Role ¹⁸F-FDG PET/CT při stážování a hodnocení léčebné odpovědi u agresivních forem maligních lymfomů

Souhrn

Volba léčebného postupu u pacientů s maligním lymfomem závisí ve značné míře na určení stádia onemocnění a zhodnocení prognostických faktorů. Zobrazovací metody hrají proto v tomto rozhodování nezastupitelnou roli. Svou významnou úlohu mají také v hodnocení léčebné odpovědi. S rozvojem znalostí o biologické povaze onemocnění a s vývojem nových metod léčby je třeba průběžně revidovat i přístup k vyhodnocování a interpretaci nálezů pozitronové emisní tomografie (PET) kombinované s výpočetní tomografií (PET/CT). Původní doporučení pro použití PET s použitím ¹⁸F-fluorodeoxyglukózy (¹⁸F-FDG) u pacientů s maligními lymfomy byla publikována mezinárodní pracovní skupinou (IHP) v roce 2007. Na základě řady nových dat a výsledků klinických studií byla v roce 2013 panelem expertů na konferenci v Luganu vydána doporučení nová, zahrnující PET/CT vyšetření do standardního stážování pacientů s ¹⁸F-FDG avidními lymfomy. U pacientů s Hodgkinovým lymfomem a s difuzním B-velkobuněčným lymfomem je pomocí PET/CT možno zhodnotit i postižení kostní dřeně a vyhnout se tak její biopsii. Při hodnocení léčebné odpovědi pomocí PET/CT je doporučeno použití tzv. Deauvilleské 5bodové škály. Cílem nových doporučení je zlepšení a sjednocení hodnocení PET/CT nálezů u pacientů s lymfomy na jednotlivých pracovištích provádějících toto vyšetření.

Klíčová slova:
¹⁸F-FDG PET/CT, lymfomy, stážování, léčebná odpověď, Luganská klasifikace

Úvod

Typy maligních lymfomů, které vykazují vysokou a stabilní ¹⁸F-FDG aviditu jsou úzce spjaty s vývojem PET již od jejího zavedení do běžné klinické praxe. Stážovací systémy i kritéria hodnocení léčebné odpovědi vyvinuté v minulosti jsou vlivem pokroku v zobrazovacích metodách, užití prognostických indexů a molekulární diagnostice postupně upravovány tak, aby dokázaly lépe charakterizovat onemocnění pacienta a jeho prognózu na začátku onemocnění i v průběhu léčby. První doporučení pro použití PET s ¹⁸F-FDG u pacientů s lymfomem byla publikována v roce 2007 ¹ a PET byla zahrnuta do revidovaných kritérií léčebné odpovědi. ² V průběhu času byly přinášeny další důkazy o významu a úloze PET a později PET/CT ve stážování a hodnocení léčebné odpovědi u Hodgkinova lymfomu (HL) a vybraných typů ne-hodgkinských lymfomů (NHL).

Pokroky v zobrazování vedly ke snaze prokázat přínos úpravy léčebného režimu individuálně, na základě časného zobrazení léčebné odpovědi. Klinické studie zabývající se tímto tématem si vyžádaly standardizaci hodnocení PET/CT nálezů k dosažení co nejvyšší shody mezi hodnotiteli, a tak byla navržena 5bodová škála, tzv. Deauvilleská kritéria. ³ Tato škála byla původně určena k hodnocení v průběhu terapie, později byla navržena jako vhodný nástroj i k hodnocení po ukončení léčby. Zároveň byly také testovány nové způsoby kvantitativního hodnocení PET/CT s vyjádřením intenzity akumulace ¹⁸F-FDG pomocí standardized uptake value (SUV), celkového objemu nádorové tkáně (metabolic tumor volume – MTV), případně kombinací obou těchto parametrů (total lesion glycolysis – TLG).

Na základě workshopu v rámci 11^th International Conference on Malignant Lymphoma (ICML) v Luganu v červnu 2011, jehož se účastnili přední hematologové, onkologové, radiační onkologové, patologové, radiologové a specialisté nukleární medicíny, a na základě dalších setkání v rámci Fourth International Workshop on PET in Lymphoma v Mentonu v roce 2012 a 12^th ICML v Luganu 2013 byla vydána aktualizovaná doporučení ke stážování a hodnocení léčebné odpovědi pro HL a NHL, tzv. Luganská klasifikace. ^4,5 Cílem tohoto článku je shrnout hlavní body těchto doporučení především z hlediska úlohy PET/CT v jejich rámci.

Interpretace PET/CT

Nejčastějším způsobem hodnocení PET/CT v každodenní praxi je vizuální hodnocení, nejlépe ve standardní barevné škále a s normováním k určité hodnotě SUV. Fúzované obrazy PET/CT umožňují identifikovat lokality se zvýšenou akumulací ¹⁸F-FDG a odlišit postižení lymfomem od tkání s fyziologicky vysokou konsumpcí glukózy a od zánětlivých lézí.

