Lokalizace karcinomu prsu jódovým zrnem 125I vs. Frankovým vodičem – retrospektivní case control studie

ÚVOD

Lokalizační metody používané u nehmatných nádorů jsou dnes již nedílnou součástí chirurgické léčby karcinomu prsu. Zlatým standardem byla po mnoho let lokalizace Frankovým vodičem. Tento je v posledních letech na mnoha pracovištích nahrazován moderními lokalizačními technikami, jako je např. radioaktivní jódové zrno 125I (AdvantageTM), magnetické zrno (Magseed®, Sirius Pintuition®) či lokalizační markery na principu radaru (SCOUT) a radiofrekvence (radio frequency identification – RFID) [1].

Při zavádění moderních lokalizačních technik do klinické praxe jsou tyto metody tradičně porovnávány právě s Frankovým vodičem, aby prokázaly, že jsou srovnatelně použitelné a bezpečné. V posledních letech se dokonce objevují články o tom, že lokalizace jódovými zrny je výhodnější z hlediska přesnějšího zacílení tumoru, což vede k častějšímu dosahování R0 resekcí a nižšímu počtu reoperací [2,3].

Na Chirurgickém oddělení Slezské nemocnice v Opavě je jódové zrno využíváno od července 2022 výlučně jako jediný lokalizační marker pro nehmatné zhoubné nádory prsu, do této doby byl standardně používán pouze Frankův vodič. Jódové zrno bylo poprvé použito v ČR k lokalizaci zhoubných tumorů prsu v Masarykově onkologickém ústavu v roce 2019 [4], od této doby se jeho využívání nadále rozšiřuje a aktuální počet center v ČR využívajících tuto lokalizační metodu při operaci je dle informací dodavatele 24.

Cílem naší studie bylo porovnat jódové zrno s tradičně používaným Frankovým vodičem z hlediska objemu resekátu, četnosti R0 resekce a reresekcí.

METODY

Studie byla designována jako retrospektivní komparativní klinická analýza, konkrétně retrospektivní studie případů a kontrol. Do studie byly zařazeny pacientky s nehmatným karcinomem prsu histologicky verifikovaným pomocí core-cut biopsie s následnou předoperační lokalizací tumoru jódovým zrnem AdvantageTM 125I (Iso Aid LLC, USA) nebo Frankovým vodičem (SOMATEX® localization wires, SOMATEX Medical Technologies GmbH, Německo).

V případě lokalizace jódovým zrnem probíhala samotná implantace ambulantně několik dní před operací, v případě Frankova vodiče se lokalizace prováděla v den operace. Implantaci všech lokalizačních markerů prováděl zkušený radiolog pod ultrazvukovou navigací, pouze v jednom případě byl ve skupině s Frankovým vodičem zaveden tento marker pod mamografickou navigací. Všechny pacientky byly indikovány k prs šetřícímu výkonu a biopsii sentinelové uzliny. Pacientky byly operovány v letech 2021–2023 na Chirurgickém oddělení Slezské nemocnice v Opavě dvěma operatéry se zkušenostmi s lokalizačními technikami v mamární chirurgii.

Data o pacientkách byla zaznamenávána retrospektivně, nejprve byl vytvořen soubor všech pacientek s lokalizací jódovými zrny za celé sledované období (7/2022–11/2023), k němuž se dle TNM klasifikace přiřazoval soubor s lokalizací Frankovým vodičem, aby mohly být oba podsoubory statisticky srovnatelné. Vyřazeny byly pacientky, které předem vyslovily nesouhlas s účastí v jakékoliv studii, a jedna pacientka s lokalizací recidivujícího karcinomu prsu.

Obr. 1. Specimen RTG – jódové zrno zavedeno v tumoru.
Fig. 1. Specimen RTG – iodine seed introduced into the tumour.

Sledované parametry byly věk, TNM klasifikace, grading, typing tumoru, fenotyp tumoru, operační čas, počet dní od lokalizace k operaci (v případě jódových zrn), rozměry resekátu, mikroskopická velikost tumoru, nejmenší vzdálenost tumoru od okraje, R-klasifikace, provedení reresekce, komplikace po operaci (incidence seromů, hematomů a zánětlivých komplikací). Údaje o výskytu komplikací byly čerpány z ambulantních pooperačních záznamů při periodických kontrolách v chirurgické a onkologické ambulanci. Objem resekátu byl vypočten pomocí vzorce pro výpočet objemu elipsoidu: VE = 4π/3 × a × b × c, kde a, b, a c jsou poloměry rozměrů resekátu uvedené v definitivním histologickém vyšetření.

