Role paliativní radioterapie při krvácení lokálně pokročilých nádorů gastrointestinálního traktu

Souhrn

Východiska:
Lokálně pokročilé nádory gastrointestinálního traktu (GIT) se vyznačují příznaky, jako jsou bolesti, obstrukční potíže s poruchou pasáže a krvácení. Poslední z uvedených příznaků nejenže negativně ovlivňuje kvalitu života pacienta, ale je navíc potenciálně letální. Paliativní radioterapie se uplatňuje již řadu let v hemostyptické indikaci při krvácení lokálně pokročilých, event. rekurentních inoperabilních nádorů GIT.

Cíl:
Přehledový článek shrnuje doposud publikované informace o mechanizmu účinku, účinnosti a toxicitě paliativní radioterapie v hemostyptické indikaci v jednotlivých etážích trávícího traktu. Přestože je většina studií retrospektivních, všechny ukazují na možnost rychlé, účinné a technicky bezpečné kontroly krvácení s minimálním rizikem toxicity a se zlepšením kvality života. Jako vhodná paliativní frakcionační schémata se jeví hypofrakcionace a akcelerované režimy. Podstatou je vyšší jednotlivá dávka záření, která umožňuje rychlý nástup hemostyptického účinku. Současně nižší celkový počet frakcí představuje krátkou zátěž pacienta onkologickou léčbou. Kromě zevní radioterapie zde nachází své místo také paliativní brachyterapie s vysokým dávkovým příkonem (high dose rate – HDR). Uplatňuje se v paliaci krvácení u lokálně pokročilého inoperabilního karcinomu anu nebo rekta. Jedná se o jednoduchou jednorázovou paliativní proceduru, která představuje velice efektivní lokální léčbu.

Závěr:
Radioterapie představuje důležitou léčebnou metodu v paliativní indikaci u pacientů s krvácením z lokálně pokročilých inoperabilních karcinomů GIT. V současnosti je nutné provedení dalších prospektivních studií s užitím moderních radioterapeutických technik, které by podaly jednotnější a jasnější závěry vážící přínosy a rizika paliativní hemostyptické radioterapie.

Klíčová slova:
lokálně pokročilé nádory gastrointestinálního traktu – krvácení – paliativní radioterapie

Úvod

Lokálně pokročilé nádory gastrointestinálního traktu (gastrointestinal tract –GIT) se typicky vyznačují příznaky, jako jsou bolesti, obstrukční potíže s poruchou pasáže a krvácení. Poslední z uvedených příznaků nejenže velmi negativně ovlivňuje kvalitu života pacientů, ale je navíc potenciálně letální. U inoperabilních nádorů nebo při celkově špatném stavu pacienta, který neumožňuje operační řešení, je pak paliativní radioterapie vhodnou modalitou ke zmírnění obtěžujících příznaků, event. ke zpomalení lokální progrese nádoru. A to buď jako samostatná modalita nebo jako doplnění probíhající systémové léčby [1].

Mechanizmus radioterapií indukované hemostázy není zcela přesně objasněn. Předpokládá se agregace trombocytů a porušení endoteliálních buněk cévní stěny. V preklinických studiích na zvířatech radioterapie indukuje do 3 min agregaci trombocytů a aktivuje tkáňový faktor (iniciátor krevního srážení, který je exprimován periferními mononukleáry) objevující se v odstupu 1 dne od radioterapie. Prokoagulační aktivita trvá až 7 dní. Tento mechanizmus podporuje u pacientů sledovanou časnou hemostatickou odpověď na paliativní radioterapii [2].

Přestože je paliativní radioterapie využívána v hemostyptické indikaci krvácejících pokročilých nádorů GIT již bezmála půl století, je její účinnost i toxicita velice špatně zdokumentována. Většina publikovaných studií má retrospektivní charakter. Z toho také vyplývá nesystematičnost, obrovská různorodost a nekompletnost dat, nejednotný follow-up, často chybí pacienty hodnocená kvalita života [3]. Navíc, což je zajímavé, téma pánevní paliativní radioterapie při krvácení u lokálně pokročilého nádoru rekta bylo publikováno v 80. a 90. letech 20. století, pak nastala téměř 20letá pauza, než se klinici začali opět této problematice věnovat [1].