Fokální akumulace ¹⁸F-FDG v kostech nebo kostní dřeni představuje s vysokou senzitivitou její postižení lymfomem u HL a agresivních typů NHL. Podle práce dánských autorů na souboru pacientů s HL nedošlo u žádného z pacientů ke změně léčebného přístupu, pokud by byla kostní dřeň hodnocena pouze pomocí ¹⁸F-FDG PET/CT s vynecháním biopsie kostní dřeně. ⁶ U difuzního B-velkobuněčného lymfomu (DLBCL) prameny rovněž uvádějí, že u pacientů bez známek akumulace ¹⁸F-FDG v kostní dřeni a pacientů s fokální akumulací ¹⁸F-FDG v lokalitách vzdálených od lopaty kosti kyčelní je malá šance prokázat rutinní biopsií postižení kostní dřeně. ⁷ Otázka, zda pozitivní nález při biopsii kostní dřeně identifikuje jedince s horší prognózou ve srovnání s pacienty klasifikovanými jako vysoce rizikoví pouze podle neinvazivního stážování, vyžaduje další zkoumání. Prozatím však autoři navrhují upuštění od rutinního provádění biopsie u pacientů s DLBCL a HL v případě průkazu ložiskového procesu v kostní dřeni.

Obtížnější je hodnocení difuzního zvýšení akumulace radiofarmaka v kostní dřeni, které může signalizovat pouze její reaktivní hyperplazii. Proto by tento nález měl být vždy ověřen biopticky, zvláště pokud nejsou u pacienta přítomny jiné rizikové faktory. Nižší stupeň infiltrace kostní dřeně nádorovými buňkami (pod 20 %) či koexistence indolentního lymfomu a DLBCL nemusí být pomocí PET/CT diagnostikována. Podobně difuzní postižení mening nemůže být v důsledku fyziologicky vysokého vychytávání FDG v mozku při ¹⁸F-FDG PET/CT zjištěno; zde je metodou volby magnetická rezonance (MR).

Při hodnocení léčebné odpovědi je klíčový pokles akumulace ¹⁸F-FDG v patologických lézích, je tedy optimální, pokud je provedeno i vstupní vyšetření před započetím léčby. Starší IHP kritéria ¹, která definovala nález jako pozitivní/negativní na základě srovnání s mediastinálním krevním poolem u lézí větších než 2 cm a s okolním pozadím u lézí menších než 2 cm, měla prokázaný prognostický význam při hodnocení po ukončení léčby, méně však v jejím průběhu. ⁸ Hodnocení odpovědi na léčbu, jako víceméně kontinuálního procesu, v jejím průběhu vyžaduje jemnější než dichotomické rozdělení, a proto byla navržena vizuální 5bodová škála (5-PS). Ta srovnává akumulaci radiofarmaka v patologických lézích s mediastinálním krevním poolem a s akumulací radiofarmaka v játrech. ⁹ Tato škála byla doporučena panelem expertů na 1. mezinárodním workshopu zabývajícím se PET u lymfomu, který se konal v Deauville ve Francii ³, a je proto někdy nazývána Deauvilleskými kritérii. Její výhodnost byla později potvrzena několika mezinárodními studiemi jak pro použití u časného PET/CT, tak i PET/CT po ukončení chemoterapie. ^3,10

Deauvilleská kritéria hodnotí lokalitu s nejvyšší intenzitou akumulace ¹⁸F-FDG následovně: (Obr. 1)

1. žádná akumulace
2. kumulace ≤ krevní pool mediastina
3. akumulace > krevní pool mediastina, ale ≤ v játrech
4. akumulace mírně vyšší ve srovnání s játry
5. akumulace výrazně vyšší ve srovnání s játry

     X. nové léze, které pravděpodobně nesouvisí s lymfomem

Výhodou Deauvilleské škály je flexibilita rozlišení mezi tzv. pozitivním a negativním výsledkem. Většinou je za negativní považováno skóre 1–3. Stupeň 3 lze však považovat za pozitivní výsledek ve vědeckých studiích zaměřených na eskalaci léčby, kde je třeba vysoká pozitivní prediktivní hodnota. Rozlišení stupně 4 a 5 je podle autorů navrženo tak, že skóre 5 reprezentuje léze s akumulací vyšší než dvoj- až trojnásobek SUVmax velké oblasti zájmu vyznačené ve zdravém jaterním parenchymu. ⁵ Podle těchto doporučení pak skóre 1 a 2 znamená kompletní metabolickou odpověď (CMR), skóre 3 u pacientů léčených standardními léčebnými režimy také pravděpodobně znamená CMR. Skóre 4 a 5, pokud dojde k redukci akumulace ¹⁸F-FDG při srovnání se vstupním vyšetřením, představují parciální metabolickou odpověď, zároveň však znamenají reziduální onemocnění. Zvýšení akumulace ¹⁸F-FDG na skóre 5, skóre 5 bez poklesu akumulace ¹⁸F-FDG a průkaz nové léze vychytávající glukózu způsobené lymfomem představují selhání léčby a/nebo progresi.

