Vliv neoadjuvantní léčby na časné pooperační komplikace u nádorů rekta

Souhrn

Úvod: Léčba lokálně pokročilého karcinomu rekta je multimodální. Její součástí je neoadjuvantní chemoradioterapie (NCHRT). NCHRT prokazatelně snižuje riziko lokální recidivy. Nové léčebné režimy mají rovněž kladný vliv na přežití nemocných. NCHRT vede k fibrózním změnám v pánvi a přináší i nežádoucí účinky. NCHRT může mít negativní vliv na pooperační komplikace. Cílem práce je prokázat, zda NCHRT zvyšuje počet časných pooperační komplikací.
Metody: Byla provedena analýza vlastního souboru 200 pacientů s nádory rekta operovanými roboticky asistovaně v letech 2018−2022. Skupina byla rozdělena na pacienty, kteří podstoupili NCHRT a následně byli operováni, a na skupinu nemocných, kteří podstoupili primárně operaci. Obě skupiny byly porovnány z hlediska délky operace, krevní ztráty, výskytu komplikací v anastomóze a kvality mezorektální excize.
Výsledky: U pacientů, kteří podstoupili NCHRT, operace trvaly déle, v průměru o 34 minut. U těchto pacientů jsme neprokázali vyšší výskyt anastomotických komplikací. Pacienti, kteří byli primárně operováni, měli během operace mírně menší krevní ztrátu a lepší kvalitu mezorektální excize. Přesto v obou skupinách kompletního či téměř kompletního mezorekta bylo dosaženo ve více než 85 % případů.
Závěr: Vlivem radioterapie dochází v malé pánvi k postradiačním změnám. Tyto změny zhoršují přehled a disekci během operace. Operace po NCHRT jsou technicky náročnější a trvají déle, ale nemají více anastomotických komplikací. Také kvalita mezorektální excize je v obou skupinách uspokojivá.

Klíčová slova:

komplikace – operace – chemoradioterapie – neoadjuvantní léčba – nádor rekta

ÚVOD

Současná léčba nádorů rekta je multimodální. Pouze u časných nádorů je postupem volby operace jako jediná léčebná modalita.

Podstatou chirurgické léčby je odstranění konečníku s nádorem a přilehlou lymfatickou tkání, provedení tzv. totální mezorektální excize (TME). Právě kompletnost mezorekta má vliv na lokální rekurenci onemocnění [1]. Operace je doporučeno provádět mininvazivně, laparoskopicky či roboticky. Výhodou mininvazivních operací je velmi dobrá vizualizace umožňující šetrnou disekci v embryonální vrstvě s minimální krevní ztrátou. Miniinvazivní operace jsou jednoznačným benefitem pro pacienta, snižují celkovou pooperační morbiditu, zkracují dobu hospitalizace a urychlují rekonvalescenci [2].

Obr. 1: CT vyšetření, radioterapií indukovaná presakrální fibróza, 1, resp. 2 roky od operace
Fig. 1: CT scan, radiotherapy induced presacral fibrosis, 1 and 2 years after surgery, respectively

Pacienti s lokálně pokročilým nádorem jsou před operací indikováni k neoadjuvantní léčbě spočívající v kombinaci zevního ozáření a konkomitantní systémové chemoterapie (NCHRT).

Dle délky a dávky podané radiace může léčba probíhat v tzv. krátkém či dlouhém režimu. Hlavním pozdním onkologickým rizikem léčby karcinomu rekta jsou recidivy a systémová generalizace. NCHRT měla do nedávné doby vliv jen na rozvoj lokální recidivy. Teprve nedávno se podařilo, zavedením nových léčebných režimů tzv. totální neoadjuvantní terapie (TNT), prodloužit i přežití nemocných [3−5]. U části nemocných dojde vlivem neoadjuvantní léčby ke kompletní klinické či patologické remisi [6]. Predikce responderů a nonresponderů k léčbě není zatím možná [7].

Neoadjuvantní léčba je zatížena četnými nežádoucími účinky. Vlivem radiace dochází k narušení mikrocirkulace, edému tkání, a změnám vedoucím k fibróze [8,9] (Obr. 1). Tkáňové změny v pánvi mohou stěžovat přehled při operaci tím, že tkáň je více prostoupená tekutinou a hranice embryonálních vrstev jsou hůře patrné. Následná fibróza je jednou z příčin poruchy funkce análního svěrače, inkontinence a sexuálních dysfunkcí [10−12].

