Určování rozsahu onemocnění u non‑Hodgkinových lymfomů –  doporučení Kooperativní lymfomové skupiny

Souhrn

Východiska:
Rozsah nemoci non‑Hodgkinových lymfomů se obvykle stanovuje podle rozšířené Ann Arbor klasifikace. Tato klasifikace byla původně vytvořena pro Hodgkinův lymfom, který postihuje převážně lymfatické uzliny. U Hodgkinova lymfomu se neobjevuje tak časté šíření do extralymfatických orgánů a tkání a primární vznik v extralymfatické tkáni je vzácný. Non‑ Hodgkinovy lymfomy jsou ovšem mnohem častěji spojeny s extralymfatickým šířením a asi 1/ 3 případů se řadí mezi primárně extranodální lymfomy. Proto je použití rozšířené Ann Arbor klasifikace v těchto případech u non‑Hodgkinových lymfomů omezené. V rámci zpracovávání dat registru non‑Hodgkinových lymfomů Kooperativní lymfomové skupiny bylo zjištěno, že určení rozsahu postižení u non‑Hodgkinových lymfomů není v České republice jednotné v těch případech, kdy se jedná o diseminaci onemocnění do extranodálního orgánu nebo tkáně.

Cíl:
Na konci roku 2009 byl vypracován návrh určení klinického stadia u non‑Hodgkinových lymfomů se zvláštním zřetelem k postižení extralymfatických orgánů/ tkání pro potřeby lymfomového registru Kooperativní lymfomové skupiny. K tomuto návrhu se vyjádřili členové výboru Kooperativní lymfomové skupiny. Návrh byl přijat na zasedání výboru v Brně v lednu roku 2010. Výsledky: Na zasedání výboru Kooperativní lymfomové skupiny byla přijata dohoda týkající se určení klinického stadia non‑Hodgkinových lymfomů s nodálním i extranodálním šířením. Pro účely určení klinického stadia a tomu odpovídající léčebné intenzity byly extralymfatické orgány rozděleny na „velké“ orgány –  játra, plíce, kosti, mezotel (pleura, peritoneum, perikard) a měkké tkáně. Všechny ostatní orgány byly definovány jako „malé“.

Závěr:
U postižení lymfatických orgánů je k určení rozsahu nemoci non‑Hodgkinových lymfomů vhodná rozšířená Ann Arbor klasifikace. Pro extralymfatické šíření nemoci či u primárně extranodálních lymfomů je vhodné tuto klasifikaci lépe přizpůsobit praktickým potřebám. Validita vypracované klasifikace bude hodnocena v prospektivních i retrospektivních studiích Kooperativní lymfomové skupiny.

Klíčová slova:
lymfom –  lymfatické uzliny –  určování stadia –  klasifikace –  doporučení

Východiska

Non- Hodgkinovy lymfomy (NHL) jsou heterogenní skupinou hematologických malignit vznikajících z lymfatické tkáně [1].

NHL může vzniknout ve spojení s chronickými zánětlivými procesy (Helicobacter pylori, chlamydie), v souvislosti s imunosupresí (vrozené nebo získané poruchy imunity), s virovou infekcí (HIV, EBV, HHV‑ 8) či s dědičnou zátěží (2– 3krát vyšší riziko vzniku lymfomu u příbuzných první linie) [1– 3]. WHO (World Health Organization) klasifikace z roku 2008 rozděluje NHL na skupinu prekurzorových lymfomů a na skupinu, která vzniká ze zralých lymfocytů [1– 5].

V současné době je možno více než polovinu případů non‑Hodgkinových lymfomů charakterizovat pomocí prognostických indexů. K základním prognostickým charakteristikám agresivních NHL patří mezinárodní prognostický index IPI (International Prognostic Index) [1– 3,6]. Používá se klasický index IPI nebo věkově upravený index AA IPI (Age Adjusted International Prognostic Index) pro nemocné ≤ 60 let [1– 3,6]. V éře imunochemoterapie se jeví jako lepší prediktor léčebné odpovědi revidovaný index IPI (Revised International Prognostic Index) [7].

