Aktuální indikace neoadjuvantní a adjuvantní imunoterapie v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic

Úvod

Nemalobuněčný karcinom plic (non-small cell lung cancer – NSCLC) tvoří přibližně 80 % případů plicní rakoviny, 50 % pacientů má v době diagnózy lokalizované nebo lokálně pokročilé onemocnění [1]. Multidisciplinárním týmem je zvažována chirurgická léčba, není-li vhodná, pak radioterapie nebo chemoradioterapie. Adjuvantní chemoterapie je indikována u stadia II–III; u stadia IB v případě přítomnosti rizikových faktorů [2]. V případě průkazu aberace EGFR del19 nebo L858R v exonu 21 je indikována adjuvantní terapie anti-EGFR tyrozinkinázovým inhibitorem osimertinibem [3]. V případě průkazu přestavby genu ALK je indikována léčba ALK-TKI alektinibem [4]. Na základě rozsahu postižení lymfatických uzlin může být indikována adjuvantní radioterapie, která však statisticky nezlepšuje celkové přežití (overall survival – OS) pacientů. Dále může být indikována neoadjuvantní chemoterapie, popř. chemoradioterapie, zejména u nádorů horního sulku (Pancoast).

Přežití pacientů se zhoršuje s klinickým stadiem onemocnění v době diagnózy. Ve většině případů je následně diagnostikována lokální recidiva nebo metastazující onemocnění [5]. Na základě pozitivních výsledků protinádorové imunoterapie v léčbě pokročilého NSCLC byla navržena řada studií hodnotících přínos u operabilních stadií. Tento příspěvek shrnuje aktuálně registrované indikace imunoterapie checkpoint inhibitory v neoadjuvantní a adjuvantní léčbě NSCLC.

Neoadjuvantní systémová léčba NSCLC

Neoadjuvantní léčba má potenciál zmenšit velikost nádoru, zvýšit pravděpodobnost R0 resekce a léčit časné mikrometastatické onemocnění. Přínos neoadjuvantní chemoterapie u NSCLC prokázala metaanalýza 15 studií, které zahrnovaly 2 385 pacientů s převážně skvamózním karcinomem nebo adenokarcinomem. Analýza po 5 letech sledování prokázala snížení rizika vzdálených metastáz o 10 %, snížení relativního rizika úmrtí o 13 % a zlepšení 5letého OS o 5 % (HR 0,87; 95% CI 0,78–0,96; p = 0,007) [6]. Neoadjuvantní léčba však teoreticky může vést ke zpoždění operace v důsledku toxicity.

Neoadjuvantní imunoterapie přináší potenciál výrazné a trvající protinádorové odpovědi s příznivým bezpečnostním profilem. Významnou roli zde hraje nádorové mikroprostředí, které je v časném stadiu onemocnění spojeno se změnami umožňujícími rozvoj imunitní tolerance nádoru a únik z imunitního dohledu [7,8]. K léčebné odpovědi přispívá vyšší fenotypová plasticita nádorových antigenů přítomného tumoru [9]. Dále lze u časných stadií NSCLC očekávat vyšší pravděpodobnost vysoké mutační nálože [10]. Pacienti po resekci NSCLC s vyšší infiltrací CD8+ cytotoxických T lymfocytů, CD20+ B lymfocytů a CD 56/57 NK buněk měli lepší přežití bez onemocnění (disease-free survival – DFS) a OS. V případě vyšší infiltrace T regulačními lymfocyty byly výsledky OS horší [11].

Adjuvantní systémová léčba NSCLC

Primárním cílem adjuvantní terapie je léčba mikrometastatického onemocnění a prevence recidivy. Zároveň umožňuje dřívější resekci primárního tumoru jako potenciálního zdroje mikrometastáz. Přínos adjuvantní chemoterapie u pacientů s NSCLC stadia IB–IIIA byl hodnocen řadou studií. V rámci metaanalýzy zahrnující 4 584 pacientů bylo prokázáno zlepšení 5letého OS o 5,4 % [12].

Vzhledem k malému přínosu adjuvantní chemoterapie byly navrženy studie hodnotící efekt adjuvantní imunoterapie na OS. Studie s využitím protinádorových vakcín u NSCLC v minulosti neprokázaly zlepšení DFS ani OS (MAGE-A3) [13]. Lepší výsledky přinesla buněčná imunoterapie aktivovanými NKT buňkami a dendritickými buňkami v kombinaci s platinovou chemoterapií; kombinovaná chemoterapie/imunoterapie přinesla významné prodloužení 2letého a 5letého OS na 93,4, resp. 81,4 % vs. 66, resp. 48,3 % (HR 0,229; 95% CI 0,093–0,564; p = 0,0013) [14].

