Subfrakcie HDL častíc u srdcového zlyhávania

Souhrn

Niekoľko desaťročí sa prešetruje úloha HDL častíc u kardiovaskulárnych (KV) ochorení. Framinghamská štúdia preukázala, že osoby s vysokou sérovou hladinou HDL cholesterolu (HDL-c) mávajú nízke KV riziko, a vznikla tak „HDL-hypotéza“, že zvýšením sérovej hladiny HDL-c u pa­cientov redukujeme výskyt KV príhod i mortality. Ale túto hypotézu nepotvrdili veľké klinické štúdie (s niacínom, s CETP inhibítormi), hoci došlo k zvýšeniu sérovej hladiny HDL-c. A tak sa začalo s podrobnou analýzou HDL častíc a zistili sa ich pleiotrópne účinky –  menšie a denznejšie HDL častice vykazovali väčší cholesterolový eflux, tiež protizápalové a antioxidačné vlastnosti ako väčšie a menej denzné HDL častice. A v prípade zvýšenia menších a denznejších HDL častíc v sére u nositeľov bolo nižšie riziko vzniku ischemickej choroby srdca, karotickej aterosklerózy, veľkých KV príhod i úmrtia. V tejto práci sú údaje o subfrakciách HDL častíc u pa­cientov so srdcovým zlyhávaním (systolickým s počtom 782, aj „diastolickým“ s počtom 1 004 pa­cientov) –  1. väčšie HDL častice boli v podskupine pa­cientov so systolickým srdcovým zlyhávaním a naopak menšie HDL častice boli u pa­cientov s „diastolickým“ srdcovým zlyhávaním; 2. výskyt malých HDL častíc bol priaznivý u chorých so srdcovým zlyhávaním, nakoľko nepriamo úmerne asocioval s výskytom KV príhod. Teda výskyt subfrakcií HDL častíc je markerom reziduálneho KV rizika u chorých so srdcovým zlyhávaním.

Klíčová slova:

HDL častica – subfrakcie HDL častice – srdcové zlyhávanie – kardiovaskulárne príhody

Úvod

Niekoľko desaťročí sa sleduje a vyšetruje úloha HDL (lipoproteinov) u kardiovaskulárnych (KV) ochorení. V roku 1977 publikovali autori Framinghamskej štúdie poznatok, že osoby s vysokými sérovými hladinami HDL cholesterolu (HDL-c) mávajú nízke KV riziko [1]. Preukázali to aj iné populačné štúdie, a tak vznikla „HDL-hypotéza“, ktorá tvrdila, že ak zvýšime sérovú hladinu HDL-c u osôb/ pa­cientov, tak u nich redukujeme výskyt veľkých KV príhod aj mortalitu [2]. Ale túto hypotézu nepotvrdili v nedávnych rokoch randomizované veľké klinické štúdie (liečba niacínom, inhibítormi CETP), ktoré dokázali významne zvýšiť koncentráciu HDL-c v sére, čo však neprinieslo očakávaný klinický benefit [3– 7]. A práve tento nesúlad „epidemiológie“ (vysoký HDL-c v sére je užitočný) s „klinickými štúdiami“ (zvýšili HDL-c v sére, ale nedosiahli klinický benefit) viedol výskumníkov k analýze HDL-c častice –  aké je jej zloženie a aká je fyziológia tejto častice.

A tieto nové štúdie HDL častice odhalili pleiotrópne účinky týchto častíc, a to rôznorodo podľa typu subfrakcií častíc –  menšie a denznejšie častice vykazovali väčší cholesterolový eflux (prijatie cholesterolu), väčšie protizápalové a antioxidačné vlastnoti, tiež väčšiu endotel-protektívnu kapacitu ako väčšie a menej denzné HDL častice [2,8,9]. Ale dôležitou skutočnosťou tu bolo aj klinické zistenie (veľkých epidemiologických kohortových štúdií –  the Framingham Offspr­ing Jackson Heart Studies), že u pa­cientov s vyššou koncentráciou menších a denznejších HDL častíc v sére bolo nižšie riziko vzniku ischemickej choroby srdca, vzniku karotickej aterosklerózy, úmrtia a vzniku veľkých KV príhod [10– 13]. Analýza týchto dát ukázala, že plazmatická celková koncentrácia častíc HDL je silnejším prediktorom KV rizika než samotná koncentrácia HDL-c [14]. A toto poznanie vlastne zmenilo paradigmu pohľadu na HDL časticu –  fokus je dnes hlavne na koncentráciu HDL častíc v sére, na samotné charakteristiky týchto častíc a hlavne na ich funkčné charakteristiky –  a nie na obsah cholesterolu v nich.