Tyto změny mohou mít také vliv na pooperační komplikace. Narušená mikrocirkulace může být příčinou tkáňové hypoxie následované komplikovaným hojením. Nejvážnější pooperační komplikací po resekci rekta je porucha hojení anastomózy (AL) se značnou morbiditou a mortalitou. Porucha hojení anastomózy a následná fibróza v malé pánvi přispívají k rozvoji pozdních funkčních komplikací [13]. AL má také negativní vliv na rekurenci onemocnění [14].

Hlavním cílem práce je prokázat, zda neoadjuvantní léčba zvyšuje počet časných pooperační komplikací, zejména počet komplikací v anastomóze.

METODY

Jedná se o retrospektivní analýzu souboru 200 pacientů s nádory rekta operovanými roboticky asistovaně na Chirurgické klinice 2. LF a FN Motol v období 2018–2022. Demografické ukazatele pacientů, klinické stadium nemoci a lokalizace nádorů jsou uvedeny v Tab. 1. Všichni pacienti byli prezentováni na multioborovém semináři s určením postupu léčby v souladu s doporučením ESMO a Modré knihy České onkologické společnosti [15,16]. Samostatná chirurgická léčba byla volena u pacientů nízkého rizika a u pacientů středního rizika, pokud se jednalo o nádory uložené v horní třetině rekta. U ostatních nemocných byla před operaci předřazena neoadjuvantní chemoradioterapie.

Soubor byl rozdělen na pacienty, kteří byli primárně operováni a na pacienty, kteří podstoupili NCHRT a byli operováni následně. Operace byla provedena v intervalu 8−10 týdnů od ukončené NCHRT. Operace byly provedeny standardizovaně dle doporučení Evropské akademie robotické kolorektální chirurgie (EARCS) [17]. Provedené operace jsou uvedeny v Tab 2. Kvalita TME byla hodnocena erudovaným patologem dle protokolu, který byl vypracován během multicentrické studie s účastí našeho pracoviště, vychází z původního schématu Quirka a byl upraven pro potřeby našeho pracoviště dle doporučení The Royal College of Pathologists, (Obr. 2) [1,18,19]. Obě skupiny byly porovnány z hlediska délky operace, krevní ztráty při operaci, výskytu pooperačních komplikací, zejména výskytu anastomotické komplikace. V obou skupinách byla porovnána kvalita mezorektální excize a počet výskytu pozitivity cirkumferenčního resekčního okraje. V případě abdominoperineální resekce rekta bylo také hodnoceno hojení perinea. Výsledky byly následně statisticky zpracovány s užitím popisných statistických metod.

Obr. 2: TME 1, celistvé mezorektum
Fig. 2: TME 1, intact mesorectum

VÝSLEDKY

Výsledky jsou přehledně uvedeny v tabulce (Tab. 2). U pacientů, kteří podstoupili NCHRT operace trvaly déle, v průměru o 34 min. Byly také provázeny mírně větší krevní ztrátou, v průměru o 26 ml. Celkové pooperační komplikace hodnocené pomocí Clavien-Dindo skóre byly srovnatelné. Počet AL ve skupině primárně operovaných byl 16 (10,5 %), ve skupině těch, u kterých předcházela onkologická léčba, 3 (11,5 %). Počet AL v obou skupinách byl srovnatelný. Rovněž jejich řešení bylo shodné. U jediného pacienta s AL grade A byl průběh asymtomatický, leak byl zachycen při kontrole anastomózy před okluzí založené protektivní ileostomie a byl zhojen bez zvláštních opatření. Pacientům s AL grade B byla primárně založena protektivní ileostomie a ke zhojení leaku postačovala transanální drenáž, případně transanální zavedení VAC systému. Leak grade C byl řešen reoperací, drenáží pánve, založením derivační ileostomie, současně transanální drenáží, případně transanálním zavedením VAC systému. Žádný AL nebyl řešen přešitím či zrušením původní anastomózy. Vyšší podíl AL grade C ve skupině primárně operovaných vyplývá z toho, že tito pacienti neměli primárně založenou protektivní ileostomii. Kvalita mezorektální excize byla mírně lepší u pacientů primárně operovaných. Přesto v obou skupinách kompletního či téměř kompletního mezorekta bylo dosaženo ve více než 85 % případů. U pacientů po abdominoperineální resekci a současně podané NCHRT jsme zaznamenali zvýšený výskyt sekundárního hojení perinea.

DISKUZE

Radiace má krátkodobý a dlouhodobý účinek na tkáň. Krátkodobý účinek se projevuje po prvním týdnu a přetrvává do 2 týdnů od ukončení léčby. Dále následuje stadium subakutní trvající do 3 měsíců. Pozdní následky se objevují po 3 měsících od ukončení léčby a mohou přetrvávat roky. Je zřejmé, že na tkáňové změny bude mít vliv nejen podaná dávka, ale i délka záření. Vzhledem k dynamice působení radioterapie je důležitý i odstup operace od ukončené onkologické léčby.

