Podtřída imunoglobulinů IgG4 a s ní související patologické stavy aneb jak účinně imitovat nádorové onemocnění

Souhrn

Východiska: IgG4 tvoří nejméně zastoupenou podtřídu imunoglobulinů G (IgG) a od ostatních protilátek se odlišují svými zvláštními vlastnostmi. I když jejich funkce v imunitní odpovědi není zcela jasná, uplatňují se zejména v regulaci imunitní odpovědi. IgG4 je tvořen v důsledku chronické nebo silné antigenní stimulace, přičemž v takové situaci se stává dominantně tvořenou podtřídou IgG. IgG4 hrají klíčovou roli v imunitní toleranci u alergií a nádorů. Tolerogenní potenciál IgG4 se uplatňuje v léčbě alergických onemocnění pomocí alergenové imunoterapie, zároveň se však také podílí na navození imunologické tolerance v mikroprostředí nádorů, což podporuje nádorovou progresi. S IgG4 souvisí poměrně nedávno popsané skupiny patologických stavů. Kromě IgG4-autoimunitních onemocnění se jedná zejména o IgG4-asociovaná onemocnění (IgG4-related disease – IgG4-RD). Jedná se o skupinu imunitně podmíněných onemocnění, u kterých dochází k tvorbě fibrózních a sklerotizujících ložisek v různých orgánech lidského těla, což vede k postupnému postižení jejich funkce. Mezi nejčastěji postižené orgány patří pankreas a velké slinné žlázy, přičemž dalšími postiženými orgány bývají orbity a slzné žlázy, biliární cesty, plíce, ledviny, retroperitoneum, aorta, meningy a štítná žláza. Není zcela jasné, zda se u těchto pacientů vyskytují nádorová onemocnění s vyšší frekvencí oproti běžné populaci, nicméně vztah mezi IgG4 a nádorovými onemocněními má ještě jinou rovinu. IgG4-RD totiž velmi často v zobrazovacích metodách imponují jako pokročilá nádorová onemocnění, proto by se na jejich existenci mělo myslet také v diferenciální dia­gnostice maligních stavů. Cíl: Cílem tohoto sdělení je zvýšit povědomí klinických onkologů o dia­gnóze IgG4-asociovaných onemocnění, která mohou svým obrazem imitovat nádorová onemocnění různých orgánů v lidském těle. Proto je potřeba na ně pomýšlet také v diferenciální dia­gnostice maligních onemocnění.

Klíčová slova:

malignita – IgG4 – IgG4-asociovaná choroba – imunoregulace – diferenciální dia gnostika

Úvod

Imunoglobuliny ve třídě IgG tvoří soubor čtyř podtříd (IgG1–IgG4), z nichž IgG4 jsou z hlediska koncentrace v séru nebo plazmě nejméně zastoupenou podtřídou [1]. Od ostatních protilátek i podtříd IgG se odlišují zvláštními vlastnostmi, které se vymykají obecné představě o funkci protilátek jako těch, které směřují a rozvíjejí imunitní odpověď ve smyslu její aktivace. Funkce IgG4 v imunitní odpovědi sice není v současné době ještě zcela objasněna, nicméně svou roli hrají v patogenezi nebo léčbě alergických, autoimunitních či nádorových onemocnění. Poměrně nedávno byla v souvislosti s touto podtřídou imunoglobulinů popsána nová nozologická jednotka s názvem IgG4-asociované onemocnění (IgG4-related disease – IgG4-RD), sdružující jednotlivá onemocnění s odpovídajícím charakterem postižení jednotlivých orgánů, které jsou klasicky vedeny jako samostatné choroby [2]. Do popředí klinického zájmu se v poslední době dostává také problematika IgG4-autoimunitních onemocnění (IgG4-autoimmune diseases – IgG4-AID) [3]. Tolerogenní potenciál IgG4 se uplatňuje v léčbě alergických onemocnění pomocí alergenové imunoterapie, na druhé straně se podílí na navození imunologické tolerance v mikroprostředí nádorů, což podporuje nádorovou progresi a umožňuje šíření nádorových buněk do okolních tkání a orgánů [4]. Vztah mezi IgG4 a nádorovými onemocněními má ještě další rovinu. IgG4-asociované onemocnění totiž v zobrazovacích metodách velmi často imponuje jako pokročilé nádorové onemocnění, proto by se na jeho existenci mělo myslet také v diferenciální dia­gnostice maligních stavů.

