Výsledky studie faktorů predikujících riziko vzniku poradiační mukozitidy stupně III během radioterapie nebo chemoradioterapie u pacientů s karcinomem ústní dutiny a orofaryngu

Stáhnout PDF English version

Autoři: H. A. Hirna ¹; D. V. Maltsev ²; I. D. Kostyshyn ¹; V. V. Holotiuk ¹
Působiště autorů: Department of Oncology Ivano-Frankivsk National Medical University, Ministry of Health of Ukraine, Ivano-Frankivsk, Ukraine ¹; Laboratory of Immunology and Molecular Biology, Institute of Experimental and Clinical Medicine, O. O. Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine ²
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2024; 38(3): 189-201
Kategorie: Původní práce
doi: https://doi.org/10.48095/ccko2024189

Souhrn

Východiska: K dnešnímu dni byla vyvinuta řada metod a technik pro prevenci a léčbu poradiační mukozitidy ústní dutiny a orofaryngu, ale uvedené přístupy stále nejsou dostatečně účinné. Pro zvýšení účinnosti prevence a léčby poradiační mukozitidy je proto nutné přistupovat k tomuto problému komplexně a individuálně a posoudit faktory ovlivňující vznik tohoto onemocnění. Materiál a metody: Tato prospektivní nerandomizovaná kontrolovaná klinická studie z jednoho centra analyzovala výsledky klinického sledování rozvoje komplikací po radioterapii a chemoradioterapii u 105 pacientů s nově diagnostikovaným dlaždicobuněčným karcinomem ústní dutiny a orofaryngu. Byly analyzovány faktory ovlivňující riziko vzniku poradiační mukozitidy stupně III, vč. věku, pohlaví pacientů, jejich celkového stavu před léčbou podle stupnice Světové zdravotnické organizace, typu léčby a její dávky, dodatečného podání imunoterapie alfa/beta defenziny, charakteristických příznaků nádorového procesu a všech ukazatelů imunitního stavu pacienta před léčbou. Výsledky: Metoda konstrukce a analýzy jednofaktorových logistických modelů regrese, ve kterých bylo analyzováno 24 ukazatelů jako faktoriální prvky, ukázala, že snížení rizika vzniku poradiační mukozitidy stupně III je predikováno několika faktory: imunoterapií, pohlavím a sérovými koncentracemi IgG a IgA. Bylo zjištěno snížení (p < 0,001) rizika vzniku poradiační mukozitidy stupně III, pokud byla do léčby pacientů zařazena imunoterapie alfa/beta defenziny v celkové dávce 40 mg (relativní poměr šancí (relative odds – RO) 0,05; 95% referenční interval (RI) 0,02–0,18) oproti pacientům ve skupině bez imunoterapie a ve skupině s touto imunoterapií v celkové dávce 60 mg (p = 0,001; RO 0,06; 95% RI 0,01–0,30). Dalším faktorem bylo pohlaví, konkrétně u mužů bylo ve srovnání s ženami riziko vzniku poradiační mukozitidy stupně III nižší (p = 0,003; RO 0,15; 95% RI 0,04–0,53). Bylo zaznamenáno zvýšení rizika (p = 0,024) mukozitidy stupně III při zvýšení výchozí hladiny sérové koncentrace IgG (RO 1,08; 95% RI 1,01–1,16) na každý 1 mg/ml a zvýšení (p = 0,044) pravděpodobnosti vzniku mukozitidy stupně III se zvýšením hladiny sérové koncentrace IgA (RO 1,23; 95% RI 1,01–1,50) na každý 1 mg/ml, také před léčbou. Multivariační analýza rovněž potvrdila, že riziko vzniku poradiační mukozitidy stupně III se zvyšuje (p = 0,008) s vysokou hladinou sérové koncentrace IgG před léčbou nebo se zvýšením tohoto ukazatele během léčby (RO 1,13; 95% RI 1,03–1,09) na každý 1 mg/ml (při standardizaci na ostatní rizikové faktory). Bylo zjištěno, že při standardizaci na další faktory (pohlaví, koncentrace IgG) je riziko vzniku mukozitidy stupně III při použití imunosupresiva alfa/beta defenzinů v celkové dávce 40 mg na kúru sníženo (p < 0,001; RO 0,08; 95% RI 0,02–0,27) ve srovnání s pacienty s karcinomem ústní dutiny a orofaryngu, kteří imunoterapii nedostávali. Podobně je riziko vzniku poradiační mukozitidy stupně III sníženo (p = 0,001) při použití imunoterapie ve vyšší dávce, tj. 60 mg na jeden cyklus (RO 0,03; 95% RI 0,004–0,24) ve srovnání s pacienty, kteří imunoterapii nedostali (při standardizaci na ostatní faktory). Závěr: Tato kontrolovaná klinická studie identifikovala další faktory, které kromě samotného ozařování ovlivňují riziko vzniku poradiační mukozitidy stupně III u pacientů s karcinomem ústní dutiny a orofaryngu během speciální léčby. Mezi tyto faktory patří zařazení imunoterapie alfa/beta defenziny do speciální léčby, pohlaví a výchozí sérové koncentrace IgG a IgA, přičemž platí, že čím vyšší jsou sérové koncentrace IgG a IgA v době zahájení léčby, tím větší je pravděpodobnost vzniku závažnější poradiační mukozitidy během speciální léčby. Výsledky studie humorálního stavu imunitního systému pacientů s karcinomem ústní dutiny a orofaryngu před zahájením chemoradioterapie lze využít jako prognostické rizikové faktory pro vznik závažné poradiační mukozitidy orofaryngu a také jako indikaci pro použití imunoterapeutických látek, zejména alfa/beta-defenzinů, které jsou díky imunomodulačnímu účinku schopny polarizovat imunitní odpověď směrem k pomocným T-lymfocytům typu 1.

