Hypertermická izolovaná perfuze končetin v kombinaci s tasonerminem – technika monitorování úniku perfuzátu

Souhrn

Východiska:
Hypertermická izolovaná perfuze je metoda léčby končetin postižených neresekovatelnou malignitou. Spočívá v izolaci končetiny od systémového oběhu, zahřátí a následné perfuzi vysokou koncentrací cytostatika. U některých indikací je možné zvýšit účinnost terapie kombinací s tasonerminem (TNF-α). Při užití tasonerminu by případný nadlimitní únik perfuzátu do systémového oběhu mohl způsobit značné zdravotní komplikace. Proto je třeba zajistit spolehlivou metodu monitorování úniku perfuzátu.

Metodika:
Princip monitorování spočívá v aplikaci radiofarmaka do systémového oběhu i do oběhu perfundované končetiny a detekce emitovaného záření scintilační sondou nad prekordiem. Nejprve je do systémového oběhu aplikováno malé množství radiofarmaka zajišťující bazální úroveň signálu. Poté je aplikováno řádově větší množství radiofarmaka do perfuzního oběhu. Případný únik perfuzátu se projeví zvýšením měřeného signálu. Matematicky lze snadno odvodit vztah mezi únikem perfuzátu a nárůstem měřeného signálu.

Výsledky:
Metoda byla na našem pracovišti nejprve vyzkoušena a optimalizována v rámci izolované perfuze bez aplikace TNF-α. Následně byla získána akreditace pro použití TNF-α. Od té doby byla metoda použita u všech izolovaných perfuzí kombinovaných s TNF-α. Všechny aplikace s TNF-α proběhly bez komplikací. Radiační zátěž je zanedbatelná.

Závěr:
Popsaná metoda zajišťuje spolehlivý postup sledování potenciálního průniku perfuzátu do systémového oběhu a stala se rutinní součástí výkonu hypertermické izolované perfuze končetin v kombinaci s TNF-α.

Klíčová slova:
perfuze – izolovaná končetina – TNF-α – únik – monitorování – nukleární medicína – radiofarmaka

Úvod

Hypertermická izolovaná perfuze (isolated limb perfusion – ILP) je klinicky zavedená metoda léčby končetin postižených neresekovatelným sarkomem měkkých tkání nebo melanomem u vybraných pacientů. Její princip spočívá v oddělení cévního systému končetiny od systémového oběhu, její připojení k přístroji pro mimotělní oběh, zahřátí na teplotu 39 °C, a následné perfuzi izolovaného kompartmentu končetiny mnohonásobně vyšší koncentrací cytostatika, než by bylo možné aplikovat celotělově v rámci systémové chemoterapie. Jako standardní cytostatikum se užívá melfalan, který se ukázal jako optimální na základě dlouholetých zkušeností s prováděním této metody. U senzitivních sarkomů měkkých tkání a v případě tzv. bulky disease u maligního melanomu je možné dále zvýšit účinnost terapie kombinací s tasonerminem (TNF-α). Při léčbě sarkomů měkkých tkání je kombinace hypertermie a melfalanu s tasonerminem základní podmínkou úspěchu. Nicméně samotné použití tasonerminu představuje nezanedbatelné riziko pro pacienta, jelikož případný nadlimitní únik perfuzátu do systémového oběhu by mohl způsobit značné zdravotní komplikace. Proto je třeba zajistit spolehlivou metodu monitorování úniku perfuzátu do systémového oběhu vč. kvalifikovaného odhadu jeho aktuálního množství a trendu během zbytku operace. Během chirurgické kanylace končetinových cév – tepny a žíly jsou hlavní kmeny uzavřeny po dobu perfuze svorkou, kolaterální oběh v měkkých tkáních je minimalizován použitím pneumatického turniketu nebo Esmarchových škrtidel. Peroperační monitoring úniku perfuzátu z izolovaného kompartmentu končetiny do systémového oběhu pacienta je základní podmínkou bezpečnosti prováděného výkonu.

Metodika

Monitorování úniku perfuzátu je prováděno metodami nukleární medicíny. Princip spočívá v aplikaci radiofarmaka na bázi ^99mTc – značeného albuminu do systémového oběhu i do oběhu perfundované končetiny a detekci emitovaného záření γ pomocí kolimované scintilační sondy umístěné nad prekordium (obr. 1). Nejprve je do systémového oběhu aplikováno malé množství radiofarmaka zajišťujícího bazální úroveň signálu = měřené četnosti impulzů záření γ nad prekordiem. Poté je aplikováno řádově větší množství radiofarmaka do oběhu perfundované končetiny. Případný únik perfuzátu by se projevil zvýšením měřené četnosti impulzů nad prekordiem. Za předpokladu 10násobného poměru aktivit v perfundované končetině a v systémovém oběhu a zanedbatelného objemu perfuzátu vůči systému představuje 10% únik perfuzátu dvojnásobné zvýšení měřené četnosti impulzů.

Podrobný metodický postup je následující:

1. Zapojení měřicí aparatury a nasměrování scintilační sondy nad prekordium.
2. Měření celkového pozadí (1–2 min).
3. Aplikace kontrolního množství aktivity radiofarmaka (5 MBq) do systémového oběhu.
4. Čekání na homogenizaci radiofarmaka v krevním oběhu, a tedy na ustálení měřeného signálu (cca 5 min).
5. Aplikace řádově vyšší aktivity radiofarmaka (50 MBq) do oběhu perfundované končetiny.
6. Sledování měřeného signálu po dobu cca 10 min. Pokud se měřená četnost nezvyšuje, je možno pokračovat dalšími kroky.
7. Aplikace tasonerminu.
8. Aplikace melfalanu (po 10 min od intraarteriálního podání tasonerminu).
9. Hypertermická ILP (60 min), po ce- lou dobu sledování měřeného signálu.
10. Ukončení perfuze, proplach, úklid měřicí aparatury.