IgG4-asociované onemocnění (IgG4-RD)

Označení IgG4-RD zahrnuje skupinu imunitně podmíněných onemocnění asociovaných s fibroinflamací, jejímž následkem je tvorba fibrózních a sklerotizujících ložisek téměř v jakémkoli orgánu lidského těla [5]. Poprvé byla u pacienta s autoimunitní pankreatitidou popsána zvýšená koncentrace IgG4 v Japonsku v roce 2001 [6]. Od té doby se začaly objevovat v literatuře kazuistiky popisující postižení různých orgánů lidského těla doprovázená elevací sérové koncentrace IgG4 s podobným histologickým nálezem. Tato onemocnění pak byla postupně zařazena pod nové označení tzv. IgG4-asociovaného onemocnění (tab. 1). I když toto onemocnění může postihnout teoreticky jakýkoli orgán, nejčastěji bývá zasažen pankreas a velké slinné žlázy (submandibulární, sublinguální nebo parotická) [7,8]. Dalšími často postiženými orgány jsou slzné žlázy, plíce, ledviny, retroperitoneum a aorta, meningy a štítná žláza, ale i orbita nebo žlučové cesty [9]. Asi 60 % pacientů s IgG4-RD má v době dia­gnózy postižený více než jeden orgán [10]. Např. u pacientů s IgG4-asociovanou pankreatitidou bývají často postiženy také submandibulární slinné žlázy. To může pomoci pomýšlet přednostně na dia­gnózu IgG4-RD a ušetřit pacienta invazivní pankreatektomie v důsledku podezření na nádor pankreatu [10].

S postupujícími znalostmi o tomto onemocnění byla samostatná orgánově specifická dia­gnostická kritéria doplněna v roce 2011 o všeobecná zevrubná dia­gnostická kritéria IgG4-RD [11]. Nicméně praktické zkušenosti s jejich používáním v následujících letech přinesly těžkosti v podobě ne vždy snadného provedení bio­ptického vyšetření ně­kte­rých postižených tkání, problematiky senzitivity a specificity v „cut off“ hladinách IgG4 svědčících pro tuto dia­gnózu, ale také obtíže s barvením IgG4 v bio­tických materiálech. Proto byla tato kritéria v roce 2020 přepracována do podoby revidovaných zevrubných dia­gnostických kritérií, která se skládají z tří hlavních částí tvořených typickými klinickými a radiologickými znaky, sérologickými a patologickými znaky (tab. 2) [12]. U pacientů s pravděpodobnou nebo možnou dia­gnózou IgG4-RD je nutné zaměřit se na jednotlivá orgánově specifická dia­gnostická kritéria, jejichž splnění umožní definitivní stanovení dia­gnózy IgG4-RD (tab. 2). V rámci diferenciální dia­gnostiky těchto onemocnění je vždy nutné vyloučit nejdříve infekční zánětlivé stavy, maligní onemocnění (solidní tumory nebo maligní lymfomy) a další, především autoimunitní onemocnění (např. Sjögrenův syndrom, primární sklerozující cholangitidu, multicentrickou Castlemanovu chorobu, granulomatózu s polyangiitidou, sarkoidózu nebo eozinofilní granulomatózu s polyangiitidou). Je nutné též vyloučit sekundární formy retroperitoneální fibrózy, která se může rozvinout v důsledku nádorových onemocnění, infekcí, traumat, radioterapie, chirurgických zákroků nebo užívání ně­kte­rých léčiv [13]. V roce 2019 byla vydána také kritéria Americké revmatologické společnosti (dia­gnostická kritéria ACR/EULAR IgG4-RD), která však ve snaze o dosažení co nejvyšší specificity dia­gnostiky IgG4-RD potlačují její senzitivitu [14]. Nicméně přehlednost v dia­gnostice IgG4-RD pro klinické lékaře tato dia­gnostická kritéria přináší v tom, že pacienti s IgG4-RD jsou děleni dle postižených orgánů do čtyř základních fenotypů. Jedná se o postižení slinivky břišní, jater a žlučových cest (31 %), retroperitoneální fibrózu s aortitidou nebo bez ní (24 %), postižení oblasti hlavy a krku (24 %) a klasický Mikuliczův syndrom (postižení slzných, příušních a submandibulárních žláz) se systémovými příznaky (22 %) [14].

