Přítomnost Helicobacter pylori v lymfatické tkáni nosohltanu a jeho možná souvislost se vznikem adenoidních vegetací

Incidence of Helicobacter Pylori in Nasal Lymphatic Tissues and its Possible Link to Adenoidal Vegetation

Helicobacter pylori (HP) is well known as the main cause of chronic gastritis, gastroduodenal ulcers and gastric cancer. It plays a role in the development of MALT lymphoma as well as other diseases. HP is also implicated in the pathogenesis of oropharyngeal . In children, the nasal lymphatic tissues and adenoids are possibly the source of this HP infection. It is believed that this infection follows a similar immune and inflammatory process to the one in the stomach or the lymphatic tissue associated to the mucosal MALT: this can lead to lymphatic hypertrophy and adenoid vegetation (AV). So far, a HP colonization has not been proved nor dismissed. Our aim is to confirm whether HP infection is linked to lymphatic hypertrophy in the nasal lymphatic tissues or it is just a concomitant occurrence.

Key words:
Helicobacter pylori (HP), adenoids, gastroesophageal reflex disease (GERD), PCR detection.

Autoři: R. Katra ¹; Z. Kabelka ¹; P. Lukeš ²; J. Astl ²; M. Jurovčík ¹
Působiště autorů: Klinika ušní, nosní a krční 2. LF UK a FN Motol, Praha Subkatedra dětské otorinolaryngologie IPVZ, Praha ; přednosta doc. MUDr. Z. Kabelka Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku 1. LF UK a FN Motol, Praha Katedra otorinolaryngologie IPVZ, Praha ¹; přednosta prof. MUDr. J. Betka, DrSc. ²
Vyšlo v časopise: Otorinolaryngol Foniatr, 58, 2009, No. 2, pp. 102-105.
Kategorie: Souborné referáty

Souhrn

Helicobacter pylori (HP) je znám jako hlavní příčina chronické gastritidy a gastroduodenálních vředů, včetně karcinomu žaludku. Svoji roli sehrává při vzniku MALT lymfomu, ale i dalších onemocnění. Je zkoumán i v patogenezi spinocelulárního karcinomu orofaryngu. Oblast nosohltanu u dětí, resp. adenoidní vegetace, může být vystavena působení HP. Předpokládá se, že infekce HP zde působí podobnými imunitními a zánětlivými procesy jako v žaludku, protože se jedná o lymfatickou tkáň vázanou na sliznici (MALT), a tím může přispívat k hypertrofii lymfatické tkáně i vzniku adenoidních vegetací (AV). Předpoklad, že HP může kolonizovat tkáň AV se dosud nepodařilo jasně prokázat, ale ani vyvrátit. Naším cílem je zjistit, zda infekce HP je v přímém vztahu k hypertrofii lymfatické tkáně v oblasti nosohltanu, či zda infekce HP je pouze konkomitantním onemocněním.

Klíčová slova:
Helicobacter pylori (HP), adenoidní vegetace (AV), gastroesofageální reflux (GERD), PCR detekce.

ÚVOD

V roce 1983 Warren a Marshall popsali spirochéty izolované ze žaludeční sliznice u pacientů s peptidickým vředem a klasifikovali je jako Campylobacter pylori (19). V roce 1989 byla tato bakterie pojmenována Helicobacter pylori a stala se představitelem nového rodu. Jedná se o mikroaerofilní, gramnegativní spirální bakterie se 4–6 unipolárními bičíky. Kolonizuje žaludeční sliznici, kde je usídlena mezi povrchem žaludečního epitelu a krycí hlenovitou vrstvou v žaludku. Dokáže se adaptovat na různý stupeň žaludeční kyselosti. Tato schopnost je umožněna produkcí ureázy, která z urey vytváří amoniak. Amoniak neutralizuje žaludeční kyselinu a zvyšuje alkalitu místa, ve kterém se HP daří (19). HP je schopen přežívat intracelulárně v epiteliálních buňkách žaludeční sliznice a rovněž může přežívat v makrofázích díky schopnosti zastavit zrání fagosomů (3). Některé studie prokazují, že zubní plak i sliny (1, 13, 23, 25) je možné považovat za rezervoár infekce HP a může být zdrojem recidivy infekce v žaludku i po systémové eradikaci (8, 13). Jiní autoři však tuto hypotézu vyvracejí. HP je etiologickým agens chronické gastritidy (90 až 99%), je významným etiologickým faktorem vředové choroby duodena (80 až 98%) a žaludku (45 až 66%) (5, 21, 22). V roce 1994 byl klasifikován jako kancerogen I. třídy (20). HP infekce je spojena se vznikem rakoviny žaludku a hraje roli v etiopatogenezi žaludečních B-lymfomů vycházejících z MALT tkáně (mucosa associa-ted lymphoid tissue) (6, 9, 12, 18). Je zkoumán vztah i k patogenezi spinocelulárního karcinomu orofaryngu (16), k ischemické srdeční chorobě, nedostatku železa, chorobám jater a žlučových cest a k některým kožním chorobám. V České republice se odhaduje prevalence infekce HP v 49 % (5). Incidence a prevalence nákazy závisí na životní úrovni. V rozvinutých zemích je promořenost populace okolo 40 %, v rozvojových zemích až 80 % (5, 15). Mechanismy přenosu infekce nejsou beze zbytku objasněny. Uvažuje se o přenosu oro-orální tak i fekálně-orální cestou.