Použitím těchto prognostických indexů je možno vyjádřit procentuální počet pacientů, kteří dosáhnou kompletní remise, a určit medián celkového přežití [6,7].

Pro folikulární lymfomy se používá index FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) [8]. V roce 2009 publikovali Federico et al práci, která představuje nově upravený mezinárodní prognostický index pro folikulární lymfomy FLIPI2 používaný v éře imunochemoterapie [9]. Podobně byl vypracován index MIPI (Mantle cell lymphoma International Prognostic Index) pro lymfomy z buněk plášťové zóny, prognostický index pro blíže nespecifikované periferní T‑lymfomy a primární lymfomy centrálního nervového systému (CNS) [10– 12]. Přehled mezinárodních prognostických indexů ukazuje tab. 1.

Pro stanovení individuální prognózy nemocného s lymfomem je proto nutné stanovit přesnou diagnózu, zhodnotit výkonnostní stav nemocného, věk, stanovit hodnotu laktátdehydrogenázy (LDH), určit rozsah choroby a zjistit další charakteristiky v závislosti na diagnóze nemocného [1– 3,13– 15].

Základem pro stanovení diagnózy je histologie reprezentativní tkáně. Velmi důležitá je správná diagnóza specifického podtypu NHL, ke které přispívají imunofenotypizační, imunohistochemické, cytogenetické a molekulárněgenetické metody [1– 3].

Mezi rutinně prováděná vstupní vyšetření patří: 1) anamnéza se zaměřením na ,,B- příznaky“; 2) základní fyzikální vyšetření –  výkonnostní stav dle ECOG/ WHO, vyšetření periferních lymfatických uzlin, velikost jater a sleziny; 3) laboratorní vyšetření –  sedimentace erytrocytů, krevní obraz s manuálním diferenciálním rozpočtem, bio­chemické vyšetření včetně LDH, beta‑2- mikroglobulin, sérologické vyšetření na hepatitidy A, B, C a HIV 1,2 (se souhlasem nemocného); 4) vyšetření kostní dřeně (cytologie, imunofenotypizace, histologie); 5) zobrazovací metody: CT vyšetření u indolentních lymfomů či PET/ CT u agresivních lymfomů a Hodgkinova lymfomu, ultrazvukové vyšetření krku (není‑li provedeno CT) [1– 3].

Dle rozsahu onemocnění na základě diagnostických vyšetření stanovujeme klinické stadium, které se určuje podle rozšířené Ann Arbor klasifikace (AA klasifikace) (tab. 2) [1– 3,13– 18].

AA klasifikace byla pojmenována podle místa vzniku ve státě Michigan v USA a byla vytvořena dohodou mezi experty z USA, Velké Británie, Německa a Francie v roce 1971 [16]. Byla tak nahrazena Reyova klasifikace z roku 1965 [17]. AA klasifikace byla následně upravena na setkání v Cotswolds (1988), kde byla projednávána role zobrazovacích metod při určování rozsahu nemoci, kritéria pro postižení jater a sleziny, bulky onemocnění a kritéria odpovědi na léčbu [18].

AA klasifikace byla původně vytvořena pro Hodgkinův lymfom (HL), který je v převážné většině charakterizován infiltrací lymfatických orgánů. Primárně extranodální postižení je u HL vzácné a diseminace do extralymfatických orgánů a tkání není častá [1– 3,14,15,18]. NHL vzniká také často v lymfatických uzlinách (LU), ale část postižení je spojena s extranodálním šířením a 20– 34 % případů se řadí mezi primárně extranodální lymfomy v závislosti na definici primárně extranodálního postižení [19– 21].

Současně pozorujeme u NHL odlišné bio­logické i klinické chování –  primárně extranodální lymfomy jsou delší dobu lokalizovány. U vysoce agresivních lymfomů může docházet k diseminaci extra­lymfaticky, např. i do centrálního nervového systému (CNS), s čímž se u HL prakticky nesetkáváme [22,23].