Kvantitativní hodnocení poklesu akumulace ¹⁸F-FDG v nádorové tkáni pomocí procentuálního poklesu SUVmax (ΔSUVmax) vykazuje vysokou reprodukovatelnost mezi různými hodnotiteli a může snižovat podíl falešně pozitivních výsledků. ¹¹ Nevýhodou je nutnost přesně dodržet standardní akviziční protokol u všech prováděných vyšetření a správná kalibrace přístroje. Navíc hodnoty cut-off ΔSUVmax rozlišující pacienty s příznivou a nepříznivou prognózou se logicky liší u různých histologických typů lymfomů, u vyšetření prováděných v různých fázích léčby i u jednotlivých terapeutických režimů. ¹²

Úloha PET/CT při určení stádia maligního lymfomu

PET/CT by v běžné klinické praxi i v klinických studiích mělo být upřednostněno před samotným CT při stážování těch typů lymfomů, které obvykle vykazují ¹⁸F-FDG aviditu. Součástí prognostických indexů, které jsou používány ke stratifikaci pacientů dle rizika a k rozhodnutí o léčebném režimu, je stanovení přesného stádia onemocnění většinou jedním ze základních bodů, zobrazovací metody mají tedy v tomto procesu nezastupitelný význam. Přidanou hodnotou může být určení nejvýhodnějšího místa pro biopsii nádorové masy. Pro lymfomy s nízkou akumulací ¹⁸F-FDG (například SLL) zůstává nezastupitelné hodnocení pomocí CT.

Přínosem využití intravenózně podané jodové kontrastní látky (KL) při PET/CT je zpřesnění hodnocení nálezu v oblasti břicha a pánve, zpřesnění měření velikosti uzlinového postižení a zhodnocení komprese velkých cév nádorovými masami. Může odhalit život ohrožující stavy jako hlubokou žilní trombózu nebo embolizaci do a. pulmonalis, potřebné je i k plánování zevního ozáření. Má však také svá rizika, především vyvolání alergické reakce nebo vznik kontrastové nefropatie. Použití KL může vést k malým odchylkám v měření SUV vlivem na korekci zeslabení záření, jejich klinický význam však není velký. O použití KL při opakovaných vyšetřeních (např. časný PET) by měl rozhodnout typ a lokalizace nádorového postižení při vstupním PET/CT. Pokud při vstupním vyšetření není prokázáno ložiskové postižení parenchymových orgánů, pak při časném PET/CT vyšetření není třeba intravenózní KL podávat. ¹³

Úloha časného PET/CT

Časný PET/CT nebo též interim PET/CT (prováděný po 2 až 3 cyklech chemoterapie) zatím není sice doporučen pro běžnou klinickou praxi, ale je často prováděn v rámci kontrolovaných klinických hodnocení. Cílem hodnocení časné léčebné odpovědi je především identifikovat pacienty nedostatečně citlivé na podávanou terapii a dle výsledku eventuálně časně eskalovat následnou terapii a zlepšit celkové přežití těchto nemocných. Druhým důvodem pak může být identifikace primárně prognosticky nepříznivých nemocných s generalizovanou chorobou, kteří však na podanou léčbu velmi dobře reagují a její další eskalace nebo plánovaná konsolidace vysoce dávkovanou terapií u nich nepřináší zlepšení léčebného výsledku, ale naopak může zvýšit riziko nežádoucích účinků pro nemocné. Tyto dva cíle jsou testovány v řadě klinických studií.

Většina publikovaných dat uvádí dobrou prediktivní hodnotu časného PET/CT ve srovnání s CT, neboť metabolická odpověď předchází anatomickou změnu. ¹⁴ Novější práce však připouštějí nižší prediktivní hodnotu časného PET/CT při použití imunochemoterapie vlivem vyššího počtu falešně pozitivních výsledků (patrně vlivem zánětlivých změn probíhajících v nádorových ložiscích po podání rituximabu) a uvádějí vyšetření na konci terapie jako lepší prediktor. ¹⁵