Mikrobiologická charakteristika Helicobacter pylori

Helicobacter pylori je prokazatelný patogen, jehož patogenita je vázána jednak na nespecifické faktory, které jsou společné pro mnohé bakterie, a jednak na faktory specifické. K nespecifickým faktorům virulence patří tvar, bičíky, LPS (lipopolysacharidový endotoxin), adheziny, fosfolipázy a proteázy (3, 15). Specifickými faktory patogenity jsou ureáza a především toxiny, jako jsou VacA (vacuolating cytotoxin), CagA (cytotoxin associated gen) a IceA (induced by contact with epithelium). Toxin, resp. gen CagA, je produkován v 65 % všech HP. Toxiny jsou vysoce imunogenní, narušují integritu povrchu sliznice a způsobují nerovnováhu mezi proliferací a apoptózou epiteliálních buněk. Prostřednictvím invazivních faktorů může způsobit narušení sliznice a imunitní odezvu hostitele. Aktivací makrofágů, neutrofilů, slizničních lymfocytů (CD4, Th1) a kaskády cytokinů (IL-8, TNF, IFN-gama) dochází k zánětlivé reakci, která při dlouhodobém působení může způsobit tkáňové poškození až dysplázii (2, 22). Podobný mechanismus účinků předpokládáme v oblasti Waldayerova lymfatického okruhu, zvláště v oblasti nosohltanu u dětí. Při chronické helikobakterové gastritidě je uvolňováno velké množství mediátorů zánětu, které mohou způsobit tkáňové poškození i mimo žaludeční lokalizaci (14). U dětí je to nejčastěji cestou gastroesofageálního refluxu. Většina nositelů infekce HP je celoživotně asymptomatická. V malém procentu (10 – 15 %) případů dojde k manifestnímu onemocnění. To může být způsobeno různým stupněm virulence kmenů HP, odlišnou imunitní odpovědí hostitele (27).