Onemocnění jako takové nezpůsobuje specifické klinické příznaky nebo bolestivost. Klinická manifestace vychází zejména z útlaku nebo poruchy funkce orgánů způsobené přítomností fibrózní masy, příp. zánětlivé odpovědi organizmu. Mezi klinicky nejnápadnější příznaky patří ty z důsledku obstrukce (např. obstrukční žloutenka z mechanického útlaku pankreatu nebo žlučových cest či obstrukční uropatie při retroperitoneální fibróze). Nespecifické příznaky, jako je únava nebo bolest kloubů, nastupují většinou mírně a pozvolně, přičemž febrilie nebývají typickým příznakem [15]. U pacientů s postižením v hrudní oblasti se může objevit kašel, dušnost a bolesti na hrudi. Lymfadenopatie bývá většinou symetrická, vyskytující se ve více oblastech, jako je krk, axily, plicní hily a mediastinum. Lymfatické uzliny bývají mírně zvětšené, dobře ohraničené a většinou akumulují fludeoxyglukózu (FDG) na PET/CT. Kardiální postižení představuje pseudotumory koronárních arterií, aneurysmata a perikardiální ztluštění. Periaortitida/periarteritida typická pro IgG4-RD postižení se manifestuje jako zbytnění adventicie aorty, plicních arterií nebo velkých cév s aneurysmatickým rozšířením nebo bez něj [16]. U pacientů s postižením pankreatu se může rozvinout diabetes mellitus nebo hubnutí v důsledku pankreatické exokrinní dysfunkce [15]. V důsledku postižení retroperitonea se objevují bolesti zad nebo hydronefrotické postižení ledvin. Krom toho se může objevit také renální selhání v důsledku tubulointersticiální glomerulonefritidy [17]. Při postižení štítné žlázy se objevují příznaky hypothyreoidizmu, v případě poruchy hypofýzy pak hypopituitarizmu. Postižení meningů se může projevit obrnou hlavových nervů. Při dalším postižení v oblasti hlavy se může objevit ztráta sluchu nebo čichu, suchost v ústech nebo porucha tvorby slz či porucha vízu nebo diplopie [18].

Základním dia­gnostickým kritériem je typický histologický obraz, kam patří zejména lehká až střední infiltrace eozinofily, storiformní fibróza, obliterativní flebitida a infiltráty velkého množství IgG4⁺ plazmatických buněk [19]. K dia­gnóze IgG4-RD může přispět stanovení sérové koncentrace IgG4, která by se měla dle dia­gnostických kritérií pohybovat nad 1,35 g/l. Tato hodnota má dle velkých kohortových studií senzitivitu asi 97 % a specificita se blíží k 80 % [12,20]. Obecně platí, že čím více orgánů je tímto onemocněním postiženo, tím vyšší bude pravděpodobnost zvýšené koncentrace IgG4 [10]. Zvýšení koncentrace IgG4 nad 2,8 g/l pomáhá odlišit IgG4-asociované onemocnění od ostatních patologických stavů a umožňuje předpokládat multiorgánové postižení [21]. Celkově vzato však elevace sérové koncentrace IgG4 představuje většinou spíše pomocný ukazatel, protože zvýšení koncentrace IgG4 v séru dia­gnózu jednoznačně nepotvrzuje, na druhou stranu její normální koncentrace naopak stoprocentně nevyvrací (tab. 3). Např. u pacientů s adenokarcinomem pankreatu, lymfomy nebo ANCA-asociovanými vaskulitidami můžeme nacházet zvýšenou sérovou koncentraci IgG4, zatímco u pacientů s histologicky potvrzenou IgG4-RD může být sérová koncentrace IgG4 v normě [10]. Nicméně opětovná elevace sérové koncentrace IgG4 u pacientů s původně zvýšenou koncentrací IgG4 v době dia­gnózy může upozornit na možný relaps IgG4-asociovaného onemocnění. Mezi další používané indikátory relapsu patří koncentrace IgE a eozinofilie [22,23]. Zdá se, že kombinace sérové koncentrace IgG2 > 5,3 g/l (referenční rozmezí 1,5−6,4 g/l) společně s elevací IgG4 by se mohla stát novým indikátorem IgG4-RD [24]. Mezi další sledované potenciální bio­markery tohoto onemocnění patří stanovování koncentrace solubilního IL-2 receptoru odrážející T-buněčnou aktivaci [25], zvýšení počtu cirkulujících plazmablastů nebo paměťových B lymfocytů [26].