Primárním cílem studie bylo srovnat dvě lokalizační techniky, a to lokalizaci jódovým zrnem a Frankovým vodičem z hlediska incidence R0 resekcí a nutnosti reoperací. Sekundárním cílem bylo porovnání objemu resekátu a nejmenší vzdálenosti tumoru od okraje resekátu.

Zpracování dat probíhalo s použitím aritmetického průměru, mediánu, absolutní a relativní četnosti. Statistická analýza byla provedena pomocí chí-kvadrát testu a nepárového t-testu. Jako statisticky významné byly hodnoceny výsledky s p < 0,05. Studie byla schválena Etickou komisí Slezské nemocnice v Opavě (EK SNO 426/2024).

VÝSLEDKY

Do studie bylo zařazeno 62 pacientek – ve 31 případech byla provedena lokalizace nehmatného karcinomu prsu jódovým zrnem (podsoubor 125I; obr. 1) a ve 31 případech Frankovým vodičem (podsoubor FV; obr. 2). Oba studované podsoubory jsou srovnatelné v parametrech, jako je průměrný věk pacientek, TNM klasifikace, grading, typing, i dle molekulárně biologické klasifikace, což je souhrnně uvedeno a statisticky zpracováno v tab. 1.

Průměrný počet dnů od lokalizace jódovým zrnem k operaci byl 6,1, medián 6 s minimem 1 a maximem 15 dnů. Frankův vodič byl vždy zaveden v den operace. Operační čas byl u obou souborů srovnatelný – průměrný čas 70,3 minuty pro podsoubor 125I a 67,7 minuty pro podsoubor FV (tab. 2). Velikost resekátu byla hodnocena dvěma základními parametry, a to objemem resekátu a největším rozměrem resekátu. Průměrný objem resekátu v podsouboru 125I (46,2 cm3) byl statisticky významně menší ve srovnání s podsouborem FV (83,7 cm3; p = 0,0063). Průměrný největší rozměr resekátu v podsouboru 125I byl 6,2 cm, v podsouboru FV 7,2 cm (p = 0,0156). Při použití jódových zrn tedy operatéři odebírali signifikatně menší resekáty než při použití Frankova vodiče.

Okraje resekátu byly hodnoceny dle R-klasifikace a dle vzdálenosti tumoru od okraje resekátu. R0 resekce bylo dosaženo v 29 případech (93,5 %) v podsouboru 125I a v 24 případech (77,4 %) v podsouboru FV (p = 0,0714). Statisticky významně byla hodnocena nejbližší vzdálenost mezi tumorem a okrajem resekátu – průměr v podsouboru 125I byl 3 mm, v podsouboru FV 5,1 mm (p = 0,04). Bezpečnostní okraj byl tedy v případě použití jódových zrn menší, z hlediska onkologické bezpečnosti ale adekvátní, a přesto byl v podskupině 125I trend k častějšímu dosažení R0 resekce.

V podsouborech byly dále studovány počty reresekcí. V případě podsouboru 125I nebyla reresekce indikována ani v 1 případě, v případě podsouboru FV byla reresekce pro dosah tumoru k okraji indikována v 6 případech (19,4 %; p = 0,01).

V obou podsouborech se vyskytovaly případy, kdy byla resekce hodnocena jako R1 (2 případy v podsouboru 125I a 1 případ v podsouboru FV), ale nebyla indikována reresekce, protože tumor naléhal dorzálním okrajem na fascii m. pectoralis major, nicméně primární resekce byla provedena až na tuto fascii, proto již další chirurgický výkon nebyl indikován. Incidence pooperačních komplikací byla v obou podsouborech srovnatelná (tab. 2). Nejčastější komplikací byl serom v ráně vyskytující se v 7 případech v podsouboru 125I (22,6 %) a v 8 případech v podsouboru FV (25,8 %).

DISKUZE

Naše studie ukazuje na možné výhody při využití jódového zrna k lokalizaci nehmatných tumorů prsu oproti tradičně využívanému Frankovu vodiči.

Zavedení lokalizace jódovým zrnem do praxe má některá omezení z důvodu, že se jedná o uzavřený radionuklidový zářič, a proto je nutné řídit se principy radiační ochrany. Nejprve je důležité oslovit všechny odbornosti, kterých se manipulace se zrnem bude týkat, což byla v našem případě radiologie, onkologie, chirurgie, patologie a oddělení nukleární medicíny. Společně jsme nastavili celý proces od implantace radiologem přes vynětí resekátu se zrnem chirurgem, následně odstranění zrna patologem a doručení do vymírací místnosti na oddělení nukleární medicíny. Každé zrno má své označení a v našem případě i svůj průvodní list, který se zrnem putuje celým procesem. Před první implantací je tento proces a jeho možná úskalí nutno definovat ve směrnici zdravotnického zařízení a taktéž ohlásit používání zářiče na Státní ústav pro jadernou bezpečnost. Náročnost celého procesu hodnotíme jako jedno z negativ metody lokalizace jódovým zrnem, neboť lokalizace neradioaktivními metodami (např. magnetickým zrnem nebo systémem SCOUT) vyžaduje pouze pořízení specifické sondy a edukaci personálu ohledně manipulaci s markerem. Blíže byl celý proces zavedení jódového zrna do praxe prezentován v článku autorů Coufala et al. První zkušenosti s použitím jódových zrn pro lokalizaci nehmatných lézí v mamární chirurgii [4].