Následně byly navrženy studie s adjuvantním využitím checkpoint inhibitorů.

Specifické cílové parametry studií

Většina probíhajících neoadjuvantních a adjuvantních studií nehodnotí OS jako primární cílový parametr, ačkoli právě zlepšení přežití by mělo být v konečném důsledku primárním cílem. Parametr OS vyžaduje dlouhodobé sledování, validita je limitována rozvojem léčebných možností pokročilých stadií. Byly proto hledány alternativní parametry, které by mohly být reprodukovatelné ve smyslu predikce zlepšení dlouhodobého přežití.

Studie adjuvantní léčby hodnotí DFS, některé studie přežití bez události (event free survival – EFS). Výsledky 3letého DFS u časného NSCLC byly významně spojeny se zlepšením 5letého OS [15].

V rámci studií hodnotících neoadjuvantní léčbu dominují cílové parametry patologická kompletní remise (pathological complete response – pCR) a větší patologická odpověď (major pathological response – MPR). Parametr pCR znamená kompletní eradikaci viabilních nádorových buněk primárního tumoru a postižených lymfatických uzlin po léčbě [16]. Parametr MPR vyjadřuje významnou patologickou regresi se stanovenou minimální mírou eradikace nádoru po neoadjuvantní léčbě 90 %. MPR je tedy definována jako přítomnost ≤ 10 % viabilních nádorových buněk v resekované tkáni primárního tumoru [17]. Jsou k dispozici analýzy studií neoadjuvantní léčby časných stadií NSCLC, které prokazují souvislost pCR a MPR s vyšší pravděpodobností dlouhodobého OS [18,19].

Klinické studie

Proběhla řada studií čistě neoadjuvantní léčby checkpoint inhibitory v monoterapii [20–23]. Následovaly studie kombinující imunoterapii atezolizumab či durvalumab s chemoterapií [24,25]. Studie s nivolumabem NADIM, NADIM II a zejména studie fáze III Checkmate 816 prokázaly významný přínos neoadjuvantní chemoimunoterapie [26–28].

Pozitivní výsledky čistě adjuvantní imunoterapie přinesly studie s atezolizumabem IMpower 010 a pembrolizumabem PEARLS/KEYNOTE-091 [29,30].

Následovaly studie, které zahrnují oba přístupy a hodnotí přínos perioperační imunoterapie. Aktuálně je registrována studie KEYNOTE-671 s pembrolizumabem, u které jsou již k dispozici první data OS [31,32]. Dále přinesly pozitivní výsledky studie CheckMate 77T s nivolumabem a AEGEAN s durvalumabem [33,34].

Další studie probíhají (NCT03456063, NCT04379635).

Neoadjuvantní imunoterapie

Studie CheckMate 816

Do studie III. fáze CheckMate 816 bylo zařazeno 358 pacientů s operabilním NSCLC stadia IB (primární tumor ≥ 4 cm) až IIIA (VII. vydání TNM klasifikace The Union for International Cancer Control – UICC), u kterých nebyla prokázána aberace EGFR nebo ALK [35]. Pacienti byli randomizováni v poměru 1: 1 k léčbě třemi cykly nivolumabu v dávce 360 mg v kombinaci s platinovým dubletem vs. samotnou chemoterapií v intervalu 3 týdnů. Pokud nebyla radiologicky prokázána progrese onemocnění, následovala v odstupu 6 týdnů od ukončení neoadjuvance operace. Primárním cílem byla pCR a EFS.

Operaci podstoupilo 83,2 % pacientů v kombinovaném rameni s imunoterapií vs. 75,4 % s chemoterapií. Důvodem zrušení operace byla nejčastěji progrese onemocnění (12, resp. 17 pacientů), méně často nežádoucí účinky léčby (2 pacienti v každém rameni) či jiné důvody jako neoperabilní onemocnění nebo zhoršení plicních funkcí.