První linií léčby těchto onemocnění jsou glukokortikoidy (většinou prednison v dávce 0,5−1,0 mg/kg/den). Úvodní dávka glukokortikoidů by měla být ponechána po dobu 2−4 týdnů a následně se pozvolna snižovat. Celkově by léčba glukokortikoidy měla trvat asi 3−6 měsíců [27]. V druhé linii léčby je při nedostatečném efektu kortikoterapie možno využít také anti-CD20 monoklonální protilátku (rituximab) [15,27,28]. Léčba touto monoklonální protilátkou vede k rychlému snížení koncentrace IgG4 a zlepšení klinických příznaků onemocnění [29]. V případě nedostatečného účinku monoterapie glukokortikoidy nebo nemožnosti nasazení B-buněčné depleční léčby je možné využít ně­kte­rého z klasických chorobu modifikujících léčiv (disease modifying antirevmatic drugs – DMARDs), a to buď v monoterapii, nebo v kombinaci s glukokortikoidy. Existují však jen malé studie ohledně použití konkrétních DMARDs (mykofenolátu mofetilu, azathioprinu nebo metotrexátu) u pacientů s tímto onemocněním [30]. Zkušenosti s touto léčbou jsou spíše extrapolovány z léčby autoimunitních onemocnění. Dle nejnovější meta­analýzy z Oxfordu se zdá, že kombinovaná léčba glukokortikoidy s imunosupresivy vede k vyššímu počtu remisí, nižšímu počtu relapsů a má podobný bezpečnostní profil jako indukční terapie glukokortikoidy, imunosupresivy nebo rituximabem. Glukokortikoidy v monoterapii vedou k vyššímu počtu relapsů v porovnání s ostatními léčebnými kombinacemi, rituximab významněji snižuje riziko relapsu onemocnění v porovnání s kombinovanou terapií kortikoidů s imunosupresivy [31]. Nicméně k definitivním závěrům je třeba větších prospektivních studií, které v současné době nejsou k dispozici.

Zákeřnou dia­gnostickou výzvou tohoto vzácného onemocnění je bezesporu skutečnost, že makroskopický nález na zobrazovacích metodách a ně­kte­ré klinické příznaky tohoto onemocnění mohou velmi sugestivně imitovat nádorové onemocnění [32–37]. Např. dle britské studie bylo asi 39 % pacientů dia­gnostikováno s IgG4-asociovaným onemocněním poté, co bylo vzhledem k jejich klinickým potížím a úvodním vyšetřením (úbytek na váze, celkové nespecifické příznaky, masa tkáně v zobrazovacích metodách) původně uvažováno o maligním onemocnění [38]. IgG4-asociované onemocnění bylo zpočátku mylně považováno např. za nádorové postižení nosních dutin, plic, pohrudnice, prsní tkáně, žlučníku, žlučovodů, slinivky břišní, ledvin, močovodů, prostaty a dalších tkání a orgánů (ně­kte­ré konkrétní příklady jsou uvedeny v tab. 4).

Zatím zůstává nejasné, zda jsou pacienti s dia­gnózou IgG4-RD ve vyšším riziku rozvoje nádorového bujení v porovnání s běžnou populací. V ně­kte­rých studiích byl popsán zvýšený výskyt maligního bujení u pacientů s IgG4-asociovaným onemocněním, jiné tuto souvislost neprokázaly. Na stranu vyšší incidence nádorového bujení u pacientů s IgG4-RD se staví hned několik studií. První se zabývala kromě jiného výskytem maligních onemocnění u 166 pacientů s dia­gnózou IgG4-RD, kdy 17 pacientů mělo dia­gnostikováno maligní onemocnění již před stanovením dia­gnózy IgG4-RD a 9 pacientů až po stanovení dia­gnózy IgG4-RD, přičemž v této skupině pacientů byla celkově incidence maligních onemocnění 4,5× vyšší oproti očekávanému výskytu malignit ve standardní populaci [39]. Prospektivní studie výskytu maligních onemocnění u 587 čínských pacientů s dia­gnózou IgG4-RD trvající asi 7 let odhalila 17 pacientů s malignitami, přičemž čtyři pacienti prodělali nádorové onemocnění před stanovením dia­gnózy IgG4-RD a 13 pacientů až poté. Pacienti s IgG4-RD měli v rámci sledované skupiny během 61,4 ± 26,4 měsíců sledování 2,78× zvýšené riziko rozvoje nádorového bujení oproti běžné populaci, přičemž nejčastěji bylo maligním onemocněním postižení gastrointestinálního traktu [40]. Jedna skupina japonských vědců sledovala 158 pacientů s dia­gnózou IgG4-RD po dobu 12 let, kdy odhalili 34 maligních onemocnění [41], a druhá skupina popsala výskyt maligních onemocnění u 11 ze 106 pacientů s IgG4-RD do doby dia­gnózy IgG4-RD a 3,1 roku po stanovení dia­gnózy, což bylo v obou případech více než v běžné japonské populaci [42]. Také korejská skupina popsala zvýšený výskyt maligních onemocnění u pacientů s IgG4-RD oproti běžné populaci, protože malignitu prokázali u 12 ze 118 pacientů s IgG4-RD, přičemž nejčastější typ nádorového postižení představovaly lymfomy [43]. Na druhou stranu se dle pozorování Hirana et al maligní onemocnění vyskytlo u 13 ze 113 [44] a dle Inoueho et al u 13 z 235 sledovaných pacientů s IgG4-RD, což v obou případech odpovídalo očekáváné incidenci maligních onemocnění v japonské populaci [8,44]. Data ze španělského registru také nepřinesla přesvědčivé důkazy o zvýšeném výskytu maligních onemocnění u pacientů s IgG4-RD [45].