Helicobacter pylori v oblasti nosohltanu

Možný příčinný vztah HP a extragastrointestinálních chorob je zkoumán od roku 1993. Imunitní změny způsobené infekcí HP a jejich důsledky byly v minulosti podrobně zkoumány v oblasti žaludku (2, 19, 22). Oblast nosohltanu a patrových tonzil je přímo exponována působení HP zvláště u nemocných s refluxní chorobou jícnu (RCHJ), zahrnující onemocnění vznikající na podkladě gastroezofageálního refluxu (GER), který je častý především v dětském věku. Při sledování výskytu HP v oblasti nosohltanu je třeba zvážit, které metody detekce HP umožňují průkaz agens s dostatečnou senzitivitou i specificitou. Předpoklad, že HP může kolonizovat tkáň adenoidních vegetací a patrových tonzil se dosud nepodařilo jasně prokázat. V literatuře dosud chybí podrobnější údaje o působení infekce HP v oblasti nosohltanu zvláště v souvislosti se vznikem adenoidní vegetace. Některé práce popírají teorii o trvalé kolonizaci HP v orofaryngu, jiné ji naopak připouštějí. Jelavic a spol. (11) neprokázali RUT metodou (Rapid Urease Test, rychlý ureázový test) přítomnost HP ve vzorku adenoidní vegetace. U 12 % vyšetřených krčních mandlí byl RUT test pozitivní. Statisticky významný rozdíl v sérologickém vyšetření protilátek proti HP u pacientů s hypertrofií tonzil a rekurentní tonzilitidou ovšem neprokázali. Pouze u 10 % vzorků krčních mandlí zjistili přítomnost HP pozitivním RUT testem a ¹³C—UBT (urea breath test). Zatímco Skinner a spol. (24), Uygur-Bayramicli a spol. (30) a Yilmaz a spol. (32) neprokázali přítomnost HP v žádném vzorku tkáně patrových mandlí či adenoidních vegetací, Unver a spol.(29) prokázali přítomnost HP pomocí CLO (Campylobacter-like organism) testu ve vzorcích adenoidních vegetací u 58 % osob. Cirak a spol. (7) prokázali přítomnost DNA HP ve vzorcích adenotonzilektomií pomocí PCR u 30 % vyšetřovaných osob. Bulut a spol. (4) prokázali přítomnost DNA HP pomocí PCR u 25 % adenoidních vegetací, z toho u více než poloviny byl potvrzen cagA gen. Z uvedených prací vyplývá, že pro oblast nosohltanu u dětí je nejvhodnější PCR detekce, která zaručuje dostatečnou senzitivitu i specificitu. Působení HP v oblasti žaludeční sliznice je v literatuře popsáno. Aktivací imunitní odpovědi a uvolňováním chemotaktických působků dochází k masivní infiltraci žaludeční sliznice, což způsobí rozvoj chronického zánětu a další poškozování sliznice (3). V literatuře jsou popsány změny v produkci IL-8, IL-1 beta, IL-6, TNF-alfa, TGF-beta (27). Vyšší produkce cytokinů, a tím i zesílení zánětlivé odpovědi epitelovými buňkami, byla prokázána účinkem Cag A pozitivních kmenů HP (15). Podobné studie zaměřené na oblast orofaryngu dosud nebyly provedeny.

Regurgitace, gastroesofageální reflux (GER) u dětí

Regurgitaci, mimovolnému návratu žaludečního obsahu do jícnu až ústní dutiny, normálně brání dolní jícnový svěrač. Pokud je tento svěrač nefunkční, nebo jako u kojenců nevyzrálý, dochází ke gastroezofageálnímu refluxu. Regurgitaci odlišujeme od zvracení, které je aktivním procesem (26). Gastroezofageální reflux (GER) je na vůli nezávislá regurgitace žaludečního obsahu do jícnu. GER je do jisté míry fyziologický jev, který je častý u novorozenců, kojenců a ustupuje s přibývajícím věkem. U většiny dětí (60 %) se GER upravuje samovolně do 18 měsíců, asi 30 % dětí má projevy GER do 4 let. Nemoc z gastroezofageálního refluxu je výsledkem kvantity refluxu, frekvence a intenzity refluxních epizod. Hlavní roli v patofyziologii GER má tzv. dolní jícnový svěrač. Důležité jsou i další anatomické antirefluxní mechanismy (Hissův úhel, bránice obkružující jícen ap.). Při gastroezofageálním relfuxu dochází často k expozici sliznice jícnu žaludečním obsahem, což může vést k jejímu poškození a případně k dalším projevům na trávicím nebo dýchacím systému pacienta (21, 31). Zvláště u dětí mohou být exponovány i vzdálenější oblasti jako patrové madle či nosohltan. Tímto mechanismem by mohl být HP autoinokulován do lymfatické tkáně nosohltanu. Jako manifestace GER u dětí se uvádějí chronická respirační onemocnění, recidivující otitidy i laryngitidy (10).

Adenoidní vegetace a Helicobacter pylori

Zbytnění lymfatické tkáně v nosohltanu, které koresponduje s imunobiologickou aktivitou dětského věku, je označováno jako adenoidní vegetace. Hyperplázie je stimulována zatěžováním imunologického systému, opakovanými záněty horních dýchacích cest, ale i drážděním regurgitovaným žaludečním obsahem. Při aktivaci je povrch sliznice nosohltanu krytý větším či menším množstvím hlenu. Tyto podmínky mohou být velice příhodné pro přežívání, a tím i působení HP. Adenoidní vegetace mají poměrně značný klinický význam, především pak jako možný zdroj fokální infekce. Byly zjištěny i tzv. mikroabscesy ve tkáni AV, které jsou pokládány za hlavní zdroj ložiskové infekce (28).