Z výše uvedených důvodů je použití původní a rozšířené AA klasifikace pro stanovení rozsahu onemocnění v případech infiltrace extralymfatických tkání či orgánů omezené a pro dané případy matoucí a nepřehledné. Proto se u NHL pro zařazování do klinických stadií používají různé modifikace AA klasifikace s dělením na primárně nodální a primárně extranodální formy (tab. 3 a 4) [19– 21,23– 25].

V rámci zpracování dat registru Ko-operativní lymfomové skupiny (KLS) bylozjištěno, že určení rozsahu postižení u lymfomů není v České republice konzistentní v těch případech, kdy se jedná o postižení extranodálního orgánu nebo tkáně. Z praktického pohledu totiž není vždy jednoznačné, zda se jedná o primárně nodální či primárně extranodální postižení, pokud jsou postiženy LU a současně extranodální orgány [19,20]. Dochází tak k různým interpretacím určení stadia lymfomu. Je však nutno podotknout, že nejasné pojmy z původní a rozšířené AA klasifikace týkající se extralymfatického postižení nejsou v dostupné literatuře definovány [16,18,19,26].

Proto došlo na schůzi výboru KLS dne 27. 1. 2010 v Brně k dohodě, která sjednocuje určování rozsahu NHL se zaměřením na extralymfatické šíření.

Doporučení Kooperativní lymfomové skupiny

Lymfatické orgány

Při postižení lymfatických orgánů se určuje rozsah onemocnění NHL pomocí rozšířené AA klasifikace. Mezi lymfatické orgány řadíme lymfatické uzliny, slezinu, thymus, Waldeyerův mízní okruh, apendix a Peyerovy plaky [15,18].

AA klasifikace používá při určování rozsahu lymfomu pojem jedna oblast lymfatických uzlin (LU), který byl definován v Reyově klasifikaci [15]. Pokud je postižena jedna oblast LU, jde o stadium I,při postižení dvou oblastí o stadium II (obr. 1, tab. 2) [15,17,18].

Rozdělení do jednotlivých oblastí lymfatických uzlin znázorňuje obr. 1. Oblasti byly výborem KLS mírně upraveny. U párových uzlinových lokalizací (např. oboustranné postižení krční uzlin atd.) se počítá levostranná a pravostranná lokalizace zvlášť.

U folikulárních lymfomů, kde se po-užívá prognostický index FLIPI, se počet oblastí stanovuje odlišně [8]. U párových uzlinových lokalizací se také počítá levostranná a pravostranná lokalizace zvlášť.

Waldeyerův okruh řadíme k nodálním lokalizacím, i když se nejedná o uzlinu, nýbrž o lymfatický orgán. Infiltrace jednotlivých částí i postižení celého okruhu se řadí do klinického stadia I dle rozšířené AA klasifikace. Přídatné postižení dalších nodálních lokalizací mění stadium dále dle AA klasifikace (např. postižení Waldeyerova okruhu a postižení krčních uzlin –  stadium II atd.).

Slezina je označena za postiženou lymfomem, pokud je přítomna PET pozitivita a/ nebo jsou přítomna ložiska ve slezině a/ nebo proběhla histologická verifikace. Samotná splenomegalie zjištěná dle radiologických metod nestačí pro označení sleziny za postiženou. O postižení sleziny se však jedná v případě, že je hmatná a současně zvětšená dle radiologických metod. Postižení sleziny se označuje písmenem „S“ [1– 3,15,16,18].

Extranodální postižení

Jelikož původní ani rozšířená AA klasifikace nevysvětluje základní pojmy týkající se extranodálního postižení (EN) (lokalizované, diseminované a difuzní postižení EN orgánu), bylo nutné tyto pojmy na zasedání KLS definovat.

Lokalizované postižení EN orgánu nebo tkáně: přítomnost jednoho ložiska v EN orgánu nebo tkáni (např. jedno ložisko v plíci).

Diseminované postižení EN orgánu či tkáně: přítomnost dvou a více ložisek v EN orgánu či tkáni (např. dvě a/ nebo více ložisek v játrech).

Difuzní postižení EN orgánu či tkáně: rozptýlené postižení po celém EN orgánu (např. rozptýlený záchyt PET pozitivity ve štítné žláze, drobná ložiska v celé štítné žláze).

