Liečba sunitinibom a hypotyreóza – kazuistika a prehľad literatúry

Souhrn

Autori v práci uvádzajú kazuistiku pacienta so svetlobunečným karcinómom obličky, kde po nefrektómii vznikli lokálne metastázy. Liečbou voľby bol sunitinib. Po 20. cykle terapie sa verifikovala ťažká hypotyreóza, vyžadujúca substitúciu tyroxínom. Zvýšené hodnoty TSH sa nájdu až u 70% a hypotyreóza až u 40% takto liečených pacientov. Popisovaný je aj mechanizmus účinku sunitinibu. Ukazuje sa korelácia „nežiaduceho účinku“ lieku na lepší výsledok terapie karcinómu, ale prospektívne štúdie chýbajú. Väčšina autorít súhlasí, že je nutné sledovať funkciu štítnej žľazy pri podávaní sunitinibu.

Kľúčové slová:
sunitinib – hypotyreóza – karcinóm obličky

Úvod

26. 1. 2006 schválila Food and Drug Administration (FDA) sunitinib (Sutent) v liečbe refrakterných alebo intolerantných gastrointestinálnych stromálnych tumorov a pokročilých renálnych karcinómov [1]. Sunitinib je orálne podávaný inhibítor tyrozínových kináz, spoločne s receptorom pre vaskulárny endoteliálny rastový faktor (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor – VEGFR) a receptorom pre doštičky – derivovaný rastový faktor (Platelet-Derived Growth Factor Receptor – PDGFR) [2]. Inhibované sú aj tyrozínové kinázy RET (Receptor Tyrosine Kinase Rearranged During Transfection – RET), vrátane receptoru pre kmeňovo bunečný faktor (Stem Cell Factor Receptor – KIT), Fms podobnej tyrozínovej kinázy 3 (Fms-Like Tyrosine Kinase 3 – FLT3) a kolónie stimulujúceho faktoru (Colony Stimulatin Factor – CSF) [3]. Receptorové tyrozínové kinázy hrajú kľúčovú úlohu v patogenéze svetlobunečného – renálneho karcinómu mechanizmom von Hippel-Lindau (VHL) génu. VHL je inaktivovaný vo viacej ako 80% sporadických prípadoch svetlobunečného karcinómu deléciou, mutáciou alebo metyláciou. Tento tumor – supresorový gén kóduje proteín, ktorý je zahrnutý v regulácii produkcie VEGF, PDGF a ostatných hypoxiou-inducibilných proteínov. Inaktivácia VHL génu zapríčiní overexpresiu agonistov VEGFR a PDGFR a výsledkom je perzistentná stimulácia receptorov, ktorá urýchľuje tumorovú angiogenézu, rast tumoru a metastázy [4]. Podáva sa v štvortýždňových cykloch v dávke 50mg/den s následnou dvojtýždňovou prestávkou. Ako najčastejšie nežiaduce účinky sa uvádzajú: gastrointestinálne poruchy – hnačky, stomatitída, porušená chuť, zmeny farby pokožky a vlasov, myalgie, únava a elevácia TSH až manifestná primárna hypotyreóza. Výskyt zvýšeného TSH sa udáva od 19% [5] do 70% [6] a hypotyreóza v 32% [7] až 40% [8]. Mechanizmus dysfunkcie štítnej žľazy je neznámy. Možné mechanizmy zahrňujú inhibíciu RET protoonkogénu, deštruktívnu tyreoiditídu, apoptózou folikulárnych buniek, inhibíciu peroxidázy, porušené vychytávanie jódu [9] a priamy efekt na sodíkovo jodidovom symportéry [8].

