Evropský a světový kardiologický sjezd –  Paříž 2019

Ve dnech 31. 8. až 4. 9. 2019 se konal v Paříži Evropský a světový kardiologický sjezd. Letos byl ve znamení opravdu zásadních informací. Kromě nových guidelines, např. pro diabetes mellitus (DM) či dyslipidemie, šlo především o čtyři zcela zásadní studie –  DAPA HF, THEMIS, ISAR REACT 5 a PARAGON HF. Tyto studie pravděpodobně ovlivní kardiovaskulární medicínu příštích let.

Zcela zásadní informace přináší studie DAPA HF, která volně navazuje na studii DECLARE. DM je vážné metabolické a často dědičné onemocnění. Postihuje všechny věkové kategorie bez rozdílu pohlaví. Při cukrovce jde vlastně o soubor chorob s odlišnou příčinou, příznaky, průběhem i léčbou. Největším problémem jsou závažné zdravotní komplikace, jejichž společný jmenovatel je ateroskleróza. Změny organizmu a zdraví jsou nezvratné. DM je závažným zdravotnickým a ekonomickým problémem současnosti. Nemoc není vyléčitelná. Konečné výsledky studie DECLARE byly prezentovány na kongresu American Heart Association (AHA) v Chicagu v listopadu 2018 a současně publikovány v časopise New England Journal of Medicine [1– 3].

Studie zařadila 17 160 nemocných s DM 2. typu, kteří byli randomizováni na léčbu placebem nebo dapagliflozinem v dávce 10 mg/ den. Dapagliflozin snížil glykovaný hemoglobin i krevní tlak. V primárním bezpečnostním cíli dapagliflozin prokázal noninferioritu. Ve dvou účinnostních cílech měl dapagliflozin menší výskyt významných nežádoucích kardiovaskulárních (KV) příhod (8,8 % dapagliflozin vs. 9,4 % placebo; p = 0,17) a prokázal nižší výskyt hospitalizací pro srdeční selhání (SS) a KV mortalitu (4,9 vs. 5,8 %; p = 0,005).

Na studii DECLARE navazuje studie DAPA HF prezentovaná na kongresu ESC v Paříži. Studie DAPA HF je první klinická studie s SGLT2 inhibitorem dapagliflozinem u nemocných se SS s i bez DM. Studie randomizovala 4 744 nemocných se SS a sníženou ejekční frakcí (< 40 %) na dapagliflozin 10 mg a placebo, přidané ke standardní léčbě ACE inhibitory, AII antagonisty nebo sacubitril valsartanem (94 %), betablokátory (96 %) a mineralkortikoidními blokátory (71 %). Primárním cílem bylo zhoršení SS nebo KV úmrtí. Průměrná doba sledování byla 18,2 měsíců. Základní charakteristika nemocných byla podobná registrům SS a polovina nemocných (58 %) neměla DM. Průměrný věk byl 66 let a 23 % bylo žen. Průměrná ejekční frakce byla 31 %. Celkem 68, resp. 67 % nemocných bylo NYHA II; 31, resp. 32 % NYHA III a 1 % NYHA IV. Primární cíl ukazuje obr. 1 [4]. Dapagliflozin snížil primární cíl o 26 % (p < 0,00001). První epizoda zhoršení pro SS byla snížena o 30 % (p < 0,00003) a riziko KV úmrtí o 18 % (p = 0,029). O 17 % bylo sníženo i riziko celkového úmrtí (p = 0,022). Zajímavé bylo, že nebyl rozdíl u nemocných s DM 2. typu či bez diabetu, ani podle toho zda užívali či neužívali ARNI (sacubitril valsartan –  angiotenzin receptor neprilysin inhibitor) (obr. 2) [4]. Bezpečnostní profil dapagliflozinu byl vynikající, výskyt nežádoucích příhod byl 7,5 % na dapagliflozinu a 6,8 % na placebu, u pa­cientů s renální insuficiencí byly nežádoucí příhody v 6,5 % na dapagliflozinu a 7,2 % na placebu. Velmi významné bylo hodnocení kvality života, kdy na dapagliflozinu se zlepšilo o 15 % více nemocných (p < 0,001) a zhoršilo se o 16 % méně nemocných (p < 0,001). Autoři uzavírají, že SGLT2 (dapagliflozin) se v budoucnosti stanou léky pro chronické SS s i bez DM.