Z praktického hlediska jsme extranodální orgány rozdělili na tzv. „malé“ a „velké“ orgány, pro které byl zvolen odlišný přístup k určování rozsahu onemocnění z důvodu rozdílného klinického dopadu při jejich postižení.

„Velké“ EN orgány (plíce, játra, kostra, měkké tkáně, mezotel –  pleura, perikard, pobřišnice)

Rozsah nemoci u postižení „velkých“ orgánů se hodnotí dle rozšířené AA klasifikace takto: při lokalizovaném postižení „velkého“ orgánu (jedno ložisko) se stadium určuje dle rozsahu postižení LU a přidává se označení „E“. Přítomnost dvou a více ložisek v orgánu nebo difuzní postižení orgánu se hodnotí jako stadium IV bez ohledu na postižení LU.

Klinické stadium –  postižení „velkých“ EN orgánů

Stadium IE –  lokalizované postižení „velkého“ EN orgánu bez průkazu lymfomu jinde (např. jedno ložisko v plíci).

Stadium IIE –  lokalizované postižení „velkého“ EN orgánu a postižení LU na stejné straně bránice (např. jedno ložisko v plíci a postižení mediastinálních uzlin).

Stadium IIIE –  lokalizované postižení „velkého“ EN orgánu a postižení LU na obou stranách bránice (např. jedno ložisko v plíci a postižení mediastinálních a retroperitoneálních uzlin).

Stadium IV –  diseminované či difuzní postižení „velkého“ EN orgánu či jakékoliv postižení více než jednoho EN orgánu nezávisle na postižení LU (např. 1. dvě a více ložisek v plíci, 2. difuzní postižení plic, 3. postižení plic, štítné žlázy a retroperitoneální postižení).

U stadia IV se neudává označení „E“.

Pozn.: Při průkazu jednoho ložiska ve „velkém“ orgánu je doporučena bio­ptická verifikace.

Postižení jater

Játra jsou označena za postižená lymfomem tehdy, pokud je přítomna PET pozitivita a/ nebo jsou přítomna ložiska a/ nebo proběhla histologická verifikace.

Hepatomegalie zjištěná dle samotných radiologických metod nestačí pro označení postižení jater, stejně tak nestačí průkaz klinicky hmatných jater s potvrzenou hepatomegalií zobrazovacími metodami. Radiologicky a klinicky zvětšená játra neřadíme k postižení z důvodu možné ptózy orgánu, tělesné konstituce, možné přítomnosti pravostranné kardiální dekompenzace atd., což by v opačném případě mohlo vést k nadhodnocení klinického stadia, a tím ke změně prognózy nemocného. Při izolovaném postižení jater je nutná bio­ptická verifikace.

Postižení pleury

Postižení pleury se může manifestovat přítomností pleurálního výpotku. Výpotek je hodnocen jako samostatná EN lokalizace pouze při cytologickém či imunofenotypizačním průkazu nádorových buněk. Pokud se jedná o ověřený, byť i jednostranný výpotek s přítomností lymfomových buněk, jde o stadium IV.

U postižení pobřišnice a perikardu platí stejné definice jako u postižení pleury, včetně přítomnosti výpotku.

Infiltrace „malých“ EN orgánů (štítná žláza, děloha, slinivka břišní, jednostranné postižení slinné žlázy, nadledviny, ledviny, prsu, varlete, očních adnex atd.) se označuje jako příslušné stadium dle postižení uzlin + „E“ bez ohledu na počet ložisek (lokalizované, diseminované, difuzní postižení).

To znamená, že zde vycházíme z klasifikace pro primárně extranodální lymfomy [21,23].

Klinické stadium –  postižení „malých“ EN orgánů

Stadium IE –  jakékoliv postižení „malého“ EN orgánu bez průkazu lymfomu jinde (např. 3 ložiska ve štítné žláze).

Stadium IIE –  jakékoliv postižení „malého“ EN orgánu s postižením LU na téže straně bránice jako se nachází EN orgán (např. dvě ložiska ve štítné žláze a postižení krčních LU).

