Účinnost a bezpečnost entrektinibu při léčbě nádorů s genovou fúzí NTRK

Úvod

NTRK 1–3 jsou geny pro neurotrofní receptory s tyrozinkinázovou aktivitou, které kódují transmembránové receptory pro neurotrofin – TRKA, TRKB, TRKC. Tyto receptory patří do rodiny kináz tropomyosinového receptoru (TRK). TRK se vyskytují v nervové tkáni. Vazba ligandu (nervový růstový faktor, růstový faktor odvozený z mozku a neurotrofin 3/4) aktivují TRKA, TRKB, TRKC. Vazbou dochází k dimerizaci receptorů a následné fosforylaci kinázové domény. Tyto procesy vedou k buněčné proliferaci, diferenciaci a přežití tím, že spouští navazující intracelulární signální dráhy (obr. 1) [3].

V průběhu embryogeneze hrají stěžejní roli ve vývoji nervového systému, po narození se uplatňují ve vnímání bolesti, propriocepci a regulaci tělesné hmotnosti.

Nejčastější molekulární alterací NTRK jsou genové fúze, které jsou výsledkem intrachromozomální nebo interchromozomální přestavby DNA nádorové buňky. Vyskytují se vzácně u širokého spektra solidních a hematologických nádorů. Fúze NTRK genů vedou ke vzniku chimérických TRK fúzních proteinů s onkogenním a transformačním potenciálem. Výsledkem je overexprese kinázové domény nebo konstitutivní aktivita kinázy. Obojí má za následek nepřetržitou aktivaci signální dráhy, onkogenní transformaci a růst tumoru. Nejvíce identifikovaných změn se týkalo NTRK3 a NTRK1 [2].

Fúze NTRK genů se nachází ve vysokém procentu případů u určitých raritních typů nádorů [4,5–9]. U běžných typů solidních nádorů dospělých je jejich incidence nízká (většinou nepřevyšuje 1 %), proto je důležité pacienty v klinické praxi aktivně vyhledávat vhodným dia­gnostickým algoritmem. Platí to tím spíše, že nádory s fúzí NTRK genů nemají histopatologické nebo klinické charakteristiky, které by je odlišovaly od NTRK negativních nádoru [10].

Z dia­gnostických modalit na detekci fúzí NTRK genů můžeme využít imunohistochemii (IHC), fluorescenční in situ hybridizaci (FISH) a různé způsoby genetického testování, nejčastěji metodou masivního paralelního sekvenování nové generace (next-generation sequencing – NGS).

V ČR je na základě doporučení panelu českých expertů pro klinickou praxi u nádorů s nízkou incidencí fúzí NTRK genů doporučeno dvoustupňové testování. V prvním kroku se otestuje čerstvý nebo archivní vzorek pomocí validované IHC metody. Při pozitivním výsledku následuje ověření pomocí RNA NGS, preferenčně z čerstvého vzorku, při nemožnosti jeho získání (např. neúměrné riziko pro pacienta) pak z archivního vzorku. U nádorů s vysokou incidencí NTRK genových fúzí je naopak doporučeno NGS sekvenování hned jako první krok [10].

Inhibitory kinázy tropomyosinového receptoru (tropomyosin receptor kinase – TRK) nabízí možnost selektivního ovlivnění této signální dráhy s dramatickým a dlouhodobým účinkem na nádory, u nichž se fúze NTRK vyskytují.

Do 1. generace těchto inhibitorů patří larotrektinib (selektivní inhibitor NTRKA, NTRKB, NTRKC) a entrektinib, multikinázový inhibitor, který kromě TRKA, TRKB a TRKC inhibuje i ROS 1 a anaplastickou lymfomovou kinázu (ALK).

Přípravky 2. generace – selitrektinib a repotrektinib by své využití měly najít v případě vzniku rezistence na inhibitory 1. generace (tzv. on-target rezistence) [11].

Entrektinib

Entrektinib (Rozlytrek) je multikinázový inhibitor TRK 1. generace. Kromě TRKA,TRKB a TRKC působí inhibičně také na ROS1 a ALK, díky čemuž nachází své uplatnění i v terapii pokročilého nemalobuněčného plicního karcinomu s přestavbou ROS1. Jeho registrace se opírá o data ze tří studií nazvaných ALKA, STARTRK-1 a STARTRK-2. Před zahájením léčby je nezbytné validovanou metodou prokázat přítomnost fúze NTRK, příp. ROS1 pozitivitu u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic.

Mechanizmus účinku

Entrektinib je inhibitor tropomyosi­no­vých tyrozinkinázových receptorů TRKA, TRKB a TRKC (kódovaných geny NTRK1, NTRK2, resp. NTRK3), protoonkogenu tyrozinkinázového receptoru ROS (ROS1) a anaplastické lymfomové kinázy (ALK) [1].