ZÁVĚR

Cílem dalšího výzkumu je zjistit, zda a v jaké míře se HP vyskytuje v lymfatické tkáni nosohltanu, zvláště u dětí s adenoidními vegetacemi. Dále je třeba determinovat vztah mezi přítomností HP, klinicko-patologickými projevy a dlouhodobými důsledky této infekce v oblasti nosohltanu. Z dosud známých skutečností lze konstatovat, že přítomnost HP je v dětské populaci výrazná a jeho vztah k onemocněním Waldayerova lymfatického okruhu není doposud jednoznačně popsán. V současné době není zřejmé jakou měrou se HP podílí na indukci zánětlivých procesů v oblasti nosohltanu u dětí s adenoidními vegetacemi.

Práce vznikla za částečné podpory grantového projektu IGA MZ ČR NR 9077-3.

MUDr. Rami Katra

Klinika ušní, nosní a krční 2. LF UK a FNM

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

e-mail: rami.katra@fnmotol.cz

Zdroje

1. Allaker, R. P., Young, K. A., Hardie, J. M., Domizio, P., Meadows, N. J.: Prevalence of Helicobacter pylori at oral and gastrointestinal sites in children: evidence for possible oral-to-oral transmission. J. Med. Microbiol., 51, 2002, s. 312-317.

2 Axon, A. T.: Are all Helicobacters equal? Mechanisms of gastroduodenal pathology and their clinical implications. Gut, 45, Suppl 1, 1999, s. 1-4.

3. Blanchard, T. G., Drakes, M. L., Czinn, S. J.: Helicobacter infection: pathogenesis. Curr Opin Gastroenterol, 20, 2004, s. 10-15.

4. Bulut, Y., Agacayak, A., Karlidag, T., Toraman, Z. A., Yilmaz, M.: Association of cagA+ Helicobacter pylori with adenotonsillar hypertrophy. Tohoku J. Exp.Med., 209, 2006, s. 229-233.

5. Bures, J., Kopacova, M., Koupil, I., Vorisek, V., Rejchrt, S., Beranek, M., Seifert, B., Pozler, O., Zivny, P., Douda, T., Kolesarova, M., Pinter, M., Palicka, V., Holcik, J.: Epidemiology of Helicobacter pylori infection in the Czech Republic. Helicobacter, 11, 2006, s. 56-65.

6. Calam, J.: Clinician‘s guide to Helicobacter pylon. London, Chapman & Hall Medical, 182, 1996.

7. Cirak, M. Y., Ozdek, A., Yilmaz, D., Bayiz, U., Samim, E., Turet, S.: Detection of Helicobacter pylori and its CagA gene in tonsil and adenoid tissues by PCR. Arch. Otolaryngol Head Neck Surg., 129, 2003, s. 1225-1229.

8. Gebara, E. C., Faria, C. M., Pannuti, C., Chehter, L., Mayer, M. P., Lima, L. A.: Persistence of Helicobacter pylori in the oral cavity after systemic eradication therapy. J. Clin. Periodontol, 33, 2006, s. 329-333.

9. Hill, M. J.: International symposium: Helicobacter pylori: basic mechanisms to clinical cure Amelia Island, FL, USA, 3-6 November 1993. Eur J. Cancer Prev., 3, 1994, s. 299-300.

10. Hrodek, O., V. J. E. A.: Pediatrie. Praha, Galén, 2002, s. 105- 107.

11. Jelavic, B., Bevanda, M., Ostojic, M., Leventic, M., Vasilj, M., Knezevic, E.: Tonsillar colonization is unlikely to play important role in Helicobacter pylori infection in children. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol, 71, 2007, s. 585-590.

12. Jurgoš, Ľ., B. J.: Nemoci žalúdku, dvanáctníku a Helicobacter pylori. Martin, Osveta, 148, 1998.

13. Karczewska, E., Konturek, J. E., Konturek, P. C., Czesnikiewicz, M., Sito, E., Bielanski, W., Kwiecien, N., Obtulowicz, W., Ziemniak, W., Majka, J., Hahn, E. G., Konturek, S. J.: Oral cavity as a potential source of gastric reinfection by Helicobacter pylori. Dig. Dis. Sci., 47, 2002, s. 978-986.