Stadium IIIE –  jakékoliv postižení „malého“ EN orgánu s postižením LU po obou stranách bránice (např. difuzní postižení štítné žlázy a současné postižení krčních, retroperitoneálních a mezenteriálních LU).

Stadium IV –  jakékoliv postižení více než jednoho EN orgánu bez ohledu na postižení LU (např. postižení ledviny a nadledviny). Opět se u stadia IV neudává označení „E“.

Doporučení pro určování rozsahu NHL s extralymfatickým šířením do „velkých“ a „malých“ orgánů znázorňuje tab. 5.

Postižení kostní dřeně, periferní krve, párových EN orgánů a postižení CNS

Postižení kostní dřeně

Pro určení postižení kostní dřeně je zásadní histologické vyšetření včetně imunohistochemických metod k průkazu klonality a původu nádorových buněk. Cytologické a imunofenotypizační vyšetření, event. vyšetření molekulárněgenetickými metodami, jsou považovány za metody pomocné, které mohou při negativním histologickém nálezu vyslovit podezření na přítomnost minimální reziduální nemoci. V tomto případě je ale výsledek vyšetření kostní dřeně považován za negativní. Pouze při průkazu přítomnosti maligních buněk ve dřeni histologickými metodami hodnotíme kostí dřeň jako postiženou lymfomem. Při postižení kostní dřeně či periferní krve se jedná vždy o klinické stadium IV, bez označení „E“. Kostní dřeň a periferní krev jsou považovány za jeden kompartment, a tudíž se jejich společné postižení hodnotí jako jedna extranodální lokalizace.

Postižení párových orgánů

Postižení obou párových orgánů (např. obě ledviny, oba prsy, obě varlata, oba vaječníky) se hodnotí vždy jako sta-dium IV.

Postižení CNS

Sem patří i postižení oka (sítnice, sklivec, oční nerv) na rozdíl od postižení očních adnex, která patří k samostatné extranodální lokalizaci.

1. U primárního lymfomu CNS (PCNSL) se klinické stadium neuvádí.
2. Pokud dojde k diseminaci lymfomu (metastatickému šíření) do CNS (mozek a/ nebo meningy a/ nebo mícha a/ nebo postižení oka), jde vždy o klinické stadium IV. Jakékoliv postižení CNS s různým rozsahem postižení LU se tedy hodnotí jako stadium IV.

Pro vyšetření likvoru je podstatné cytologické a především imunofenotypizační vyšetření pro záchyt maligních buněk. Pozitivní záchyt v cytologii a/ nebo imunofenotypizaci je považován za doklad o postižení CNS lymfomem.

Postižení EN orgánů a šíření per continuitatem

Postižení oblastí LU a prorůstání více EN orgány na téže straně bránice se označí jako klinické stadium IIE (např. mediastinální uzliny + prorůstání do pleury + prorůstání do perikardu + prorůstání do sterna).

Pro úplnost uvádíme, dle jakých klasifikací hodnotíme rozsah nemoci u specifických primárně extranodálních lymfomů:

U primárního postižení gastrointestinálního traktu (GIT) stanovujeme rozsah nemoci podle modifikované Black-ledge klasifikace z roku 2007 [27,28].

Primární kožní lymfomy se klasifikují dle TNM klasifikace dle ISCL/ EORTC 2007 [29,30].

Mycosis fungoides a Sézaryho syndrom jsou nyní po zásluze každý oddělenou jednotkou, byť byly tradičně kategorizovány společně pro téměř shodný histologický obraz [5]. Rozsah nemoci obou jednotek se hodnotí dle TNMB klasifikace dle ISCL/ EORTC 2007 [31].

Mezinárodní prognostické indexy –  otázka definice věku > 60 let

Mezi rizikové faktory většiny prognostických indexů (IPI, R‑ IPI, FLIPI, FLIPI2, PIT, IELSG skóre pro PCNSL) patří věk > 60 let.

Na schůzi KLS byla stanovena definice věku > 60 let jako 1. den po dosažení 60. narozenin.

B- příznaky (intenzivní noční pocení, febrilie neinfekčního původu > 38 °C trvající alespoň 1 měsíc, neobjasněný úbytek váhy > 10 % za posledních 6 měsíců):

Přítomnost alespoň jednoho z B- příznaků se označuje písmenem „B“, absence příznaků písmenem „A“ [16,18].