Studie THEMIS sledovala ticagrelor u nemocných se stabilní ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a DM. Pa­cienti nesměli být po infarktu myokardu (IM) či cévní mozkové příhodě (CMP), ale museli mít prokázanou ICHS a mohli být po angioplastice. Studie testovala, zda přidání ticagreloru k aspirinu u těchto nemocných zlepší prognózu.

Celkem bylo zařazeno 19 220 nemocných a medián sledování byl 39,9 měsíce. Průměrný věk nemocných byl 66 let a mužů bylo 68,6 %, 92,5 % mělo hypertenzi a 87,5 % mělo dyslipidemii. Historii anginy pectoris mělo 10,8 % a průměrná doba trvání DM byla 10 let. Pa­cienti museli mít prokázanou ICHS, což bylo definováno jako stav po angioplastice nebo aortocoronární bypass nebo stenóza > 50 % alespoň na jedné coronární tepně. Ticagrelor byl podáván v dávce 2 × 60 mg, aspirin v dávce 75– 150 mg. Ukončení léčby bylo častější na ticagreloru (34,5 vs. 25,4 %). Výskyt KV příhod (primární cíl) byl o 10 % nižší na ticagreloru než na placebu (7,7 vs. 8,5 %; p = 0,04) zatímco TIMI velké krvácení bylo vyšší na ticagreloru (2,2 vs. 1,0 %; p < 0,001) a i výskyt intrakraniálních krvácení byl vyšší na ticagreloru (0,7 vs. 0, 5 %; p = 0,005). Nebyl rozdíl ve smrtelném krvácení (0,2 vs. 0,1 %; p = 0,11). Výskyt kompozitního cíle (úmrtí z jakékoliv příčiny, srdeční infarkt, CMP, smrtelné krvácení nebo intrakraniální krvácení) byly stejné (10,1 vs. 10,8 %) (obr. 3) [5].

U nemocných, kteří byli po angioplastice, byla signifikantně snížena celková mortalita. Těchto nemocných bylo 11 154 (58 %) a efekt ticagreloru byl výrazný. Snížil primární cíl o 15 % (7,3 vs. 8,6 %; p = 0,013), a to i u nemocných, kde byla angioplastika již více než před 10 lety. U nemocných bez angioplastiky nebyl pozorován žádný klinický efekt (obr. 4) [5].

Autoři uzavírají, že přidání ticagreloru k aspirinu u nemocných se stabilní ICHS snižuje výskyt KV příhod, ale zvyšuje výskyt velkého krvácení. Předdefinovaná subanalýza nemocných po angioplastice prokazuje, že pozitivní efekt duální antiagregační terapie je patrný právě u těchto nemocných.

Výsledky studie ISAR-REACT 5 vyvolaly velkou diskuzi, protože se jedná o srovnání dvou moderních antiagregancií –  prasugrelu a ticagreloru, která mají v guidelines stejnou úroveň doporučení (třída I) pro pa­cienty, kteří podstoupili angioplastiku pro akutní koronární syndrom s i bez ST elevací. Přímé srovnání ale doposud provedeno nebylo. Jednalo se o otevřenou multicentrickou studii pa­cientů přijatých s akutním koronárním syndromem ve 23 centrech v Německu a Itálii. Pa­cienti randomizovaní na ticagrelor dostali úvodní dávku ihned po randomizaci, ještě před angioplastikou. Pa­cienti randomizovaní na prasugrel byli rozdělení podle klinického stavu. Lék byl podán co nejdříve u nemocných s IM s ST elevacemi, ale u nemocných s infarktem bez ST elevací až po provedení angiografie, aby byl znám koronární nález. Primární cíl byl složen z úmrtí, IM a CMP. Sekundární cíle byly krvácení či trombóza ve stentu. Kompozitní primární cíl byl po 12 měsících vyšší po ticagreloru ve srovnání s prasugrelem (9,3 vs. 6,9 %; p = 0,006). Hlavní podíl na tomto výsledku byl způsoben výskytem IM, který byl 4,8 % po ticagreloru a 3,0 % na prasugrelu. Nebyl zásadní rozdíl v celkové mortalitě (ticagrelor 4,5 %, prasugrel 3,8 %), ani ve výskytu CMP. Trombóza ve stentu byla v 1,3 % po ticagreloru a 1,0 % po prasugrelu. Nebyl pozorován rozdíl ve výskytu krvácení, které bylo 5,4 % po ticagreloru a 4,8 % po prasugrelu (p = 0,46).