Není také jasné, zda prodělané maligní onemocnění zvyšuje riziko následného rozvoje IgG4-asociovaného onemocnění. Tuto možnost naznačují výsledky jedné americké studie, která se zabývala výskytem malignit u 125 pacientů s dia­gnózou IgG4-RD. Maligním onemocněním trpělo před stanovením dia­gnózy IgG4-RD 20 ze 125 pacientů. Prevalence malignity byla v této skupině 2,5× vyšší než očekávaná prevalence v dané populaci a 3× vyšší než u kontrol srovnatelných věkem a pohlavím [46]. Dle autorů studie tyto výsledky naznačují, že maligní onemocnění mohou být asociována s následným rozvojem IgG4-asociovaného onemocnění.

Bylo také popsáno, že u pacientů s anamnézou maligního onemocnění se dia­gnóza IgG4-RD objevila v pozdějším věku a byla provázená zvýšenou sérovou koncentrací IgG4 v porovnání se skupinou pacientů, kteří historii maligního onemocnění neměli [47]. Zatím také nebyl popsán případ pacienta, u kterého by se IgG4-RD objevilo následně po prodělaném maligním procesu ve stejném orgánu. Jsou však známy případy, kdy se malignita objevila v orgánu, kde bylo předtím histologicky prokázáno IgG4-asociované onemocnění [48]. Na druhou stranu je třeba vzít v úvahu také to, že patologické změny v zobrazovacích metodách související s IgG4-asociovaným onemocněním mohou být považovány za metastázy, což může vést v konečném důsledku k poddia­gnostikování této nozologické jednotky [49]. Příkladem imitace nádorového bujení na zobrazovacích metodách a také možného rozvoje maligního onemocnění u pacienta s IgG4-asociovaným onemocněním je také následující kazuistika.

Kazuistika pacienta  s IgG4-asociovanou nefritidou následovanou karcinomem prostaty

Pacient (muž, narozen 1956) byl na naší imunologické ambulanci poprvé vyšetřen v září roku 2018. V únoru téhož roku podstoupil preventivní kolonoskopické vyšetření, během nějž se nepodařilo pravděpodobně z anatomických příčin prohlédnout celé tlusté střevo. Proto bylo indikováno došetření pomocí CT břicha, kde bylo náhodně zachyceno suspektní tumorózní ložisko pravé ledviny. Pacient byl odeslán na urologické oddělení naší nemocnice k dalšímu řešení.

Kontrolní CT vyšetření břicha potvrdilo původní nález doprovázený dalšími dvěma drobnými perirenálními infiltráty tukové tkáně a zmnoženými vícečetnými uzlinami v okolí pravé ledviny, v paraaortální oblasti, mezenteriu a peritoneu (obr. 1). V červnu 2019 pacient podstoupil radikální pravostrannou nefrektomii a adrenalektomii. Nicméně histologické vyšetření vyloučilo maligní postižení ledviny. Jednalo se o ne zcela charakteristický histologický obraz polymorfní, pravděpodobně inflamatorní léze s multinodulárními okrsky denzní smíšené lymfoidní celulizace s dominující komponentou IgG⁺/IgG4⁺ plazmocytů, s vyšším podílem aktivovaných makrofágů, příměsí eozinofilů a multinukleárních makrofágů, dále s hypocelulárními úseky fibrózy se sporadickou reaktivní celulizací (obr. 2).