Pomerne veľa toho už dnes vieme o subfrakciách HDL častíc u ischemickej choroby srdca a u osôb v primárnej KV prevencii, ale veľmi málo toho vieme o týchto častiach u chorých so srdcovým zlyhávaním (SZ). Ale niečo už vieme o tom, že HDL subfrakcie modulujú kľúčové patogenetické cesty pri vzniku i pri progresii SZ [15].

Subfrakcie HDL častíc u chorých so srdcovým zlyhávaním –  ako sa vyšetrovali

Subfrakcie HDL častíc sa dajú zhodnotiť vyšetrením magnetickou rezonanciou, tzv. spektroskopiou plazmy (nalačno odobratej a následne zmrznutej). Tiež sa dajú zhodnocovať analýzou koncentrácií HDL častíc –  všetky častice, malé častice (7,3– 8,2 nm), stredne veľké (8,2– 8,8 nm) a veľké (8,8– 13,0 nm), tiež priemerné veľkosti (všetkých častíc) [16].

Hunter et al [17] vybrali pa­cientov z projektu CATHGEN (Catheterization Genetics), ktorý prebieha v centre Duke University [18,19]. Vybrali tri kohorty pa­cientov so SZ:

1. pa­cienti so systolickým SZ (ejekčná frakcia EF < 45 %);
2. pa­cienti so zachovalou EF („diastolickým“ SZ), t. j. s EF ≥ 45 %;
3. pa­cienti bez SZ s EF ≥ 45 % a bez klinických údajov o SZ.

V analýzach sa sústredili ešte na zohľadnenie rôznych úrovní EF, diastolických funkčných parametrov a tlakov v ľavej komore. Analýzy prítomnosti SZ realizoval kardiológ v období katetrizácie chorých, EF a funkcie srdca sa realizovali pri ventrikulografii v čase katetrizácie, nukleárnym vyšetrením, magnetickou rezonanciou alebo echokardiograficky.

V čase sledovali u pa­cientov výskyt klinických príhod:

• a) primárny end-point bola celková mortalita;
• b) druhotný end-point bolo úmrtie alebo výskyt veľkej KV príhody (infarkt myokardu, aorto-koronárny bypass, perkutánna koronárna intervencia –  7, 14 či 30 deň po katetrizácii).

Subfrakcie HDL častíc u chorých so srdcovým zlyhávaním –  výsledky

Vstupné charakteristiky pa­cientov podľa typu SZ –  s redukovanou (782 pa­cientov) vs. so zachovalou (1 004 pa­cientov) EF. Vek (62 vs. 64 rokov, rozdiel významný, S), belosi (66 vs. 74 %, S), muži (71 vs. 54 %, S), BMI (30 vs. 32, S), EF (29 vs. 59 %, S), glomerulárna filtrácia (67 vs. 68 ml/ min, NS), výskyt hypertenzie (72 vs. 75 %, S), diabetu (37 vs. 35 %, NS), viac-cievne koronárne ochorenie (trojcievne: 36 vs. 22 %, S), fajčenie (54 vs. 50 %, NS), dislipidémia (58 vs. 64 %, S), ale koncentrácie celkového aj LDL-c a tiež triglyceridov boli v oboch podskupinách SZ podobné.

Medián sledovania chorých bol 7,0 rokov:

• a) úmrtie (53 vs. 41 %, S);
• b) výskyt veľkých KV príhod plus úmrtia (58 vs. 49 %, S).

Výskyt HDL častíc v sére a ich charakteristiky:

• a) celkový počet častíc (27,2 vs. 28,6 nmol/ l, S);
• b) výskyt veľkých HDL-c častíc (5,4 vs. 5,0 nmol/ l, S);
• c) výskyt stredne veľkých častíc (9,7 vs. 10,2 nmol/ l, S);
• d) výskyt malých častíc (12,1 vs. 13,4 nmol/ l, S);
• e) veľkosť HDL častíc (9,4 v. 9,3 nm), NS);
• f) obsah cholesterolu v HDL (HDL-c) časticiach (36,7 vs. 37,9 mg/ dl, NS).