CYP3A4 je hlavním enzymem zprostředkujícím metabolizmus entrektinibu a tvorbu jeho hlavního aktivního metabolitu M5 [1].

Registrační studie

Přípravek entrektinib (Rozlytrek) byl registrován na základě dat ze tří studií: ALKA, STARTRK-1 a STARTRK-2. V případě dospělých pacientů byla publikovaná integrovaná analýza účinnosti zahrnující 121 pacientů se 14 různými typy tumorů. Střední doba sledování byla 25,8 měsíce. Pacienti užívali přípravek Rozlytrek v dávce 600 mg perorálně 1x denně do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění [14]. Primárními cílovými parametry účinnosti byly výskyt objektivní odpovědi (objective response rate – ORR) a trvání odpovědi (duration of response – DOR) hodnocené zaslepenou nezávislou centrální komisí podle kritérií RECIST v 1.1. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly přežití bez progrese (progression-free survival – PFS) a celkové přežití (overal survival – OS) [1].

Dle dat z cut-off k 31. 8. 2020 publikovaných na konferenci ESMO 2021 bylo ORR dosaženo u 61,2 %, kompletní remise pak bylo dosaženo u 15,7 % pacientů. Medián trvání klinické odpovědi byl 20,0 měsíce, medián PFS pak 13,8 měsíce a medián OS 33,8 měsíce [14].

Procento odpovědí bylo 57,7 % u sarkomů (n = 26), 63,6 % u nemalobuněčného plicního karcinomu (n = 22), 83,3 % u nádoru typu MASC (n = 24), 71,4% u pacientek s karcinomem prsu (n = 7), 53,8 % u karcinomu štítné žlázy (n = 13), 20,0 % u kolorektálního karcinomu (n = 10) a 40 % u neuroendokrinních nádorů (n = 5) [14].

Celkem 19 nemocných mělo v době zahájené léčby entrektinibem metastázy do CNS. Šest z nich (31 %) dosáhlo kompletní odpovědi a 4 (21 %) parciální odpovědi. Medián trvání intrakraniální odpovědi byl 17,2 měsíce, intrakraniální PFS dosáhlo 10,1 měsíce. Entrektinib tedy prokázal trvalou a hlubokou odpověď u pacientů s postižením CNS [14].

Kromě toho existují data o účinnosti entrektinibu u nemocných s nemalobuněčným plicním karcinomem s fúzí ROS1 (n = 161). ORR dosáhlo 67,1 % pacientů, počet kompletních regresí pak byl 8,7 %. Medián PFS byl 15,7 měsíce. Lék byl účinný i u pacientů s metastázami do mozku (ORR 52,2 %) [1,13].

Indikace

Na základě výsledků zmíněných studií je entrektinib (Rozlytrek) indikován v monoterapii k léčbě dospělých a pediatrických pacientů od 12 let se solidními nádory s fúzí genu NTRK v případě, kdy onemocnění je lokálně pokročilé či metastazující nebo v případě, že chirurgická resekce může vyústit v závažnou morbiditu, a dále u pacientů, kteří nebyli v minulosti léčeni inhibitorem NTRK a kteří nemají jiné vhodné možnosti léčby [1].

Entrektinib je také indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s ROS1-pozitivním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic bez předchozí léčby inhibitory ROS1 [1].

V současnosti je entrektinib v rámci ČR hrazen z veřejného zdravotního pojištění u pacientů starších 18 let o stavu výkonnosti ECOG 0–2 s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) nemalobuněčným karcinomem plic, u kterých je validovaným laboratorním testem v referenční laboratoři prokázána přítomnost přestavby genu ROS1. Terapie entrektinibem je hrazena do progrese onemocnění nebo do projevů nepřijatelné toxicity, dle toho, co nastane dříve.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku entrektinib (Rozlytrek) pro dospělé je 600 mg jednou denně. Dávka pro pediatrické pacienty je 400 mg (při povrchu těla do 1,5 m²) nebo 600 mg. Lék je užíván perorálně ve formě tobolek. K dispozici máme 100 mg a 200 mg tobolky. Léky mají být polykány celé a nesmí být otvírány ani rozpouštěny, protože obsah tobolky je velmi hořký. Lze užívat nezávisle na jídle [1].

Doporučuje se pokračovat v léčbě do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, přičemž v případě nežádoucích účinků, může být nutné dočasné vysazení, snížení dávky nebo u závažných případů toxicity i ukončení léčby. Obvyklým postupem při toxicitě stupně ≥ 2 je přerušení léčby do vymizení nebo alespoň zlepšení toxicity na stupeň 1. U ně­kte­rých typů toxicity je pak nutné pokračovat v léčbě redukovanou dávkou [1]. Snížení dávky je dvojstupňové (1. stupeň redukce je na 400 mg/den, 2. stupeň redukce je na 200 mg/den).