Autoři uzavírají, že studie prokazuje jasnou superioritu prasugrelu nad ticagrelorem, což bylo překvapující, protože autoři studie předpokládali přesně opačný výsledek a pro tento pozitivní výsledek pro prasugrel zatím není jasné vysvětlení. Možností je vlastní antiagregační účinek, ale i možné interakce s jinými léky. Zatím není jasné, jaký dopad budou mít tyto výsledky na guidelines a klinickou praxi. Stejně tak není jasné, zda nemocní musí mít P2Y12 inhibitory ještě před angiografií a plastikou, a to především u nemocných s IM bez ST elevací. Prasugrelová větev dokazuje, že tato předléčba není potřebná [6].

Studie PARAGON-HF (Angiotensin-Neprilysin in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction) byla unikátní studií u nemocných se SS se zachovanou ejekční frakcí [7]. Je třeba si uvědomit, že u této dia­gnózy zatím nemáme jedinou klinickou studii s pozitivními výsledky a léčba nemocných s tímto onemocněním je založena spíše na předpokladech, že by mohla prospívat a úroveň znalostí je tedy „C“ a často přenášíme výsledky ze studií se sníženou ejekční frakcí právě na tyto nemocné. Studie navazuje na studii PARADIGM-HF se stejným lékem sacubitril valsartanem u nemocných se sníženou ejekční frakcí, která prokázala superioritu tohoto léku u těchto nemocných oproti blokátorům renin angiotenzinového systému (konkrétně enalaprilu). Byla prezentována a publikována přesně před 5 lety a v roce 2016 se dostala do guidelines pro SS [8– 10].

PARAGON-HF je největší klinická studie u nemocných se zachovanou ejekční frakcí a randomizovala 4 822 nemocných ve 43 zemích na sacubitril valsartan nebo na valsartan samotný u pa­cientů se SS a ejekční frakcí > 45 %, ale současně se zvýšenými natriuretickými peptidy. Primární cíl byly hospitalizace pro SS a KV mortalita (obr. 5) [7]. Medián sledování byl 35 měsíců. Sacubitril valsartan snížil primární cíl o 13 %, což bylo na hranici statistické významnosti p = 0,059 a výsledek byl ovlivněn především snížením hospitalizací pro SS, tedy zlepšením kvality života. Jak na kongresu zdůraznil prof. Solomon, potvrdilo to i zlepšení klasifikace NYHA ve větvi se sacubitril valsartanem. Z bezpečnostních cílů se potvrdily výsledky studie PARADIGM, tedy vyšší výskyt hypotenze, ale nižší výskyt hyperkalemie a renálního selhání. Zajímavé bylo, že v podanalýze bylo zjištěno, že výsledek by dosáhl statistické významnosti u nemocných s ejekční frakcí < 57 %, zatímco u nemocných s ejekční frakcí > 57 % již byl neutrální. Celkem 52 % zařazených byly ženy a u žen byl celkově výsledek lepší –  snížení primárního cíle o 27 %. Vysvětlení pro tento výsledek zatím ale není. Subanalýza studie tedy ukazuje, že vysoce pozitivní výsledky studie PARADIGM u nemocných s ejekční frakcí < 40 % bychom mohli posunout na nemocné s ejekční frakcí < 55 %, tedy minimálně na nemocné se SS s ejekční frakcí ve středním pásmu. Bylo oznámeno, že budou probíhat další subanalýzy, protože výsledky jsou velmi slibné, zatím ale v guide­lines zůstává, že sacubtril valsartan je indikován u nemocných se sníženou ejekční frakcí (< 35 %), kteří jsou stále symp­tomatičtí i přes léčbu blokátory renin angiotenzinového systému, betablokátory a blokátory minerálkortikodních receptorů (indikace IB).

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC

www.med.muni.cz

jindrich.spinar@gmail.com