14. Konturek, S. J., Konturek, P. C., Pieniazek, P., Bielanski, W.: Role of Helicobacter pylori infection in extragastroduodenal disorders: introductory remarks. J. Physiol. Pharmacol, 50, 1999, s. 683-694.

15. Krejsek, J., Kopecký, O.: Klinická imunologie. Praha, NUCLEUS HK, 2004, s. 492-499.

16. Lukes, P., Astl, J., Pavlik, E., Potuznikova, B., Sterzl, I., Betka, J.: Helicobacter pylori in tonsillar and adenoid tissue and its possible role in oropharyngeal carcinogenesis. Folia Biol. (Praha), 54, 2008, s. 33-39.

17. Madinier, I. M., Fosse, T. M., Monteil, R. A.: Oral carriage of Helicobacter pylori: a review. J. Periodontol, 68, 1997, s. 2-6.

18. Malfertheiner, P.: Management of Helicobacter pylori-positive peptic ulcer disease. Scand. J. Gastroenterol Suppl., 215, 1996, s. 69.

19. Marshall, B. J., Warren, J. R.: Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet, 1, 1984, s. 1311-1315.

20. Mcnulty, C. A., Wyatt, J. I.: ACP. Best practice no 154. February, 1999. Helicobacter pylori. J. Clin. Pathol, 52, 1999, s. 338-344.

21. O‘Connor, H. J.: Review article: Helicobacter pylori and gastro-oesophageal reflux disease-clinical implications and management. Aliment Pharmacol Ther., 13, 1999, s. 117-127.

22. Owen, D. A.: The morphology of gastritis. Yale J. Biol. Med., 69, 1996, s. 51-60.

23. Riggio, M. P., Lennon, A.: Identification by PCR of Helicobacter pylori in subgingival plaque of adult periodontitis patients. J. Med. Microbiol., 48, 1999, s. 317-322.

24. Skinner, L. J., Winter, D. C., Curran, A. J., Barnes, C., Kennedy, S., Maguire, A. J., Charles, D. A., Timon, C. I., Burns, H. P.: Helicobacter pylori and tonsillectomy. Clin. Otolaryngol Allied Sci, 26, 2001, s. 505-509.

25. Song, Q., Haller, B., Schmid, R. M., Adler, G., Bode, G.: Helicobacter pylori in dental plaque: a comparison of different PCR primer sets. Dig. Dis. Sci., 44, 1999, s. 479-484.

26. Stožický F., P. K. et al.: Nemoci dětského věku. Praha, Karolinum, 2004, s. 118-121.

27. Stromberg, E., Edebo, A., Svennerholm, A. M., Lindholm, C.: Decreased epithelial cytokine responses in the duodenal mucosa of Helicobacter pylori-infected duodenal ulcer patients. Clin. Diagn. Lab. Immunol, 10, 2003, s. 116-124.

28. Swidsinski, A., Goktas, O., Bessler, C., Loening-Baucke, V., Hale, L. P., Andree, H., Weizenegger, M., Holzl, M., Scherer, H., Lochs, H.: Spatial organisation of microbiota in quiescent adenoiditis and tonsillitis. J. Clin. Pathol, 60, 2007, s. 253-260.

29. Unver, S., Kubilay, U., Sezen, O. S., Coskuner, T.: Investigation of Helicobacter pylori colonization in adenotonsillectomy specimens by means of the CLO test. Laryngoscope, 111, 2001, s. 2183-2186.

30. Uygur-Bayramicli, O., Yavuzer, D., Dabak, R., Aydin, S., Kurt, N.: Helicobacter pylori colonization on tonsil tissue. Am. J. Gastroenterol, 97, 2002, s. 2470-2471.

31. Valle, C., Broglia, F., Pistorio, A., Tinelli, C., Perego, M.: Prevalence and impact of symptoms suggestive of gastroesophageal reflux disease. Dig. Dis. Sci., 44, 1999, s. 1848-1852.

32. Yilmaz, M., Kara, C. O., Kaleli, I., Demir, M., Tumkaya, F., Buke, A. S., Topuz, B.: Are tonsils a reservoir for Helicobacter pylori infection in children? Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol, 68, 2004, s. 307-310.