Klíčová slova:

ústní dutina – orofarynx – karcinom – imunoterapie – imunita – chemoradioterapie – alfa/beta defenziny – epitel

Zdroje

1. Chen SC, Lai YH, Huang BS et al. Changes and predictors of radiation-induced oral mucositis in patients with oral cavity cancer during active treatment. Eur J Oncol Nurs 2015; 19 (3): 214–219. doi: 10.1016/j.ejon.2014.12.001.

2. Altomare A, Fiore M, D‘Ercole G et al. Protective role of natural compounds under radiation-induced injury. Nutrients 2022; 14 (24): 5374. doi: 10.3390/nu14245374.

3. Bolton L. Managing oral mucositis in patients with cancer. Wounds 2021; 33 (5): 136–138. doi: 10.25270/ wnds/2021.136138.

4. Sant Ana G, Normando AGC, De Toledo I et al. Topical treatment of oral mucositis in cancer patients: a systematic review of randomized clinical trials. Asian Pac J Cancer Prev 2020; 21 (7): 1851–1866. doi: 10.31557/APJCP.2020.21.7.1851.

5. Barasch A, Elad S, Altman A et al. Antimicrobials, mucosal coating agents, anesthetics, analgesics, and nutritional supplements for alimentary tract mucositis. Support Care Cancer 2006; 14 (6): 528–532. doi: 10.1007/s00520-006-0066-1.

6. Huang BS, Wu SC, Lin CY et al. The effectiveness of a saline mouth rinse regimen and education programme on radiation-induced oral mucositis and quality of life in oral cavity cancer patients: a randomised controlled trial. Eur J Cancer Care 2018; 27 (2): e12819. doi: 10.1111/ecc.12819.

7. García-Ortega MB, Aparicio E, Griñán-Lisón C et al. Interferon-alpha decreases cancer stem cell properties and modulates exosomes in malignant melanoma. Cancers (Basel) 2023; 15 (14): 3666. doi: 10.3390/cancers15143 666.

8. Krug J, Rodrian G, Petter K et al. N-glycosylation regulates intrinsic IFN- g resistance in colorectal cancer: implications for immunotherapy. Gastroenterology 2023; 164 (3): 392–396.e5. doi: 10.1053/j.gastro.2022.11.018.

9. Costantini C, Bellet MM, Pariano M et al. A reappraisal of thymosin alpha1 in cancer therapy. Front Oncol 2019; 9: 873. doi: 10.3389/fonc.2019.00873.

10. Ko B, Takebe N, Andrews O et al. Rethinking oncologic treatment strategies with Interleukin-2. Cells 2023; 12 (9): 1316. doi: 10.3390/cells12091316.

11. Adyns L, Proost P, Struyf S. Role of defensins in tumor biology. Int J Mol Sci 2023; 24 (6): 5268. doi: 10.3390/ijms24065268.

12. The American Joint Committee on Cancer: the 7^th Edition of the AJCC Cancer Staging Manual and the Future of TNM. [online]. Available from: https: //link.springer.com/article/10.1245/s10434-010-0985-4.

13. Kouloulias VE, Kouvaris JR. Cytoprotective efficacy of amifostine against radiation-induced rectal toxicity: objective and subjective grading scales for radiomucositis. Molecules 2008; 13 (4): 892–903. doi: 10.3390/molecules13040892.

14. Seya T, Shingai M, Kawakita T et al. Two modes of Th1 polarization induced by dendritic-cell-priming adjuvant in vaccination. Cells 2023; 12 (11): 1504. doi: 10.3390/cells12111504.

15. León B. A model of Th2 differentiation based on polarizing cytokine repression. Trends Immunol 2023; 44 (6): 399–407. doi: 10.1016/j.it.2023.04.004.

16. Hirna HA, Maltsev DV, Natrus LV et al. Study of the immunomodulating influence of preparation alpha/beta-defensins on chemo/radiotherapy of patients with oral and oropharyngeal cancer. Fiziologichnyi Zhurnal 2021; 67 (4): 86–96. doi: 10.15407/fz67.04.086.

17. Hirna HA, Maltsev DV, Rozhko MM et al. Results of the study of mucosal immunity indices in patients with cancer of the oral cavity and oropharynx during radiotherapy or chemoradiotherapy therapy and immunotherapy with a/b-defensins. Klin Onkol 2023; 36 (2): 112–123. doi: 10.48095/ccko2023112.

18. Kim J, Yang YL, Jang SH et al. Human b-defensin 2 plays a regulatory role in innate antiviral immunity and is capable of potentiating the induction of antigen-specific immunity. Virol J 2018; 15 (1): 124. doi: 10.1186/s12985-018-1035-2.

19. Owusu DO, Owusu M, Owusu BA. Human defensins and Th-1 cytokines in hepatitis C viral infection. Pan Afr Med J 2020; 37: 103. doi: 10.11604/pamj.2020.37.103.25211.

20. Judge CJ, Reyes-Aviles E, Conry SJ et al. HBD-3 induces NK cell activation, IFN- g secretion and mDC dependent cytolytic function. Cell Immunol 2015; 297 (2): 61–68. doi: 10.1016/j.cellimm.2015.06.004.\