Z hlediska bezpečnosti pacienta je klíčový krok 6. Pokud by měřená četnost rostla, je to známka průniku perfuzátu do systémového oběhu a je třeba zajistit nápravu izolace končetiny. Jen tehdy, pokud je signál stabilní, je možno aplikovat tasonermin. Situaci může zkomplikovat rozptýlené záření z oběhu perfundované končetiny, které zpravidla ihned po aplikaci skokově zvýší úroveň četnosti impulzů nad prekordiem. Nicméně zvýšení by mělo být pouze jednorázové s rychlou stabilizací signálu. Ale i tak je nanejvýš vhodné směrovat sondu tak, aby kolimace co nejvíce toto rozptýlené záření odstínila.

Monitorování perfuze se provádí po celou dobu výkonu. Během procedury dochází zpravidla k mírnému úniku perfuzátu (1–3 % za hodinu), což je pod bezpečnou mezí, za kterou se považuje 10 %. Pokud by došlo ke zvýšení průběžného úniku s trendem přesahujícím 10 % za hodinu, je třeba, aby byl operatér připraven na předčasné ukončení výkonu.

Samotný signál scintilační sondy (obr. 2A) je zachycen a zpracován amplitudovým analyzátorem (obr. 2B), který poskytuje informaci ve veličině počet impulzů za jednotku času. Tato měřená četnost je přímo úměrná aktivitě radiofarmaka v prekordiu. Pro zajištění dostatečné statistiky a zároveň dostatečně rychlé odezvy se měření provádí v 30sekundových intervalech, tj. každá hodnota je získána na základě půlminutového měření, a tato měření na sebe těsně navazují. Pro větší pohodlí uživatele je možné data z analyzátoru softwarově zpracovat a průběžně vyhodnocovat, popř. vizualizovat (obr. 3).

Výsledky

Popsaná metoda byla v roce 2011 na našem pracovišti nejprve vyzkoušena a optimalizována v rámci ILP pouze s použitím melfalanu. První aplikace s tasonerminem proběhla za účasti akreditační komise prof. dr. Angely Märten z německého Ingelheimu a prof. Georga Taegera z Essenu, na jejímž základě bylo pracoviště akreditováno pro použití TNF-α v rámci ILP. Od té doby byla metoda použita u všech ILP kombinovaných s tasonerminem.

Na obr. 4. je znázorněn typický průběh monitorovací křivky, v tomto případě bez komplikací. Po aplikaci kontrolního množství radiofarmaka do systémového oběhu dochází k prudkému nárůstu signálu s následným ustálením díky homogenizaci radiofarmaka v krvi. Po aplikaci radiofarmaka do perfuzního oběhu v tomto případě došlo k mírnému skokovému nárůstu signálu díky pronikání rozptýleného záření do scintilační sondy. V další fázi je již signál stabilní po celý zbytek výkonu.

Naproti tomu obr. 5 představuje atypický průběh při vyšším úniku perfuzátu do systémového oběhu pacienta. Ihned po aplikaci radiofarmaka do perfuzního oběhu byl zaznamenán prudký nárůst signálu nad prekordiem indikující pronikání perfuzátu do systémového oběhu. Po nápravě izolace končetiny se signál stabilizoval a bylo možné přikročit k aplikaci cytostatika. I poté došlo k mírnému zvýšení signálu, ale po další kontrole kritické oblasti se již signál stabilizoval a zbytek výkonu proběhl bez komplikací. Celkový průnik perfuzátu byl odhadnut na max. 5 %, což by i v případě aplikace tasonerminu bylo akceptovatelné. Tato zkušenost pomohla zlepšit praxi samotné izolace končetiny a ověřila funkčnost a význam metody monitoringu během výkonu.

Ve všech případech s aplikací tasonerminu proběhla perfuze bez komplikací, jak je znázorněno na obr. 6.

Radiační zátěž

^99mTc je nejběžnější radionuklid používaný v nukleární medicíně. Emituje pouze záření γ o energii 140 keV a jeho poločas přeměny je 6 hod. Aplikace jednotek MBq do systému spolu s desítkami MBq do končetiny odpovídá těm nejméně zatěžujícím vyšetřením v nukleární medicíně. Vzhledem k typickému zdravotnímu stavu pacienta se jedná o naprosto zdůvodněné lékařské ozáření se zcela zanedbatelným rizikem.

Vzhledem k malé frekvenci výkonu se i z hlediska personálu jedná v podstatě o zanedbatelnou radiační zátěž. Pouze v případě obsluhy perfuzního okruhu je vhodné tuto funkci zajistit osobou, která byla řádně poučena a může vyloučit graviditu.

Odpad z perfuzního okruhu je vhodné před likvidací uskladnit alespoň na 48 hod, než klesne aktivita pod uvolňovací úroveň. Poté se likviduje jako běžný infekční materiál.

Závěr

Popsaná metoda zajišťuje spolehlivý postup sledování potenciálního průniku perfuzátu do systémového oběhu a stala se rutinní součástí výkonu hypertermické ILP končetin v kombinaci s tasonerminem. Peroperační monitoring úniku perfuzátu z izolovaného kompartmentu končetiny do systémového oběhu pacienta je základní podmínkou bezpečnosti prováděného výkonu.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Ing. Jiří Trnka, Ph.D.

Oddělení radiační ochrany VFN v Praze

U Nemocnice 2

128 08 Praha 2

e-mail: jiri.trnka@vfn.cz

Obdrženo: 16. 6. 2016

Přijato: 21. 6. 2016