Snahy o lepší standardizaci při hodnocení časného PET/CT v rámci klinických hodnocení vedly ke zkoumání kvantitativních metod interpretace nálezů. Hodnocení pomocí ΔSUVmax je použito ve studii PETAL (Positron Emission Tomography Guided Therapy of Aggressive Non-Hodgkin Lymphomas). ¹⁶ Dalšími navrženými parametry jsou metabolický objem nádorové tkáně – „metabolic tumor volume“ (MTV) a celková úroveň glykolýzy patologických lézí – „total lesion glycolysis“ (TLG) vypočtená jako MTV x SUVmean. Předběžné výsledky hodnotící tato měření jsou rozporuplné. ^17,18

Úloha PET/CT po ukončení terapie

PET/CT po ukončení terapie je u ¹⁸F-FDG avidních typů lymfomů standardem, protože je prokázána jeho vysoká negativní prediktivní hodnota (NPV) (80–100 %), i když výsledky pozitivní prediktivní hodnoty (PPV) jsou poněkud variabilnější (50–100 %). ¹⁹ Pokud je na finálním PET/CT přítomna metabolicky aktivní reziduální masa a zvažuje se podání záchranné („salvage“) terapie, je doporučeno bioptické ověření nálezu. Pokud je přítomnost reziduální viabilní nádorové tkáně málo klinicky pravděpodobná, je možno zopakovat vyšetření s časovým odstupem. U pacientů s pokročilými stádii HL, u kterých je dosaženo PET negativity, tedy i u pacientů s přítomností metabolicky neaktivní reziduální masy, není potřebná radioterapie. ²⁰ Kritéria hodnocení finálního PET/CT z roku 2007 ¹ doporučovala vizuální hodnocení a srovnání s krevním poolem mediastina. Nejnovější doporučení je používat k hodnocení závěrečného PET/CT u HL, DLBCL a folikulárního lymfomu (FL) Deauvilleskou škálu, kde skóre 4 a 5 značí selhání léčby. Pro hodnocení léčebné odpovědi u histologických typů s nízkou nebo variabilní ¹⁸F-FDG aviditou je doporučeno CT. (Tab. 1)

Úloha PET/CT v následné péči

Základem dlouhodobého sledování pacientů po ukončení léčby je pečlivé fyzikální a laboratorní vyšetření, znalost pacientovy anamnézy a klinická zkušenost (různé typy lymfomů mají největší riziko relapsu v různém časovém odstupu po skončení léčby). Rutinní sledování pomocí PET/CT není doporučeno vzhledem k poměrně vysokému počtu falešně pozitivních výsledků (až 20 %), které vedou k dalšímu vyšetřování, radiační zátěži a psychické zátěži pacienta. ^21,22

¹⁸F-FDG PET/CT by však mělo být provedeno vždy při klinickém podezření na recidivu onemocnění.

Závěr

Pečlivé vyhodnocení všech vstupních vyšetření pacienta i nálezů hodnotících léčebnou odpověď jsou klíčem k určení optimálního léčebného postupu u pacientů s lymfomy.

S přibývajícími znalostmi o povaze onemocnění, novými pronostickými faktory a novými způsoby léčby je třeba měnit i způsob hodnocení zobrazovacích metod. Nejnovější doporučení panelu expertů z ICML se soustředí převážně na hodnocení PET/CT při stážování a hodnocení léčebné odpovědi u HL, DLBCL a FL za použití 5-PS. Posunem je zahrnutí PET/CT u ¹⁸F-FDG avidních lymfomů do stážování, protože je senzitivnější než samotné CT. Provedení vstupního PET/CT vyšetření také zpřesňuje hodnocení léčebné odpovědi. Pacienti s HL a DLBCL mohou být díky vstupnímu PET/CT vyšetření ušetřeni biopsie kostní dřeně. Při hodnocení léčebné odpovědi u FDG avidních lymfomů jsou v sou časné době k popisu PET/CT doporučena Deauvilleská kritéria. Pro lymfomy s nízkou akumulací ¹⁸F-FDG zůstává nezastupitelné hodnocení pomocí CT.

Současná doporučení by měla sjednotit interpretaci prováděných vyšetření tak, aby bylo možno srovnávat data v rámci klinické praxe i klinických studií a dále zlepšit léčbu pacientů s lymfomy a individualizovat přístup k nim. Využití PET/CT v průběhu léčby, event. v následném sledování zůstává stále poněkud kontroverzní, otevřená je i otázka úpravy terapie na základě časného PET/CT. Pozornost je také nutno věnovat kvantitativním způsobům hodnocení PET/CT pomocí stanovení objemu nádorové masy a intenzity akumulace ¹⁸F-FDG v ní. Jejich předpokladem je však jednotná metodologie prováděných vyšetření.

Tato práce byla podpořena vnitřním grantem IGA _LF_2015_006 Univerzity Palackého v Olomouci.

lenka.henzlova@fnol.cz