však i práce, které poukazují na prakticky shodnou lokální kontrolu u indolentních lymfomů již u dávek mezi 20 až 40 Gy (30, 49). Naprostá většina relapsů po radioterapii (přes 80 %) je identifikována mimo ozařované oblasti (45). Pro tuto skupinu pacientů doba do relapsu i celkové přežití nevykazuje ani po 10 letech ,,plateau“ fázi. Uvedené výsledky mohou být ovlivněny soudobými diagnostickými a stážovacími možnostmi, které pacienty s reálně pokročilým postižením nedokázaly rozeznat. Lze předpokládat, že při využití dnešních zobrazovacích metod, zejména využití PET či CT/PET v identifikaci pacientů s lokalizovaným postižením, by mohly být výsledky mnohem lepší (50).

Na základě publikovaných výsledků lze konstatovat, že stadia I/II folikulárního lymfomu bez rizikových faktorů (tzn. nízká proliferační aktivita, normální hodnoty LDH, nepřítomnost B-symptomů a nepřítomnost velké nádorové masy) lze úspěšně vyléčit IF (= involved field) radioterapií dávkou 30–40 Gy. Dávky nad 31 Gy však mohou být spojeny s významně vyšším výskytem sekundárních malignit (47). Předpokládá se, že účinná dávka u non-bulky tumoru (< 5 cm) by mohla být kolem již 20–25 Gy (28). Bohužel nejsou k dispozici žádná srovnávací data mezi uvedenými dávkami IF-RT. Rozhodnutí v závislosti na lokalitě, velikosti nádoru a stavu pacienta může být v uvedených rozmezích individuální.

Celotělové ,,low-dose“ (TBI) a celolymfatické ozáření v primární léčbě stadia III a IV

V 70. a 80. letech minulého století byla publikována řada studií s tímto typem primární léčby, zahrnujících celkem asi 600 nemocných s indolentními, převážně folikulárními (nebo ekvivalentními = centrocytickými, centroblasticko-centrocytickými) lymfomy. TBI (označováno jako „low-dose“, ve srovnání s dávkami používanými v rámci myeloablativních režimů) bylo aplikováno 2–5x týdně á 10–15 cGy/frakce až do celkové dávky 1,5 až 2,5 Gy. Úroveň celkové odpovědi (RR = response rate) se pohybovala mezi 73–100 % s dosažením kompletní remise (CR) mezi 24–96 %. Medián doby do relapsu kolísal od 1 roku do 4 let, celkové přežití bylo reportováno pouze v některých studiích a trvalo od 5 do 8 let (21, 38, 46, 51, 52). Výsledky ,,low-dose“ TBI v indikaci konvenční léčby se prakticky shodují s výsledky dosaženými po chemoterapii u pokročilých stadií folikulárního lymfomu v té době (43, 46).

Total nodal irradiation (TNI) nebo také total lymphoid irradiation (TLI) – jsou další způsoby aplikace extenzivní radioterapie. Ve studii publikované Murtha a kol. bylo takto primárně léčeno 66 pacientů s FL, podaná celková dávka se pohybovala kolem 40–48 Gy s frakcionací 2–2,2 Gy/den. Medián sledování byl 9,5 roku (0,5 až 24,3), medián celkového přežití byl 9.5 let a období bez relapsu bylo 7,1 let. Pro skupinu pacientů s limitovaným stadiem III FL (bez B-symptomů, <5 postižených lokalit, celková masa nádoru < 10cm) bylo ve 23,5 letech přežití bez relapsu (freedom from relapse) 88 % a specifické přežití dle příčiny (cause specific survival) 100 % (22). Podobné výsledky byly prezentovány i ve dvou dalších studiích s TLI (21, 53). Po TLI bylo také pozorováno dosažení molekulární remise (54). Po podání TLI/TNI byla nezávisle popsána incidence sekundárních malignit kolem 20 % s mediánem sledování 10 let (21, 22, 44).

Nízce dávkovaná („low dose“) IF-RT (Involved field-Radiotherapy) u rekurentního folikulárního lymfomu

Pozoruhodný účinek nízkých dávek záření pozorovaný ve studiích s TBI a také dlouhodobé remise u pacientů, kteří z různých důvodů nebyli s to absolvovat větší dávky záření než 5–7,5 Gy, vedlo k myšlence využít nízké dávky záření IF-RT u rekurentních především nízce maligních lymfomů. Jako první se o systematickou aplikaci „limited-field“ dávkou 2x2 Gy pokusil tým radioterapeutů z Institutu Gustav Roussy (55). Povzbudivé výsledky, kterých bylo dosaženo s tímto typem léčby, byly inspirací pro další pracoviště. Dosud bylo takto léčeno přes 200 nemocných v 5 nezávislých studiích. Celková odpověď (RR = response rate) se po aplikaci nízkých dávek záření pohybovala mezi 75 až 94 % s podílem 36–84 % kompletních odpovědí definovaných jako lokální kontrola nemoci. Medián trvání odpovědi byl v rozmezí 1,5 až 3,5 roku (55, 56, 57, 58, 59, 60; tab. 2). Ozáření IF 4 Gy je možné úspěšně aplikovat i opakovaně, přičemž pozorovaná léčebná odpověď byla srovnatelná nebo lepší nežli při prvním podání (59). Největší studie s IF-RT 2 x 2 Gy zahrnující výsledky od 109 nemocných, dokládá nejen vysokou účinnost a nepatrnou toxicitu, ale také pozoruhodně lepší efekt, než ten, který byl pozorován po podání poslední předcházející chemoterapie (57). 