Další nevýhodou jódového zrna je omezená doba, po kterou může být zrno implantováno v těle, což je naší legislativou stanoveno na 30 dní. Z tohoto důvodu je jeho využití omezeno u pacientek s neoadjuvantní chemoterapií v léčebném schématu, kdy je nutno zavést marker do tumoru či patologické uzliny až na několik měsíců. Řešením je použití jiného markeru viditelného pod ultrazvukem, jako je např. hydroMARK, ke kterému se před operací implantuje jódové zrno detekovatelné gama sondou na operačním sále.

Obr. 2. Lokalizace Frankovým vodičem pomocí mamografie.
Fig. 2.  Stereotactic wire-guided localization.

Tab. 1. Charakteristiky studovaných podsouborů.
Tab. 1. Characteristics of studied subgroups.

Tab. 2. Výsledky – srovnání obou podskupin.
Tab. 2. Results – comparison of the subgroups.

Tato metoda se používá mimo jiné i k označení původně patologické uzliny před neoadjuvantní léčbou a následné cílené axilární disekci. Samotné jódové zrno je ovšem detekovatelné i po několika měsících, jak prokázali autoři studie MARI u pacientek s karcinomem prsu po neoadjuvantní chemoterapii [5].

Radioaktivita je jedním z úskalí použití jódového zrna, nicméně z hlediska radiační ochrany se jedná pouze o drobný zdroj radioaktivního záření, proto je absorbovaná dávka pro ošetřující personál velmi malá [4]. Absorbovaná dávka pro pacientku se zavedeným jódovým zrnem je ovlivňována řadou faktorů, nejvíce ale dobou, po kterou je zrno zavedeno. Ve studii ROLLIS z roku 2019 byl medián absorbované dávky 0,5 mGy [6], přičemž musíme brát v potaz, že naprostá většina pacientek s prs šetřícím výkonem následně podstupuje radioterapii, kde se jedná o dávku 50 000× vyšší [4], z tohoto důvodu je dávka způsobená zrnem nutně zanedbatelná. Studie z roku 2023 autorů Heelinga et al. dokonce udává, že použití jódového zrna je bezpečné i u těhotných žen s karcinomem prsu, protože kumulativní dávka pro plod byla pod 1 mSv, přičemž riziková dávka je stanovena na 100 mSv [7].

Během detekce jódového zrna může dojít i k interferenci s 99mtechneciem (99mTc) používaným k identifikaci sentinelové uzliny. Většina detektorů je schopna rozeznat oba radionuklidy selektivně, nicméně i přesto dochází k interferenci, pokud je 99mTc a zrno aplikováno v blízkosti několika centimetrů – typicky peritumorózní aplikace 99mTc, případně umístění jódového zrna v blízkosti axily. Prakticky lze tuto situaci řešit periareolární aplikací, zde ovšem může dojít k interferenci s označenými nádory v této lokalizaci. Pokud přítomnost zrna zhoršuje orientaci v axile, je na místě nejprve provést prs šetřící výkon a teprve následně biopsii sentinelové uzliny.

Nesporné výhody jódového zrna jsou rychlá křivka učení a intuitivní manipulace, zvláště u mamárních chirurgů obeznámených s metodou biopsie sentinelové uzliny pomocí 99mTc, což je dnes jistě zlatým standardem. Za výhodu považujeme i využití stejné sondy jako u zmíněné biopsie sentinelové uzliny, čímž odpadá nutnost investice do nové technologie při zavedení této metody do praxe. Velikost zrna (5 mm) a peroperační detekce gama sondou umožňují dle našich výsledků i dle studie Wanga et al. přesnější lokalizaci a resekci nádoru ve srovnání s Frankovým vodičem [2]. Cena jódového zrna je poněkud vyšší, nicméně srovnatelná s jinými moderními lokalizačními markery. Zrno lze při ambulantním zavedení ale vykázat jako ZUM, což znamená, že je aplikujícímu pracovišti proplaceno zdravotní pojišťovnou.