Krvácení u lokálně pokročilého karcinomu rekta

Jednou z průlomových prací je systematický přehled Camerona et al [1], jehož cílem bylo zhodnotit dosavadní studie popisující efekt pánevní paliativní radioterapie u neléčitelného symptomatického primárního či rekurentního nádoru rekta. Potvrdil efektivitu této léčebné modality ve zmírnění pánevních příznaků, vč. krvácení. Podíl z celkové odpovědi (overall response – OR) činil až 81 %, ve třech studiích až 100 %. Vzhledem k velké variabilitě v aplikovaných dávkách, ozařovacích schématech, užitých metodách a cílových objemech, a to i v rámci jednotlivých studií, nebyl zdokumentován optimální radioterapeutický režim ani podán dostatečný průkaz nástupu, trvání a stupně úlevy od krvácení. Toxicita byla referována jako mírná a akceptovatelná. Je otázkou, zdali byla klinicky podhodnocena, ale pravdou zůstává obtížná interpretace a odlišení toxicity onkologické léčby od následků progrese samotného nádoru. Většina studií byla retrospektivních, s neuceleným sledováním pacientů. Dalším negativem je zastaralost studií (80. a 90. léta minulého století), které v dnešní době rychlého rozvoje moderních zobrazovacích metod, plánování a radioterapeutických technik doručení dávky do cílového objemu, s výraznou redukcí akutní toxicity, rozvojem účinné systémové terapie a komedikace nemohou dát pevné závěry efektu paliativní pánevní radioterapie a také validita publikovaných výsledků je s velkým  otazníkem.

Potřeba prospektivních studií s moderními plánovacími systémy a radioterapeutickými technikami, které by objasnily účinnost, toxicitu paliativní radioterapie a kvalitu života léčených pacientů, zjistily by standardní paliativní dávkové režimy a daly systematické relevantní závěry, na jejichž evidenci bychom mohli zakládat naše léčebné rozhodování, vedla výše jmenovaného autora k provedení multicentrické prospektivní studie, publikované v roce 2016 [4]. Ve studii byla hodnocena závažnost pánevních příznaků 12 týdnů po radioterapii, kvalita života a postradiační toxicita. Ozáření v dávce 10–13 × 3,0 Gy vedlo k úlevě od krvácení až ve 100 % případů, a to při současné nízké toxicitě a dobré kvalitě života. Nevýhodou této studie byl malý vzorek pacientů a vysoká úmrtnost ještě před hodnoceným 12. týdnem.

Krvácení u lokálně pokročilého karcinomu žaludku

Téma hemostyptické radioterapie u inoperabilních nádorů žaludku (obr. 1) je zpracováváno v mnoha retrospektivních studiích, převážně japonských autorů. Všechny tyto studie potvrzují hemostyptický účinek paliativní zevní radioterapie, často ve spojení se signifikantním zvýšením měřené hladiny hemoglobinu a snížením frekvence podání krevních transfuzí. Benefit byl prokázán i přes užití velkého množství odlišných radioterapeutických dávkových schémat (od jednorázového ozáření 8,0 Gy po celkovou dávku 50,0 Gy v 25 frakcích) [3]. Jedna z posledních retrospektivních studií z roku 2015 posuzovala efektivitu paliativní radioterapie na krvácení u pacientů s neresekabilním pokročilým nádorem žaludku a s omezenou délkou života (life expectancy – LE) [2]. U pacientů byla aplikována léčebná dávka 30,0 Gy technikou dvou protilehlých polí, cílená pouze na primární nádor. Hemostázy bylo dosaženo v 73 % případů, v relativně krátkém čase (typicky do 2 dnů) a medián trvání časového intervalu do vzniku nového krvácení činil 27 dní. Medián hemostatické dávky byl sledován při 6,0 Gy. Toxicita onkologické léčby byla minimální. Ve 36 % byla sledována rekurence krvácení. Většina pacientů (80 %) však umírá při progresi nemoci (progressive disease – PD), nikoli vykrvácením ze žaludku.

Rovněž nejaktuálnější systematický přehled a metaanalýza z roku 2017 poukazuje na výrazný klinický benefit z paliativní radioterapie, s nejvyšší mírou odpovědi na krvácení (až v 74 %), přičemž režimy s nízkou biologicky ekvivalentní dávkou (biological equivalent dose – BED) se zdají být pro paliaci dostatečné [5].