Kazuistika

Pacient V. J., narodený 1952, bol odoslaný k endokrinologickému vyšetreniu onkológom pre podozrenie na hypotyreózu. Anamnesticky je pacient liečený hypertonik, po cholecystektómii s hyperurikémiou a po flebotrombóze žíl ľavej dolnej končatiny. V roku 2005 bola vykonaná pravostranná nefrektómia pre G3 konvenčný, svetlobunečný karcinóm s prerastaním do puzdra obličky a cievnej stopky. Od júla 2006 pre zistené metastázy do regionálnych lymfatických uzlín začala cyklická liečba sunitinibom s dobrou terapeutickou odpoveďou a regresiou lokálneho nálezu. Subjektívne pacient udával väčšiu únavnosť, suchosť pokožky a depresívne ladenie. Klinicky je hrubší hlas, ľahko spomalené psychomotorické tempo, hrubšia pokožka s pretibiálnym olupovaním, ragády v medziprstí a dlaňových ryhách. Jazva po nefrektomii je zhojená bez komplikácií. Fyzikálne nie je štítna žľaza hmatateľná, ostatný nález je fyziologický. V rozpore s relatívne chudobnou klinickou sym­ptomatológiou je prekvapivý laboratórny nález. Vstupné vyšetrenie ozrejmuje TSH 209,7 mU/l (norma 0,32–5,0 mU/l), fT4 5,2 pmol/l (norma 9–19 pmol/l), fT3 2,72 pmol/l (norma 2,63–5,7 pmol/l). Protilátky proti tyreoglobulínu a peroxidáze boli menej než 1 U/ml (norma pre aTG 0–34 U/ml, aTPO 0–12 U/ml). Z ostatných nefyziologických laboratórnych parametrov bol prolaktín 24,8 μg/l (norma 2,6–7,2 μg/l) a ľahká normocytárna normochromná anémia (hemoglobin 100g/l). Sonograficky bola štítna žľaza nezväčšená (volum 6,7ml), s ľahko hypoechogénnym parenchýmom hrubšej štruktúry. Pri krátkodobej hospitalizácii sme zahájili substitúciu levotyroxinom v dávke 100 μg/d. Po týždennej kontrole TSH pokleslo na 133,2 mU/l. Pri ďalšej kontrole (za mesiac) sa pacient cítil subjektívne lepšie, ustúpila únava a zrýchlilo sa psychomotorické tempo. Laboratórne bol TSH 63,4 mU/l. Onkológ zahájil 21. cyklus chemoterapie v redukovanej dávke 37,5mg/d. My sme ponechali identickú dávku substitúcie, s plánovanými mesačnými kon­trolami. Výhľadovo skontrolujeme prolaktin, ktorého eleváciu prisudzujeme ťažkej hypotyreóze.

Diskusia

Sunitinib je perspektívnym liekom v terapii pokročilých štádií svetlobunečného karcinómu obličky i s metastázami. Podľa literatúry má ale ako častý prejav vznik laboratórnej alebo klinickej hypotyreózy a podľa citovaných autorov, by sa v prípade liečby sunitinibom z akejkoľvek indikácie malo sledovať TSH. V prípade klinicky manifestnej hypotyreózy by sa mala nasledovať substitučná terapia. Zaujímavé sú fakty [7,10], že v predklinických modeloch sa ukázalo, že tyroidné hormóny indukujú rast tumoru a angiogenézu mechanizmom bunečného membránového receptoru pre tyroidné hormóny na α_vβ₃ integríne, amplifikáciu aktivity epidermálneho rastového faktoru a jeho receptoru, stimuláciu migrácie tumoróznych buniek, priamy trofický efekt na tumorózne buňky, buňkový špecifický antiapoptotický účinok a fosforyláciu receptoru inzulínu podobného faktoru 1, čo viedlo k rastovej podpore. Vice versa, navodenie hypotyreózy môže spomaliť rast prostaty. U pacientov s karcinómom krku a hlavy bolo dlhšie prežívanie po ožiarení navodenej hypotyreózy ako u eutyroidných, u žien s hypotyreózou bolo redukované riziko vzniku karcinómu prsníka a nakoniec, u pacienov s renálym karcinómom liečených interleukinom 2 a vznikom hypotyreózy, bola korelácia s priaznivejšou odpoveďou na liečbu. Pozorovala sa pozitívna korelácia medzi sunitinib indukovanou hypotyreózou a klinickými výsledkami. Ponúka sa možnosť, že hypotyreóza je dobrým biologickým prognostickým markerom pri liečbe sunitinibom. Preto by sa malo stať samozrejmosťou sledovanie v priebehu liečby koncentrácie TSH. Nie je zodpovedaná „bezpečná norma TSH“ pri liečbe sunitinibom. Ak sa držíme doporučení Americkej tyroideologickej spoločnosti, TSH nad 10 mU/l je dôvodom liečby, a substitúcia tyroxinom je potrebná pri klinických príznakoch hypotyreózy.

Záver

Podobne ako spolupracuje kardiológ s endokrinológom pri liečbe amiodaronom, je vhodná spolupráca onkológa s endokrinológom pri liečbe sunitinibom.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, pruducts, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

MUDr. Alexander Kreze jr.
II. interní oddělení
FN Na Bulovce
Budínova 2
180 00 Praha 8
e-mail: krezejr@yahoo.com