Biologický účinek if-rt 2 x 2 Gy u folikulárního lymfomu

Folikulární lymfom je charakteristický pomalým růstem, o němž se všeobecně předpokládá, že se děje kumulací buněk rezistentních k apoptóze. Této úvaze odpovídá i obecně nízká proliferační aktivita buněk FL a vysoký výskyt translokace t(14;18) s následnou zvýšenou expresí antiapoptotického proteinu bcl-2 (61, 62). Pokud hledáme vysvětlení pro rychlý účinek radioterapie u FL, který lze pozorovat jako ústup lymfadenopatie již v průběhu několika prvních dávek záření, musí efekt radiace souviset s indukcí apoptózy (3, 63). Tento předpoklad potvrdila studie, kde byla apoptóza buněk v postižených uzlinách měřena scintigraficky a cytologicky před a po ozáření 2 x 2 Gy IF-RT a kde míra apoptózy pozitivně korelovala s klinickou odpovědí (64).

Molekulární podstata efektu nízkých dávek radioterapie byla analyzována srovnáním profilů genové exprese biopsií uzlin před a po ozáření 2 x 2 Gy. Shodně a výrazně byla u všech párových ozářených vzorků zvýšena především exprese genů souvisejících s p53, přičemž byly aktivovány geny vnitřní i vnější cesty apoptózy. Dále byla přítomna zvýšená exprese genů spojených s aktivací makrofágů a Th1-zánětlivé odpovědi. Imunohistochemická analýza ozářených vzorků potvrdila specifickou aktivaci nebo diferenciaci makrofágů apoptotickými buňkami (65). Je zřejmé, že efekt radioterapie, alespoň v případě nízkých dávek, se děje nejen na úrovni vlastních nádorových buněk, ale také na buňkách mikroprostředí.

Rituximab a radioterapie

Rituximab (R) je první komerčně dostupnou monoklonální protilátkou určenou k léčbě lymfomů. Jedná se o chimérický anti-CD20 imunoglobulin (IgG1) s myší komponentou ve variabilní oblasti. Mechanismus účinku rituximabu je mnohovrstevný a není v některých detailech ještě zcela objasněn. V současné době se za hlavní nositele účinnosti rituximabu pokládají v zásadě tři mechanismy: 1. komplementem zprostředkovaná cytolýza, 2. na protilátkách závislá cytotoxicita a 3. indukce apoptózy (66, 67). Rituximab je účinný v monoterapii, kde navodí léčebnou odpověď u zhruba 45–60 % pacientů s indolentním NHL (68, 69). Jeho hlavní indikací je však dnes kombinace s chemoterapií (70, 71, 72), neboť s řadou cytostatických látek vykazuje synergismus (73).

Méně je však známo o možném spolupůsobení radioterapie a rituximabu. Dle výsledků ojedinělých prací in vitro na liniích t(14;18)-pozitivních buněk folikulárního lymfomu (RL, RAJI) vede aplikace rituximabu ke zvýšení radiosenzitivity buněčných linií a potenciaci apoptózy indukované radiací (74, 75). Klinická data o účincích současné aplikace radioterapie a rituximabu nejsou k dispozici, lze však předpokládat aditivní až synergistický účinek i v klinické praxi.

Nové perspektivy

Vzhledem k významnému efektu rituximabu zejména v kombinované systémové léčbě klinických stadií III a IV folikulárního lymfomu, bude jistě velmi zajímavé zjistit, jaký je efekt rituximabu respektive rituximabu s IF radioterapií u pacientů s lokalizovaným postižením v primární léčbě. Popsaná účinnost nízkých dávek záření (2x2 Gy) a synergismus radiace a rituximabu in vitro inspirují k podání této kombinace jak u relabujících nemocných, tak i u pacientů s lokalizovanou chorobou v první linii. Dosud se však žádnou studii s podobným designem nepodařilo autorům tohoto přehledu v literatuře najít. Zajímavá je také úvaha o stanovení optimální dávky tzv. low-dose radioterapie, neboť dávka 2x2 Gy byla stanovena víceméně empiricky a jak ukazují výše uvedené výsledky, účinek opakovaného podání 2 x 2 Gy se jeví ještě intenzivnější.

Přehled současných indikací radioterapie v léčbě folikulárního lymfomu

Radioterapie v primární léčbě

• IF-RT 25–35 Gy pro stadium I/II bez rizikových faktorů (standardní indikace)
• IF-RT 25–35 Gy + 4–6x RCHOP/RCOP pro stadium I/II s rizikovými faktory (bulky tumor, LDH > norma, B-symptomy, vysoká proliferační aktivita, eventuálně FLIPI ≥ 2)
• IF-RT 25–35 Gy jako terapie rezidua po systémové imunochemoterapii (indikace je individuální)

Radioterapie v léčbě relapsu

• IF-RT 25–35 Gy v léčbě lokalizovaného relapsu +/- imunochemoterapii, dále jako doplňující léčba na bulky infiltráty u systémového relapsu (indikace je individuální).
• IF-RT 4 Gy (2x2) zejména u non-bulky pacientů s lokalizovaným relapsem, u značně předléčených nemocných nebo nemocných neschopných agresivnější terapie (indikace je individuální).
• TBI (různé dávky) v rámci přípravných myeloablativních režimů i režimů s redukovanou intenzitou (indikace je variabilní).  

Doručeno do redakce: 8. 4. 2010

Přijato po recenzi: 6. 10. 2010

MUDr. Andrea Janíková, Ph.D.

Interní hematoonkologická klinika

FN Brno

Jihlavská 20

625 00 Brno

e-mail: ajanikova@fnbrno.cz