Kombinovaná chemoimunoterapie zvýšila procento pCR ve srovnání s chemoterapií (24 vs. 2,2 %; p = 0,0001) [27]. Léčba byla přínosná bez ohledu na klinické stadium, histologii, expresi PD-L1 či mutační nálož [36]. Pozitivní exprese PD-L1 však byla spojena s vyšším benefitem (32,1 vs. 2,3 %) (graf 1) [27]. Přínos byl zaznamenán i v časných stadiích onemocnění, která obvykle hůře reagují na chemoterapii; ve stadiu IB byla dosažena pCR u 4 pacientů z 10 (40 %) v rameni s imunoterapií vs. u 0 pacientů z 8 (0 %) v kontrolním rameni. Kromě pCR bylo zvýšeno i procento MPR (36,9 vs. 8,9 %), pravděpodobnost radiologické odpovědi (53,6 vs. 37,4 %) a down-stagingu (30,7 vs. 23,5 %).

Rovněž bylo dosaženo druhého primárního cíle EFS, který koreloval s dosažením pCR, resp. MPR [27]. Procentuální zastoupení reziduální viabilní nádorové tkáně (% RVT) v lůžku primárního tumoru se v rameni s chemoimunoterapií zdá být prediktorem pravděpodobnosti dosažení 2letého EFS (90, 60, 57 a 39 % u pacientů s % RVT > 5–30, > 30–80 a > 80 %). V rameni s chemoterapií nebyla souvislost jednoznačná.

Po 4 letech sledování bylo dosaženo mediánu EFS 43,8 vs. 18,4 měsíce ve prospěch imunoterapie (graf 2). Medián OS nebyl v obou ramenech dosažen. Po 4 letech bylo naživu 71 % pacientů léčených imunoterapií [37].

Procentuální zastoupení nežádoucích účinků stupně 3–4 bylo v obou ramenech podobné (33,5 % v rameni s imunoterapií vs. 36,9 % v kontrolním rameni).

V červnu 2023 byl Evropskou lékovou agenturou (EMA) registrován nivolumab v kombinaci s chemoterapií k neoadjuvantní léčbě operabilního NSCLC stadia II–IIIA s expresí PD-L1 ≥ 1 %.

Perioperační imunoterapie

Studie KEYNOTE-671

Do studie fáze III KEYNOTE-671 bylo zařazeno 797 pacientů s resekabilním NSCLC stadia II–IIIB (VIII. vydání TNM UICC) [38]. Přibližně 70 % pacientů mělo onemocnění stadia IIIA nebo IIIB, 30 % mělo onemocnění stadia II. Byli randomizováni v poměru 1: 1 ke čtyřem cyklům neoadjuvantní léčby pembrolizumabem v dávce 200 mg v kombinaci s chemoterapií založené na platině vs. samotnou chemoterapií. Následovala operace a adjuvantní léčba pembrolizumabem 200 mg v 13 cyklech. Primárními cíli bylo EFS a OS. Sekundárními cíli byly MPR, pCR a bezpečnost léčby.

V rámci analýz bylo dosaženo mediánu EFS 47,2 měsíce v rameni s pembrolizumabem vs. 18,3 měsíce v rameni s placebem. Po 48 měsících EFS dosahovalo 48,4 vs. 26,2 % ve prospěch imunoterapie (HR 0,59; 95% CI 0,48–0,72) (graf 3). MPR byla potvrzena u 30,2 vs. 11,0 % pacientů ve prospěch imunoterapie a pCR u 18,1 vs. 4,0 % u pacientů léčených pembrolizumabem vs. placebem (graf 4).

V říjnu 2023 byla publikována aktualizovaná data OS. Došlo k signifikantnímu zlepšení OS v rameni s pembrolizumabem s redukcí rizika úmrtí o 28 % (HR 0,72; 95% CI 0,56–0,93) [32].

Neoadjuvantní imunoterapie pembrolizumabem byla přínosná ve všech podskupinách, o něco větší benefit byl pozorován u pacientů s vyšší expresí PD-L1. Bylo zařazeno i 33 pacientů s prokázanou mutací EGFR, u nichž rovněž pembrolizumab signifikantně prodloužil EFS, jednalo se však o malou kohortu. Nebyly zaznamenány nové údaje týkající se toxicity léčby [39].

V březnu 2024 byl schválen EMA pembrolizumab v kombinaci s platinovou chemoterapií k perioperační léčbě operabilního NSCLC klinického stadia II–III [40].