Pro možnou dia­gnózu IgG4-asociovaného postižení ledvin byl pacient odeslán k nám na imunologické vyšetření, které bylo provedeno v září 2019, tedy 3 měsíce po chirurgickém zákroku. Sérová koncentrace IgG4 byla 2,91 g/l (normální koncentrace 0,08–1,40 g/l), tedy splňující další z kritérií pro dia­gnózu IgG4-asociovaného onemocnění (IgG4 > 1,35 g/l). V rámci došetření rozsahu IgG-asociovaného onemocnění bylo provedeno PET/CT vyšetření, které prokázalo nejméně tři metabolicky aktivní ložiska z více ložisek v dutině břišní, metabolicky aktivní oblast levého laloku prostaty s podezřením na IgG4-asociovanou prostatitidu a levého varlete a jistou mírnou aktivitu také ve sternoklavilukárním skloubení, distálním jícnu a štítné žláze.

Pacient byl odeslán na kontrolní urologické vyšetření k došetření nálezu na prostatě. Koncentrace PSA byla v normě (4,06 μg/ml; referenční rozmezí 0–4,5 μg/ml), nicméně po domluvě s pacientem byla provedena radikální retropubická prostatektomie, z níž byl histologicky prokázán acinární adenokarcinom (Gleason 7 (3 + 4), grade group 2) s infiltrací unilaterálně vlevo ve ventrální i dorzální části laloku bez extraprostatické expanze (obr. 3). U pacienta nebylo nutné kromě chirurgické intervence následně indikovat další onkologickou léčbu.

IgG4-autoimunitní onemocnění (IgG4-AID)

Kromě IgG4-asociovaných onemocnění (IgG4-RD) tvoří v poslední době rozvíjející se skupinu nozologických jednotek také IgG4-autoimunitní onemocnění (IgG4-AID). Jedná se o poměrně novou skupinu onemocnění, která jsou charakterizována přítomností patogenních antigen-specifických autoprotilátek IgG4. Autoantigeny, proti kterým se autoprotilátky IgG4 vytváří, se nachází v celém organizmu, ale jsou akumulovány ve čtyřech hlavních orgánech (centrální a periferní nervový systém, kůže, ledviny a krevní oběh) [3]. Jedná se o vzácná onemocnění s prevalencí < 0,001–5 případů na 10 000 obyvatel, která mívají obvykle závažný průběh, přičemž mohou být bez léčby, nebo dokonce i přes léčbu smrtelná. Do této skupiny onemocnění patří např. pemphigus vulgaris a foliaceus, myastenia gravis s pozitivitou protilátek proti svalově specifické tyrozinkináze nebo trombotická trombocytopenická purpura [3].

Jaká je role podtřídy imunoglobulinů IgG4 v imunitní odpovědi?

V 60. letech 20. století byly popsány čtyři podtřídy IgG (IgG1−IgG4), které byly pojmenovány mimo jiné podle jejich relativního zastoupení v lidském séru (IgG1 – 61 %, IgG2 – 32 %, IgG3 – 4 % a IgG4 – 3 %) [50]. Normální rozmezí koncentrace IgG v séru je 7,51−15,6 g/l, z toho IgG4 tvoří 0,08−1,4 g/l. IgG1 se tvoří v odpovědi na solubilní proteinové antigeny a membránové proteiny, IgG2 v odpovědi na bakteriální kapsulární polysacharidové antigeny a IgG3 představuje hlavní prozánětlivé protilátky. Naproti tomu bio­logické funkce IgG4 jsou zatím popsány jen velmi málo. Je známo, že se tvoří v důsledku dlouhodobé nebo silné antigenní stimulace, přičemž v takovém případě se stávají dominantně tvořenou podtřídou IgG [3]. Koncentrace IgG4 se snižuje po léčbě monoklonální protilátkou anti-CD20, která vede ke snížení počtu B lymfocytů, ale ne plazmatických buněk, zatímco koncentrace ostatních podtříd IgG nemusí být změněna [51]. To by mohlo znamenat, že B lymfocyty produkující IgG4 jsou aspoň částečně senzitivní k anti-CD20 terapii, protože se nejedná o dlouho žijící plazmatické buňky [51].

