Diabetes a nádory –  UPDATE

Souhrn

Epidemiologická data dokazují, že incidence nádorových onemocnění je spojena s dia­gnózou diabetes mellitus (DM). U diabetiků je signifikantně vyšší riziko pro mnoho druhů nádorů, jako jsou nádory jater, pankreatu, endometria, kolon/ rekta, prsu a močového měchýře. Toto spojení je důsledkem sdílených rizikových faktorů mezi DM 2. typu (DM2) a rakovinou –  vyšší věk, fyzická inaktivita, obezita. Článek se také věnuje kolorektálnímu karcinomu ve spojení s metabolickým syndromem a DM2. Kolorektální karcinom prezentuje významnou zátěž pro současnou zdravotní péči. Česká republika patří mezi země s nejvyšší incidencí kolorektálního karcinomu. Jsou popsány dosavadní výsledky pilotního českého projektu screeningu kolorektálního karcinomu u diabetiků a u pa­cientů s kardiovaskulárním rizikem. Významným problémem je také pankreatický karcinom, jehož časná dia­gnostika může přispět k lepší prognóze pa­cienta. Diabetes mellitus způsobený pankreatickým karcinomem je sekundární DM a nazývá se DM T3c. K dia­gnostice pankreatického karcinomu by mohl přispět multidisciplinární preventivní program.

Klíčová slova:

diabetes mellitus –  nádory –  hyperinzulinemie –  kolorektální karcinom –  sporadický karcinom pankreatu

Úvod

Diabetes mellitus (DM) je celosvětový závažný a narůstající zdravotní problém a je spojen se závažnými akutními a chronickými komplikacemi. Dle údajů Světové zdravotnické organizace (WHO) bylo v roce 2016 evidováno na celém světě asi 422 milionů diabetiků, dle údajů Ústavu zdravotnických informací a statistiky (ÚZIS) bylo v roce 2016 v ČR nahlášeno více než 860 000 diabetiků. Vzhledem k nedostatečné dia­gnostice se předpokládá, že počty jsou mnohem vyšší. Rovněž nádorová onemocnění představují závažný zdravotní problém [1]. Dle statistiky ÚZIS z roku 2016 onemocnělo cca 96 500 osob zhoubným novotvarem, nových případů rakoviny prsu bylo v roce 2016 oproti roku 2008 o cca 2 000 více. Celkem žilo na území ČR cca 562 000 osob, u kterých bylo dia­gnostikováno onkologické onemocnění.

Industrializace a ekonomický růst doprovázený tzv. westernalizací života charakterizovaného příjmem jídla s vysokým obsahem energie, obezitou a fyzickou inaktivitou může vysvětlit epidemii diabetu. Jako důsledek těchto změn se také objevuje zvýšená mortalita z důvodu nádorů a kardiovaskulárních (KV) nemocí. V doporučených postupech Americké diabetologické společnosti (ADA) z roku 2018 a následně 2019 je kapitola věnovaná problematice rakoviny. Tento dokument [2] poukázal na spojení dia­gnózy DM se zvýšeným rizikem nádorů jater, pankreatu, endometria, kolon/ rekta, prsu a močového měchýře [3].

Zvýšená incidence nádorů u diabetických pa­cientů

Karcinom a DM jsou dvě heterogenní multifaktoriální závažné skupiny onemocnění. Mnohé epidemiologické studie a analýzy dokazují spojení mezi DM a širokým souborem různých nádorů. Výsledky metaanalýzy o relativním riziku daném DM jsou nejvyšší pro nádory jater, pankreatu a endometria (2× více) a nižší pro nádory kolon a rekta, prsu a močového měchýře (cca 1,2– 1,5×). Další nádory (např. plicní) se nezdají být spojené s DM a důkazy pro ně­kte­ré nádory, jako např. ledvin či non-Hodgkinský lymfom, jsou nepřesvědčivé (tab. 1) [3].

Riziko pro rozvoj nádoru bývá dáváno do souvislosti s řadou dalších rizikových faktorů, jako jsou vyšší věk, obezita, nedostatek pohybové aktivity a patofyziologické faktory [3]. DM 2. typu (DM2) charakterizuje porucha sekrece inzulinu a jeho působení v cílových tkáních, na čemž se podílí faktory zevního prostředí a genetika. Dlouhodobá rezistence v játrech, svalech a tukové tkáni k endogennímu inzulinu vede zvýšenou produkcí inzulinu v beta-buňkách pankreatu k hyperinzulinemii.

Hyperinzulinemie

V rámci embryonálního vývoje má inzulin funkci metabolickou, proteoanabolickou a také mitogenní se stimulací proliferace [4]. U DM 1. typu (DM1) používaný exogenní inzulin nekopíruje fyziologické cesty endogenní produkce inzulinu, který je primárně přítomen v játrech, kde je z 80% degradován. Aplikace inzulinu do periferní tkáně znamená jeho vyšší koncentraci v periferii a pak následně i v játrech. U diabetika 2. typu k této situaci dojde, až sekrece vyhasne, do té doby jsou jeho tkáně vystaveny endogenní hyperinzulinemii a hyperglykemii.