Při krátké předoperační radioterapii v dávce 5×5 Gy operace následuje do 10 dnů od začátku léčby. Odklad perace o 4−6 týdnů přináší srovnatelné onkologické výsledky, překvapivě i stejný počet pooperačních komplikací [20].

V případě dlouhého režimu léčby s doporučenou dávkou 45−50 Gy operace následuje v odstupu 6−12 týdnů od jejího ukončení. Dle studie GRECCAR prodloužení intervalu k operaci nad 11 týdnů zvýšilo počet pooperačních komplikací a zhoršilo kvalitu TME [21].

Pokud porovnáme výskyt pooperačních komplikací u nově zavedených léčebných režimů, je k dispozici zatím málo studií. Dle jedné z nich, nedávno zveřejněné, nebyl prokázán rozdíl v morbiditě u pacientů podstupujících TNT a konvenční NCHRT [22]. Podobně i Xu et al. neprokázal po proběhlé TNT zvýšený počet komplikací [23].

Pokud porovnáváme výskyt pooperačních komplikací, zejména AL, u pacientů, kteří podstoupili neoadjuvantní léčbu, a pacientů primárně operovaných, zjistíme rozporuplné výsledky. Dle práce Quin et al. neoadjuvantní onkologická léčba zvyšuje výskyt AL [24]. Také metaanalýza provedená Yang et al. prokázala, že proběhlá neoadjuvantní léčba zvyšuje počet komplikací v anastomóze, počet pelvických abscesů i počet raných komplikací. Výsledky jsou srovnatelné pro krátký i dlouhý režim radioterapie [25].

Dle metaanalýzy provedené Hu et al., to prokázáno nebylo. Na výskyt AL neměla neoadjuvantní léčba vliv. Na četnost AL neměl vliv ani typ užité modality onkologické léčby či interval k operaci [26].

Náš soubor je tvořen homogenní skupinou roboticky operovaných nemocných podstupujících konvenční NCHRT. V naší práci jsme neprokázali negativní vliv předoperační onkologické léčby na výskyt AL. Také výskyt časných pooperačních komplikací hodnocený pomocí Clavien-Dindo skóre byl srovnatelný. Operace po proběhlé NCHRT trvaly déle a byly provázeny mírně větší krevní ztrátou, což je nepochybně způsobeno horší přehledností operačního pole. U těchto nemocných jsme zjistili také horší kvalitu TME. Přesto v obou skupinách kompletního či téměř kompletního mezorekta bylo dosaženo ve více než 85 % případů. Pacienti, kterým byla provedena amputace rekta a byla u nich podána NCHRT, měli horší hojení perineální rány. Při nízkém počtu těchto pacientů je ale tento výsledek nehodnotitelný.

Je zřejmé, že tkáňové změny vyvolané účinkem radioterapie komplikují přehled při operaci a kladou zvýšené nároky na chirurga. Standardizací chirurgických technik lze i za méně příznivých peroperačních podmínek dosáhnout uspokojivých výsledků. K tomuto cíli může přispět robotická chirurgie, která je velmi intuitivní, s propracovanou zpětnou vazbou, umožňující precizní standardizaci. Pod vedením zkušeného školitele je možná rychlá implementace zavedených technik [17].

ZÁVĚR

Zavedení onkologických neoadjuvantních režimů v léčbě karcinomu rekta zlepšilo prognózu nemocných. Tato léčba přináší i nežádoucí účinky. Vlivem radioterapie dochází ke tkáňovým změnám zhoršujícím přehled a disekci během operace. Neprokázali jsme ale, že by neoadjuvantní léčba měla vliv na četnost komplikací v anastomóze, také kvalita TME nebyla touto léčbou ovlivněna. Předchozí radioterapie zvyšuje nároky na chirurga. Standardizací chirurgických technik lze i za méně příznivých peroperačních podmínek dosáhnout uspokojivých výsledků. Robotická operace umožňuje precizní disekci v pánvi, přesto nevylučuje komplikace shodné jako při otevřené chirurgii. NCHRT má upozornit chirurga na změněné peroperační podmínky a připomenout důležitost protektivních opatření.

Konflikt zájmů
Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.

MUDr. Filip Pazdírek, Ph.D.
V Úvalu 84
150 00 Praha 5
e-mail: filip.pazdirek@fnmotol.cz