Hodnocení léčebné odpovědi lymfomů

Léčebná odpověď se hodnotí dle Chesonových kritérií z roku 2007 jak u NHL, tak i HL [32]. Léčebná odpověď u PCNSL jako specifického postižení se hodnotí dle léčebných odpovědí dle Abreye et al [33].

Diskuze

Určení rozsahu nemoci je stěžejním prognostickým a prediktivním faktorem u agresivních i indolentních lymfomů [6– 8]. Proto je důležité správně rozlišit limitované stadium I a II od pokročilých stadií III nebo IV. AA klasifikace upravená na setkání v Cotswolds v roce 1988 se používá v současné době jak pro určování rozsahu nemoci u HL, tak i u NHL. Je vhodná pro určování rozsahu nemoci u izolovaného postižení lymfatických orgánů/ tkání.

Zvláštní pozornost zasluhuje hodnocení postižení Waldeyerova okruhu a sleziny, kde definice pro postižení nejsou zcela jednoznačné.

Waldeyerův okruh (WO) zahrnuje lymfatickou tkáň nosohltanových mandlí, patrových mandlí, jazykové mandle, Gerlachových mandlí, zadní stěny hltanu a vchodu do hrtanu. Není zcela jasné, zda by se měl WO řadit mezi nodální nebo extranodální lokalizace [34]. Dle AA klasifikace se WO řadí k nodálním lokalizacím [18]. Z toho vychází doporučení KLS.

Postižení sleziny: Doporučení KLS se řídí definicí pro postižení sleziny podle rozšířené AA klasifikace [18]. Slezina je považována za postiženou při PET pozitivitě a/ nebo přítomnosti ložisek.

Méně vhodné až nevyhovující se nám zdá použití rozšířené AA klasifikace při určování klinických stadií u nemocných, kde se lymfom šíří extralymfaticky.

V AA klasifikaci je několik problematických míst pro interpretaci extralymfatického šíření nemoci:

1. Definice pro stadium I a stadium IV se při extranodálním postižení překrývají. V AA klasifikaci je uvedeno, že izolované postižení extralymfatického orgánu znamená stadium IE. Na druhou stranu stadium IV je definováno jako diseminované či difuzní postižení jednoho či více extranodálních orgánů nebo tkání s postižením LU nebo bez něho [16,18].
2. Není jasné, co přesně znamená v sou-časné době pojem extranodální „E“ léze [18,26]. Extranodální šíření je definováno jako přímé šíření lymfomu do EN orgánu nebo tkáně z přilehlých LU či lokalizované postižení EN orgánu s postižením regionálních uzlin. Nebylo nikde prokázáno, že postižení EN orgánu a regionální (blízké) uzliny by mělo horší prognózu než postižení EN orgánu a vzdálené uzliny. S rostoucím významem systémové chemo(imuno)terapie a se snižováním významu radioterapie pojem „blízkých“ a „vzdálených“ uzlin ztrácí smysl.

Neexistují jasné hranice mezi „E“ lézí, mnohočetnou „E“ lézí a stadiem IV, a to ani při hodnocení experty [18]. Hodnocení klinického stadia IIE vs IV u kazuistik čtyř nemocných s HL nebylo jednotné [26].

Tato nejasnost vede k ovlivnění prognostických indexů, vede k riziku nadhodnocení či podhodnocení stadia a z toho plynoucího rizika nadléčení nebo podléčení nemocných [26].

Při vytváření dohody KLS jsme se snažili být v souladu s historicky zavedenými klasifikacemi, od kterých se odvozovaly prognostické indexy (IPI, FLIPI). Pokud by totiž náš návrh byl založen na jiném systému určování rozsahu nemoci, nemohli bychom tyto indexy na naše léčebné analýzy vztahovat. Z výše uvedených důvodů však nebylo možné se řídit pouze rozšířenou AA klasifikací.

K nepřehlednosti přispívá i rozšiřující se postavení metody PET, která zobrazí řadu extranodálních lézí, jež jsou často nepřístupné bio­psii a nemusí být ani maligní.