V případě pacientů, kteří nesnesou dávku 200 mg jednou denně, má být přípravek trvale vysazen.

Farmakokinetika

Farmakokinetika entrektinibu a jeho hlavního metabolitu M5 je lineární a nezávislá na dávce i na čase. Při každodenním užívání přípravku je rovnovážného stavu dosaženo po 1 týdnu v případě entrektinibu a po 2 týdnech v případě M5 [1].

Po užití přípravku je maximální plazmatické koncentrace dosaženo po 4–6 hodinách. Rovnovážného stavu bylo dosaženo po 5 dnech. Entrektinib a jeho hlavní aktivní metabolit M5 se ve vysoké míře váží na bílkoviny v lidské plazmě [1].

Entrektinib je metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4 (76 %), dále pak ostatními CYP a UGT1A4 (< 25 %). Dvěma hlavními cirkulujícími metabolity jsou aktivní metabolit M5 (vytvářený prostřednictvím CYP3A4) a přímý N-glukuronidový konjugát M11 (vytvářený prostřednictvím UGT1A4) [1].

Nežádoucí účinky a interakce

Zvýšená opatrnost je třeba v kombinaci s inhibitory CYP3A a zejména souběžné léčbě silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A je zapotřebí se vyhnout. Pokud je souběžné podávání nevyhnutelné, má být použití silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A omezeno na 14 dnů a dávka entrektinibu (Rozlytrek) má být snížena na 100 mg 1x denně v případě silných inhibitorů CYP3A a na 200 mg 1x denně v případě středně silných inhibitorů CYP3A. Po ukončení souběžné léčby silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A se lze vrátit k dávce přípravku užívané před nasazením silného nebo středně silného inhibitoru CYP3A. Při užívání entrektinibu se nedoporučuje užívat přípravky z třezalky nebo grapefruitu [1].

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není zapotřebí žádná úprava dávkování. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není požadována úprava dávkování. Podávání entrektinibu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater nebylo studováno [1].

V případě terapie inhibitory NRTK se setkáváme s tzv. on-target nežádoucími účinky, které vznikají dysregulací drah, které jsou kontrolované TRK. Jedná se zejména o chuť k jídlu, stabilitu a vnímání bolesti [2].

Konkrétně v případě entrektinibu se ve srovnání s larotrectinibem můžeme setkat s případy srdečního selhání, prodloužením QT intervalu, zvýšeným výskytem fraktur a hyperurikémií. Proto je doporučeno před zahájením léčby zkontrolovat ejekční frakci levé komory, EKG a hladinu iontů, které je vhodné periodicky monitorovat i v průběhu léčby. Dále je třeba zaměřit se na případné symptomy srdečního selhání (otoky, dušnost, atd.) a zvýšená pozornost by měla být věnována případné konkomitantní medikaci, která by mohla vést k prodloužení QT intervalu. Medián vzniku srdečního selhání byl 2 měsíce [2].

Nejčastějšími nežádoucími účinky (výskyt ≥ 20 %) popisovanými v rámci zmíněných studií byly únava, zácpa, dysgeuzie, edém, závratě, průjem, nauzea, dysestezie, dušnost, myalgie, kognitivní porucha, zvýšená hmotnost, kašel, zvracení, pyrexie, artralgie a poruchy vidění.

U 3,4 % pacientů léčených entrektinibem v klinické studii došlo v rozvoji kardiálního selhání. U 27 % pacientů se objevily kvalitativní poruchy vědomí (vč. kognitivní dysfunkce, zmatenosti, poruchy pozornosti amnézie, afázie a dalších). Dále u 10 % došlo k poruchám nálady [9].

Mechanizmy rezistence

Rezistence může vzniknout v důsledku mutací genů NTRK (tzv. on-target rezistence) nebo mutacemi aktivujícími jiné onkogenní dráhy, zejména mutacemi genů BRAF (V600E) a KRAS (G12D) a amplifikací MET (tzv. off-target rezistence). Vzhledem k těmto různým mechanizmům je doporučeno při progresi nádoru jednu z progredujících lézí rebio­ptovat a zopakovat genomickou analýzu. K překonání mechanizmů on-target rezistence byly vyvinuty další inhibitory TRK selitrektinib (selektivní inhibitor TRK) a repotrektinib (inhibuje kromě TRK i kinázy ROS1 a ALK). Při off-target rezistenci se doporučuje nasadit lék cílený na příslušnou aktivovanou dráhu v kombinaci s původně nasazeným inhibitorem NTRK [11].

Závěr

Inhibitory NTRK představují tzv. tissue-agnostic drugs, tj. léčiva zaměřená nikoli na určitý histologický typ nádoru, ale cílená na určitou specifickou genetickou aberaci. Právě pro tuto konkrétní podskupinu pacientů představují nadějnou léčebnou možnost. I v těchto případech se setkáváme se vznikem rezistence onemocnění na podávanou léčbu.