IgG4 se svými vlastnostmi vymykají představě o klasickém chování protilátek. Molekula IgG4 je charakterizována unikátními strukturálními vlastnosti pantové oblasti, CH2 a CH3 domény, což pravděpodobně stojí za jejich odlišnými strukturálními vlastnostmi, vazebnou charakteristikou a sníženými efektorovými funkcemi v porovnání s ostatními podtřídami IgG [52]. IgG4 jsou považovány za imunologicky inertní, protože nedokáží indukovat zánětlivou odpověď aktivací buněk imunitního systému nebo komplementu. Díky strukturálním rozdílům v Fc oblasti molekuly imunoglobulinu se u nich totiž nemohou uplatňovat klasické Fc-dependentní efektorové mechanizmy, kam patří aktivace komplementu, interakce mezi Fc fragmentem protilátky a Fc receptorem buněk imunitního systému (vedoucí k fagocytóze nebo buněčné cytotoxicitě závislé na protilátkách) či přemostění transmembránových proteinů následované endocytózou a odstraněním antigenů z buněčného povrchu. IgG4 tak působí prostřednictvím Fc-independentních mechanizmů, mezi které řadíme blokádu interakce mezi dvěma proteiny. To může vést ke stimulaci receptorů, blokádě funkce receptorů nebo enzymů, blokádě transdukce signálu v signalizačních drahách či znemožnění mezibuněčné adheze [3]. Protilátky IgG4 vykazují výraznou flexibilitu v pantové oblasti, která jim umožňuje nejen tvorbu disulfidických můstků mezi těžkými řetězci, ale také v rámci jednoho jejich těžkého řetězce [53]. Speciální vlastností IgG4 je také možnost tzv. výměny Fab ramének, kdy se jedna polovina molekuly IgG4 (jeden lehký a těžký řetězec) spolu kombinují za vzniku bispecifické monovalentní protilátky, která dokáže přemostit dva antigeny [54]. To zároveň znemožňuje přemostění antigenních determinant na povrchu antigenů a jejich následnou endocytózu, a stejně tak tvorbu imunokomplexů. IgG4 tak brání imunoprecipitaci, kterou způsobuje navázání IgG1 na antigen. Další unikátní vlastností IgG4 je schopnost tzv. Fc-Fc interakce. Protilátka IgG4 je schopna vázat se svým Fc fragmentem na Fc fragment všech čtyř podtříd IgG, ale ne na jiné třídy imunoglobulinů. Tento proces pravděpodobně slouží k odstraňování ostatních podtříd IgG s porušenou strukturou [55].

Se zvýšenou koncentrací IgG4 se můžeme setkat také u celé řady onemocnění, např. u postižení žlučových cest, pankreatu, jater, plicního postižení, nádorů, infekcí, ale také různých autoimunitních onemocnění (revmatoidní artritida, Sjögrenův syndrom nebo vaskulitida) (tab. 3) [22]. Je však možné, že zvýšení koncentrace IgG4 je v těchto případech spíše výsledkem imunoregulační snahy o navození homeostázy než primárním patogenetickým principem [3]. Bylo totiž zjištěno, že na imunomodulační funkci IgG4 se podílí jejich vyšší afinita k vazbě antigenu, ale také k jedinému inhibičnímu Fc receptoru (FcRIIb) v porovnání s ostatními podtřídami IgG. Současná vazba tohoto inhibičního receptoru s ostatními aktivačními Fc receptory vede k regulaci imunitní odpovědi [55,56].

IgG4 a jeho klíčová role v imunitní toleranci u alergií a nádorů

Jedním ze základních principů funkce imunitního systému je udržení rovnováhy organizmu. Po fázi aktivace imunitního systému nastává fyziologicky jeho utlumení, na kterém se podílí humorální (např. inhibiční cytokiny IL-10 nebo  TGF-b), ale i buněčné složky imunity (např. regulační T a B lymfocyty, dendritické buňky, myeloidní supresorové buňky, M2 makrofágy nebo přirozené lymfoidní buňky typu 2) [57]. Chronická zánětlivá aktivita je patogenetickým podkladem celé řady onemocnění [58]. Mimo jiné zvyšuje riziko rozvoje nádorového bujení [59] a provází také onemocnění rozvíjející se na imunopatologickém podkladě časné přecitlivělosti mediované protilátkami IgE [60]. Zatímco navozená imunologická tolerance v mikroprostředí nádorů podporuje nádorovou progresi a umožňuje šíření nádorových buněk do okolních tkání a orgánů [61], rozvoj imunologické tolerance se využívá v léčbě alergických onemocnění pomocí alergenové imunoterapie [62].