Pracovní rozdělení na „velké“ a „malé“ EN orgány plyne z klinické závažnosti postižení daných orgánů a z agresivnějšího bio­logického chování lymfomu ve „velkých“ orgánech. Předpokládáme, že příznivější prognózu bude mít např. diseminované nebo difuzní postižení štítné žlázy na rozdíl od diseminovaného či difuzního postižení plic.

Rozsah postižení „velkých“ EN orgánů (játra, plíce, kostra, mezotel, měkké tkáně) určujeme dle rozšířené AA klasifikace s tím, že do klinického stadia IE řadíme pouze lokalizované postižení „velkého“ EN orgánu bez průkazu lymfomu jinde. Jinak by se definice pro stadium I a IV překrývaly. Průkaz dvou a více ložisek ve „velkém“ orgánu a/ nebo jakékoliv postižení více než jednoho EN orgánu se vždy hodnotí jako stadium IV [21] (tab. 4).

Mezi tzv. „malé“ EN orgány patří ostatní extranodální orgány –  viz výše. Zde se řídíme klasifikací pro primárně extranodální lymfomy dle Musshoffa [23]. Stejným problémem je opět překrývání definic pro stadium I a IV. Bylo dosaženo konsenzu, že jakékoliv postižení více než jednoho extranodálního orgánu/ tkáně se hodnotí jako stadium IV [21].

V ně­kte­rých studiích autoři uvádějí použití rozšířené AA klasifikace i při postižení „malých“ EN orgánů [35– 38]. Při analýze uváděných prací však většinou není dohledatelné, jakým způsobem rozsah nemoci u extralymfatického šíření skutečně určují.

Samostatnou otázkou je postižení CNS spojené vždy s nepříznivou prognózou nemocných.

Postižení CNS zahrnuje buď samostatné postižení mozku a/ nebo leptomening a/ nebo míchy a/ nebo oka, a pak se jedná o PCNSL, samostatnou jednotku dle WHO klasifikace [4,39– 41].

Problémem je, že současné radiologické metody s jistotou nerozliší diseminované postižení CNS, vyšetření likvoru může být falešně negativní. Klinické stadium se u PCNSL dle doporučení KLS neuvádí.

Přínos doporučení KLS spočívá v tom, že díky stanoveným definicím pro staging je sníženo riziko nadhodnocení či podhodnocení klinického stadia. Jsou vytvořeny jasné definice pro limitovaná stadia IE, IIE a pokročilá stadia IIIE, IV. Jen tak lze nemocné správně zařadit do skupin dle mezinárodních prognostických indexů zohledňujících klinické stadium nemoci a adekvátně je léčit.

Závěr

Naše práce představuje doporučení KLS pro určení rozsahu nemoci u non‑Hodgkinových lymfomů. Hlavním důvodem vzniku projektu byl fakt, že AA klasifikace je v současné době nevyhovující pro určení klinického stadia lymfomů s extranodálním šířením.

Doporučení KLS umožňuje zjednodušené a praktické určení klinického stadia u extralymfatického šíření s ohledem na prognózu postižení „velkých“ a „malých“ extranodálních orgánů. To by mělo přispět ke správnému určování rozsahu NHL s důrazem na odlišení limitovaných/ pokročilých stadií, snížení rizika nadhodnocení/ podhodnocení stadia a z toho plynoucí neadekvátní intenzity léčby. Dále by doporučení mělo vést ke sjednocení určení rozsahu nemoci NHL v České republice a současně ke zkvalitnění dat registru KLS pro NHL využívaných k analýzám diagnostiky a léčby.

Poděkování

Velké poděkování za spolupráci patří všem členům Kooperativní lymfomové skupiny České republiky.

Projekt byl podporován výzkumnými záměry MZO 00179906 MZ ČR a MSM 0021620808 MZ ČR.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, pruducts, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

MUDr. Sýkorová Alice, Ph.D.
Oddělení klinické hematologie
II. interní klinika FN HK a LF UK Sokolská 581
500 05 Hradec Králové
e-mail: ali.sykorova@gmail.com