Vzťahy medzi počtom HDL častíc a výskytom KV príhod (podľa subfrakcií HDL častíc):

• a) celkový počet HDL častíc a počet malých HDL častíc bol nepriamo úmerný riziku výskytu celkovej mortality (v prípade systolického SZ to bolo 0,69 pre celkový počet a 0,70 pre počet malých HDL častíc vs. v prípade diastolického SZ to bolo v tom istom poradí 0,73 a 0,73, kde dané čísla vyjadrovali adjustované relatívne riziká a v oboch prípadoch bol vzťah počtu častíc s redukovaným výskytom KV príhod významný, S);
• b) väčšia stredná veľkosť HDL častice asociovala so zvýšeným rizikom celkovej mortality (u systolického SZ s hodnotou relatívneho rizika, RR 1,23, S vs. u diastolického SZ s RR 1,35, S);
• c) v prípade výskytu veľkých HDL častíc bola asociácia so zvýšeným rizikom celkovej mortality len v prípade SZ s diastolickou dysfunkciou –  a RR 1,29, S).

Tieto (už uvedené) zmeny neboli ovplyvnené zohľadnením (multivariátna analýza) viacerých hodnôt EF, tiež hodnotením diastolickej dysfunkcie a hodnotením intraventrikulárnych tlakov.

Hunter et al [17] vyhodnotili i vzťah systémovej inflammácie (prostredníctvom analýzy GlycA v sére) [16,20,21] k funkcii HDL častíc. Preukázali slabší, ale štatisticky významný vzťah medzi GlycA a počtom stredne veľkých a počtom malých HDL častíc. Nenašli asociáciu medzi GlycA a celkovým počtom HDL častíc alebo počtom veľkých HDL častíc.

Čo táto analýza pre klinickú prax ponúka

Uvedené zmeny (celkový počet HDL častíc, priemerná veľkosť HDL častíc a zmeny početnosti malých i veľkých HDL častíc) v porovnaní s kontrolnou skupinou pa­cientov (podobných charakteristík len bez prítomnosti SZ), boli výraznejšie zastúpené u chorých so systolickým SZ a menej u pa­cientov so SZ pri normálnej EF. A tieto zmeny u oboch typov SZ asociovali s výskytom (nežiaducich) KV príhod. Teda získané údaje poukazujú na to, že počet HDL častíc a ich subfrakcií je významným markerom reziduálneho KV rizika u chorých so SZ. Tieto údaje tiež ukazujú významné rozdiely v metabolizme HDL častíc u oboch typov SZ.

Aj Potočnjak et al [22] podobne ako Hunter et al [17] preukázali inverzný vzťah medzi počtom všetkých HDL častíc a aj počtom malých HDL častíc a 3-mesačným prežívaním pa­cientov hospitalizovaných pre akútne SZ. Avšak štúdia Huntera et al [17] bola počtom pa­cientov robustnejšia a preukázala vzťah aj k celkovej mortalite, ale aj k veľkým KV príhodám. Tiež tento vzťah potvrdila pre oba typy pa­cientov so SZ. Tieto výsledky naznačujú, že počet HDL častíc a aj ich subfrakcií a tiež ich veľkosť sú i dobrým bio­markerom prognózy pa­cientov so SZ a mohli by i naznačovať smer pre nové liečebné prístupy.

Inverzný vzťah medzi celkovým počtom HDL-c častíc a počtom malých HDL-c častíc voči výskytu KV príhod i mortality nebol závislý od hodnôt EF a ani od hodnôt diastolickej dysfunkcie či intrakardiálneho ľavokomorového tlaku.

Nálezy neboli ovplyvnené ani multivariátnym zohľadnením viacerých metabolických a zápalových faktorov, ktoré by mohli ovplyvniť zloženie i funkciu HDL častíc (GlucA parameter, diabetes, BMI, ApoB₁, triglyceridy) [23,24]. Patomechanizmus stojaci za inverzným vzťahom malých HDL častíc s mortalitou/ KV príhodami nie je objasnený. Isté údaje naznačujú, že malé HDL-c častice zabezpečujú výraznejšie reverzný cholesterolový transport, majú antiinflammačný, antioxidatívny, endotel-protektívny vplyv v porovnaní s väčšími HDL časticami [2,8,9]. HDL častice podporujú uvoľňovanie prostacyklínu z hladkosvalových cievnych buniek (cestou COX-2 dráhy) a tiež inhibujú expresiu adhezívnych molekúl na endotelových bunkách (aktivovaných cytokínmi [25,26].

I táto práca sčasti naznačuje cesty budúceho prístupu k prevencii/ liečbe pa­cientov so SZ, a to cestou ovplyvnenia tiež HDL-c častíc (a nielen liečbou LDL-c).

Práca bola podporená grantom VEGA 1/ 0112/ 17 a grantom VEGA1/ 0807/ 18

Doručeno do redakce: 30. 7. 2019

Přijato po recenzi: 16. 8. 2019

prof. MU Dr. Ján Murín, CSc.

www.unb.sk

jan.murin@gmail.com