V počáteční fázi rozvoje nádorového bujení mají mechanizmy vrozené i adaptivní imunity svůj význam, protože dokáží eliminovat aspoň část nádorových buněk. V dalších fázích nádorového bujení však dochází k nastavení buněk imunitního systému do imunoregulačního fenotypu [63], protože samotné nádorové buňky jsou významným zdrojem IL-10, což usnadňuje metastatický proces [64]. Role B-buněčné odpovědi u nádorových onemocnění sice není ještě zcela objasněna, nicméně infiltrace nádorů B lymfocyty v oblastech s nádorem asociovaných lymfoidních struktur je spojena s lepší prognózou. Specifické protinádorové protilátky IgG1 mohou pomoci eliminovat nádorové buňky. K tomu dochází prostřednictvím klasické cesty aktivace komplementu vedoucí k lýze buňky zprostředkované NK buňkami pomocí mechanizmu buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách nebo fagocytózy facilitované protilátkami. Nicméně chronická perzistence antigenu společně s predominantně Th2 cytokinovým prostředím (IL-4, IL-10 a vaskulární endotelový růstový faktor) tvořeným zejména rezidentními T-regulačními buňkami (Treg) a zároveň nádorovými buňkami podporuje izotypový přesmyk do IgG4. Takto vznikající protilátky IgG4 jsou afinitně vyzrálejší v porovnání s klonálně příbuznými protilátkami IgG1 namířenými proti stejným nádorovým antigenům. Proto mohou následně specifické protilátky IgG1 a IgG4 soupeřit o vazbu nádorových antigenů, přičemž IgG4 vítězí, což má další konsekvence. IgG4 totiž mohou díky svým speciálním vlastnostem procházet výměnou Fab ramének s ostatními IgG4, což vede ke vzniku funkčně monovalentních bispecifických protilátek nebo protilátek se zvýšenou aviditou. Neschopnost IgG4 vázat komplement nebo se vázat na Fcg-receptory buněk imunitního systému může způsobit blokádu výše uvedených mechanizmů vedoucích za normálních okolností k zabití cílové nádorově změněné buňky [52]. T-regulační lymfocyty tedy společně s protilátkami IgG4 mohou negativně ovlivňovat imunitní odpověď v tom smyslu, že nádorovým buňkám umožní únik z imunitního dohledu. V současné době není jasné, zda jsou s tumorem asociované protilátky IgG4 namířeny proti nádorovým antigenům, ale nedávné studie týkající se melanomů nebo glioblastomů tomu odpovídají [55]. Celou tuto teorii o negativním vlivu IgG4 v protinádorové odpovědi imunitního systému podporuje také skutečnost, že zvýšená koncentrace IgG4 v tkáních a séru je spojená s horší prognózou ně­kte­rých nádorových onemocnění, jako jsou např. nádory žlučových cest, pankreatu a žaludku, kolorektální karcinom nebo maligní melanom [65–68]. IgG4 také ovlivňují funkci makrofágů, které mimo jiné hrají důležitou roli v protinádorové imunitě. Makrofágy jsou nejhojněji zastoupenými buňkami v mikroprostředí solidních nádorů [69]. Bylo prokázáno, že M2a makrofágy se pod vlivem IgG4 přeměňují do M2b-like tolerogenního fenotypu a negativně ovlivňují fagocytózu cílových buněk závislou na protilátkách [70]. Přítomnost prozánětlivých M1 makrofágů v mikroprostředí nádoru je asociováno s delším přežíváním pacientů, zatímco nízký poměr M1/M2a je asociován se špatnou prognózou celé řady myších modelů maligního bujení, ale také u lidských malignit [52,69]. S tím souvisí také to, že přítomnost IgG4 navozuje M2-mikroprostředí uvnitř nádoru, což vede k horšímu průběhu nádorového onemocnění, nicméně přesný mechanizmus není ještě zcela objasněn [70].

Závěr

Podtřída imunoglobulinů IgG4 zůstává i v 21. století přinejmenším částečně opředena tajemstvím. I když znalosti ohledně struktury a funkce těchto protilátek se postupně rozšiřují, jejich jasná role v patogenezi různých onemocnění a patologických stavů zůstává nejasná. Víceméně regulační potenciál protilátek IgG4 se pravděpodobně negativně uplatňuje v rozvoji nádorových onemocnění, přičemž na druhou stranu se využívá k navození tolerance u alergických onemocnění. Příkladem onemocnění, která mají nejasný patogenetický vztah k podtřídě imunoglobulinů IgG4, je IgG4-asociované onemocnění. Představuje imunitně podmíněné onemocnění vyznačující se přítomností fibrózních ložisek různých orgánů lidského těla. Ta mohou na zobrazovacích metodách účinně imitovat nádorové postižení, proto je potřeba v rámci diferenciální dia­gnostiky nádorových onemocnění na tuto vzácnou dia­gnózu pomýšlet.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential confl icts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.
Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers.

MUDr. Zita Chovancová, Ph.D.
Ústav klinické imunologie a alergologie
FN u sv. Anny v Brně
Pekařská 53
656 91 Brno
e-mail: zita.chovancova@fnusa.cz
Obdrženo/Submitted: 23. 3. 2021
Přijato/Accepted: 15. 4. 2021