Hypofrakcionace a akcelerace

U pacientů s kratší prognózou (většinou < 3 měsíce), v horším celkovém stavu, se jeví jako ideální frakcionační schéma hypofrakcionace, při které vysoká jednotlivá dávka umožní rychlý nástup účinku a lokální kontrolu (tzn. zástavu krvácení), současně nižší týdenní i celkový počet frakcí je ohleduplný a představuje jen krátkou zátěž pacienta onkologickou léčbou [6–8]. Příkladem může být režim 3 × 6,0 Gy, s jednou frakcí týdně u inoperabilního karcinomu žaludku, s hemostyptickou odpovědí až v 75 % případů, se zlepšením kvality života a minimální toxicitou [9]. Eventuálně se může v úvodu ozáření aplikovat vyšší dávka s následnou hypofrakcionací [7].

Vhodné jsou rovněž akcelerované režimy, při kterých je aplikována celková dávka v kratším časovém intervalu, což je umožněno navýšením jednotlivé dávky na frakci. Příkladem je klasické schéma 10 × 3,0 Gy nebo 5 × 4,0 Gy [7,8]. Za zvážení by jistě stál také režim 5 × 5,0 Gy, který se již běžně užívá v neoadjuvantní indikaci u operabilního karcinomu  rekta [10].

Vyšší dávky na frakci s sebou nesou riziko pozdní toxicity, která se většinou začíná vyvíjet s odstupem 6 měsíců od ukončení léčby. Proto je důležitý velice pečlivý výběr pacientů, s omezenou životní prognózou, u kterých efektivní dávka paliativní pánevní radioterapie zajistí adekvátní úlevu od krvácení a zároveň nezpůsobí ještě větší potíže a komplikace [3].

Paliativní HDR brachyterapie

Kromě zevní radioterapie je v paliaci využívána vysokodávková (high dose rate – HDR) brachyterapie, při které je zdroj záření lokalizován v těsné blízkosti nádoru. Je aplikována vysoká dávka záření do cílového objemu, s prudkým poklesem dávky do okolí a tím s maximální redukcí toxicity a šetřením zdravých tkání [11]. I zde se uplatňuje hypofrakcionace. Dle retrospektivních studií s HDR brachyterapií v paliaci krvácení při lokálně pokročilém inoperabilním karcinomu anu nebo rekta (lokalizovaném ve vzdálenosti do 10 cm od análního okraje) došlo k úlevě od krvácení v 63–64 % případů a medián trvání odpovědi byl udáván 3 a 7 měsíců, bez sledované závažné akutní či pozdní toxicity spojené s léčbou [12,13]. Aplikovaná dávka byla 10 Gy v jedné frakci v 1 cm od povrchu aplikátoru. Intraluminální HDR brachyterapie je jednoduchá jednorázová paliativní procedura, která představuje velice efektivní lokální léčbu.

Diskuze

Výše uvedené skutečnosti poukazují na nutnost dalšího výzkumu, nejlépe v podobě prospektivních studií, se zaměřením na akceleraci a hypofrakcionaci radioterapeutických režimů s cílem minimalizovat čas pacienta strávený léčbou. Zároveň je třeba hledat co nejvhodnější prognostická kritéria tak, aby vybraní pacienti skutečně z paliativní radioterapie profitovali. Výhledově by pak bylo možné pacienty rozdělit do jednotlivých prognostických skupin s doporučeným nejvhodnějším radioterapeutickým dávkovacím schématem.

Závěr

Krvácení u pacientů s lokálně pokročilým inoperabilním nádorem GIT a u pacientů v celkově špatném klinickém stavu, s omezenou životní prognózou a nevhodných k operaci výrazně snižuje kvalitu života a může být i příčinou smrti. Paliativní radioterapie představuje rychlou, účinnou a bezpečnou kontrolu krvácení s minimálním rizikem toxicity. Při omezené délce života nemocného je také důležité včasné zahájení paliativní radioterapie a tím i úleva od obtíží snižujících kvalitu života pacienta v co nejkratším časovém horizontu.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Pavla Navrátilová

Mobilní hospic Ondrášek, o.p.s.

Gurťjevova 11

700 30 Ostrava

e-mail: pavla.navratil@gmail.com

Obdrženo: 8. 5. 2017

Přijato: 23. 7. 2017