Adjuvantní imunoterapie

Studie PEARLS/KEYNOTE-091

Jedná se o randomizovanou studii fáze III, která zahrnovala 1 177 pacientů s NSCLC stadia IB (primární tumor ≥ 4 cm) až IIIA (VII. vydání TNM UICC) po absolvování kompletní resekce adekvátního rozsahu [30]. Pacienti mohli absolvovat adjuvantní chemoterapii. Následně byli randomizováni v poměru 1: 1 k léčbě pembrolizumabem 200 mg nebo placebem ve výši 18 cyklů v intervalu 3 týdnů, tj. po dobu 1 roku. Primárním cílem studie v celé populaci zařazených pacientů a v podskupině s expresí PD-L1 TPS ≥ 50 % bylo DFS. Sekundárním cílem v podskupině TPS ≥ 1 % bylo DFS, u všech pacientů a podskupin s TPS ≥ 50 % a ≥ 1 % OS a bezpečnost léčby.

Analýza s mediánem sledování 35,6 měsíce prokázala významné zlepšení mediánu DFS v rameni s pembrolizumabem bez ohledu na klinické stadium a expresi PD-L1 – 53,6 vs. 42,0 měsíce (HR 0,76; 95% CI 0,63–0,91). Výsledky byly pozitivní bez ohledu na typ chirurgického výkonu, velikost primárního tumoru, rozsah uzlinového postižení či režim adjuvantní chemoterapie vč. počtu cyklů [41]. V rámci European Society for Clinical Oncology (ESMO) Immunooncology Congress v roce 2023 byla publikována data s mediánem sledování 51,7 měsíce; po 4 letech sledování bylo bez recidivy onemocnění 57,0 vs. 49,1 % pacientů ve prospěch imunoterapie.

V rámci subpopulace TPS ≥ 50 % nebylo mediánu DFS dosaženo v žádném rameni. Stejně tak nebyla zralá data OS. V populaci s TPS ≥ 50 % však nebylo dosaženo statistické významnosti; v žádném rameni nebylo dosaženo mediánu (HR 0,82; 95% CI 0,57–1,18; p = 0,14). Pembrolizumab byl schválen EMA k adjuvantní léčbě NSCLC.

Nežádoucí účinky stupně 3–4 byly zaznamenány u 34,1 % pacientů v rameni s pembrolizumabem vs. 25,8 % v rameni s placebem [42].

Studie IMpower 010

IMpower 010 je randomizovaná studie fáze III, do níž bylo zařazeno 1 269 pacientů s NSCLC stadia IB (≥ 4 cm) až IIIA (VII. vydání TNM UICC) po resekci a následné adjuvantní chemoterapii založené na cisplatině v počtu až čtyř cyklů [29]. Následně bylo 1 005 pacientů randomizováno v poměru 1: 1 k léčbě 16 cykly atezolizumabu 1 200 mg v intervalu 3 týdnů nebo k nejlepší podpůrné léčbě (best supportive care – BSC). Primárním cílem bylo DFS, sekundárním OS, pacienti byli stratifikováni podle exprese PD-L1.

Primární analýza s mediánem sledování 32,2 měsíce prokázala v podskupině II–IIIA výrazné zlepšení mediánu DFS v rameni s atezolizumabem proti BSC – 42,3 vs. 35,3 měsíce (HR 0,79; 95% CI 0,64–0,96; p = 0,025). Přínos byl zřejmý zejména ve skupině s expresí PD-L1 TC ≥ 1 % (HR 0,66; 95% CI 0,49–0,97) a PD-L1 ≥ 50 % (HR 0,43; 95% CI 0,27–0,68).

Analýza OS po 36, resp. 60 měsících u pacientů s expresí PD-L1 TC ≥ 50 % přinesla významné zlepšení v rameni s atezolizumabem – 89,1, resp. 84,8 % vs. 77,5, resp. 67,5 % v rameni BSC (graf 5). Medián OS nebyl v žádném rameni dosažen (HR 0,42; 95% CI 0,23–0,78) [43]. Medián doby trvání léčby byl 16 cyklů. V červnu 2022 EMA schválila atezolizumab k adjuvantní léčbě NSCLC klinického stadia II–III s vysokou expresí PD-L1 ≥ 50 %. Na základě hodnocení farmakokinetiky byla schválena subkutánní aplikace atezolizumabu [44].

Nežádoucí účinky stupně 3–4 byly hlášeny u 21,8 % pacientů v rameni s atezolizumabem vs. 11,5 % v rameni s BSC. Přerušení léčby atezolizumabem v důsledku toxicity bylo nutné u 18,2 % pacientů.

Závěr

Dosavadní data neoadjuvantní a adjuvantní imunoterapie svědčí o přínosu v parametrech MPR, pCR, DFS a jsou již první data ukazující na zlepšení OS. Imunoterapie se stává standardní součástí léčebného algoritmu operabilních stadií NSCLC.