Největší výhodou Frankova vodiče je jeho nízká cena, nicméně dnes již převažují nevýhody, a to zejména vyšší riziko dislokace před či během operačního výkonu, s čímž souvisí nutnost lokalizace v den operace, což často komplikuje rozvržení operačního programu. Velkou nevýhodou je velikost kotvičky, která dosahuje téměř 1 cm, tedy dvojnásobek velikosti zrna, s čímž souvisí nižší přesnost lokalizace. Dále je peroperační riziko přerušení vodiče při manipulaci s ním a jako velkou nevýhodu hodnotíme to, že místo, odkud vodič vychází z kožního krytu, omezuje chirurga ve volbě incize, zvláště u plánovaných onkoplastických výkonů.

Většina publikovaných studií porovnávala jódové zrno a Frankův vodič při lokalizaci nehmatných zhoubných nádorů prsu z hlediska počtu reexcizí či R0 resekcí; první srovnávací studie byla publikována již v roce 2001 [8]. Luiten et al. publikovali v roce 2015 studii se 169 pacientkami se závěrem, že jódové zrno je výhodnější ve srovnání s Frankovým vodičem v častějším dosažení okrajů resekátu bez dosahu tumoru [3]. Podobné výsledky publikovali taky Taylor et al. ve své prospektivní randomizované studii s 690 ženami, v níž statisticky významně potvrdili nižší počet reexcizí u skupiny se zavedeným jódovým zrnem [9]. Existují nicméně i studie, které neprokazují žádný rozdíl v reexcicích či častěji dosažené R0 resekci jako např. národní nizozemská studie zkoumající lokalizace duktálních karcinomů in situ [10] nebo studie Lovricse et al. v níž však bylo při použití jódových zrn dosahováno kratších operačních časů a chirurgové hodnotili operace s jódovými zrny jako snazší [11]. Všechny tyto studie nicméně opakovaně prokázaly minimálně srovnatelnost obou těchto metod při lokalizaci nehmatných zhoubných nádorů prsu [12,13]. Metaanalýza publikovaná v roce 2019 analyzující 18 studií s celkem 3 879 pacienty uzavírá otázku, která metoda je lepší jednoznačně – lokalizace jódovými zrny byla potvrzena jako výhodnější z hlediska častějšího dosažení R0 resekce i incidence reexcizí, což je ve shodě i s výsledky naší klinické studie [2].

Kromě jódového zrna lze k lokalizaci zhoubných nádorů použít několik dalších moderních lokalizačních markerů dostupných v ČR. Jedním z nich je magnetické zrno Magseed®, které je běžně využíváno několika centry v ČR. Magseed® se zavádí podobně jako jódové zrno pod UZ či mamografickou kontrolou a peroperační detekce probíhá pomocí sondy Sentimag®. Výhodou Magseedu® je, že se jedná o neradioaktivní marker fungující na principu magnetické susceptibility. Z tohoto důvodu jej lze použít k dlouhodobé lokalizaci nádoru či lymfatických uzlin při neoadjuvantní léčbě, což jsme prokázali ve dvou klinických studiích [14,15]. Nevýhody Magseedu® spatřujeme nejvíce v nutnosti opakované rekalibrace detekční sondy během operace a jejím snadném zmatení pomocí chirurgických kovových nástrojů. Další nevýhodou je hloubka detekce Magseedu®, která dle studie Gabrielové et al. dosahovala nejméně ze srovnávaných markerů, a to pouze 2 cm [16], což lze v praxi částečně vyřešit tlakem sondy na kůži (tzv. probe palpation), čímž se zmenší vzdálenost špičky sondy od zrna, nicméně v případně dorzálně umístěného nádoru může být detekce problematická.

Novější metoda na stejném principu jako Magseed® se nazývá Sirius Pintuition® (starším názvem MaMaLoc) a v ČR je dostupná od března 2024. Jedná se opět o marker ve formě zrna, které je detekováno sofistikovanějším systémem umožňujícím v aktuálním čase zjistit vzdálenost a směr špičky sondy ve vztahu k zrnu. Další výhodou je, že oproti sondě Sentimag® nevyžaduje tak častou rekalibraci během operace [17].

Další lokalizační metodou dostupnou v ČR je systém SCOUT využívající radarovou technologii. Marker je velikosti 12 × 4 mm a má dvě anténky k vysílání signálu. Výhodou je opět neradioaktivní princip markeru, nevýhodou může být větší velikost, vyšší cena a riziko transekce anténky při preparaci. Dle systematického review publikovaného v roce 2020 je ale SCOUT bezpečná a efektivní alternativa k Frankovu vodiči, která navíc snižuje incidenci reresekcí [18].

Limity naší studie jsou retrospektivní design a omezený počet pacientek.