Inzulin se po aplikaci váže na inzulinový receptor (IR) a aktivuje receptor pro inzulinu podobný růstový faktor typu 1 (IGF-1), který vykazuje s IREM 80% homologii, ale jeho aktivace má větší mitogenní a transformační dopady. Většina nádorových buněk má zvýšené množství IR ve dvou izoformách: A a B. Především vazba inzulinu na receptor IR-A, který v nádorových buňkách převažuje, vede k aktivaci růstu nádorové tkáně [5]. Mitogenní účinek inzulinu může být ještě posílen postreceptorovým molekulárním mechanizmem, a to aktivací alternativní kaskády přes mitogenem aktivovanou proteinkinázu (MAP kinázu). Tím dojde k potenciaci růstových faktorů s proliferační aktivitou přímo ovlivňující buněčný metabolizmus anebo aktivaci mammalian target of rapamycin (mTOR) metabolické cesty s širším působením v regulaci výživy. Zároveň se zvýšená aktivita inzulinu promítá do zvýšené syntézy IGF-1 a potlačení syntézy jeho vazebných proteinů IGFBP1 a IGFBP2 v játrech, cestou IGF-1 se tak uplatňuje mitotická a anti­apoptotická aktivita inzulinu. Řada studií prokázala korelaci mezi vyšší hladinou IGF-1 v nediabetické normální populaci a zvýšeným rizikem rakoviny prsu, plic, prostaty a kolorektálního karcinomu (KRK) [6]. Ve studii nádorů byla také prokázána u buněk karcinomu prsu zvýšená exprese IR a IGF-1R [7]. Proto by mohl být IGF-1 možným cílem protinádorové léčby, což je předmětem intenzivního výzkumu.

Obezita

Obezita je rizikový faktor různých karcinomů (RF 1,13– 1,54) nezávisle na přítomnosti DM2 [8]. Téměř 90 % pa­cientů s DM2 je obézních, obezita je tedy spojena s rizikem řady zhoubných nádorů v této populaci. Úmrtnost pa­cientů se zhoubným nádorem také roste se zvyšováním indexu tělesné hmotnosti (body mass index –  BMI). Centrální typ obezity je pro výsledky také horší. Ve studiích, které sledují výskyt nádorů u diabetiků, jsou tedy výsledky ovlivněny tím, že ve sledovaném rameni s diabetiky je vysoký podíl obézních pa­cientů.

U obezity je zvýšená hladina cirkulujících dostupných estrogenů a byla prokázána souvislost mezi zvýšenými estrogeny, obezitou a rizikem vzniku karcinomu prsu, a to zejména u postmenopauzálních žen [9]. Vliv na vývoj karcinomů u obezity může mít zvýšený oxidativní stres tukové tkáně a také aktivace prozánětlivých signálních drah, vliv proto mohou mít adipokiny tvořené v tukové tkáni, kdy adipocyty obézních jedinců produkují více prozánětlivých a méně protizánětlivých cytokinů. Výsledky pozorování ukazují, že zvýšená hladina leptinu je u pa­cientek s karcinomem prsu spojena s horší prognózou [10] a zvýšená hladina dalších prozánětlivých cytokinů jako TNFα, IL-6 a IL-1β vede cestou systémového a lokálního zánětu k podpoře kancerogeneze [11].

Hyperglykemie

U diabetiků je současně přítomna hyperinzulineme a hyperglykemie, jejich podíl na riziku pro kancerogenezi je těžké odlišit. Ukazuje se, že pro riziko řady nádorů je riziková i porucha glukózové tolerance. Chronická expozice hyperglykemii vede k alteraci fyziologických pochodů a patofyziologickým změnám, jako jsou mj. toxický účinek na buňky a tkáně, dochází k indukci oxidativního stresu, aktivaci protein kinázy C (PKC), zvyšuje se tvorba produktů pokročilé glykace (AGEs), dochází ke změně v expresi genů. Vysoká glykemie podporuje proliferaci nádorových buněk, snižuje mj. účinek chemoterapie u karcinomu prsu [12].

I když se v ně­kte­rých dřívějších metaanalýzách nepotvrdila souvislost mezi kompenzací DM a mírou rizika zhoubného nádoru a úmrtí na tuto dia­gnózu [13], recentní studie zjistila lepší prognózu u žen diabetiček s karcinomem prsu ve stadiu 0– 3 při dobré kompenzaci s HbA_1c pod 7 % DCCT (53 mmol/ mol) [14].

Dyslipidemie

Obézní diabetici mají v přítomnosti diabetické dyslipidemie zvýšené hladiny VLDL (lipoprotein s velmi nízkou hustotou) cholesterolu a triglyceridů a snížené hladiny HDL (lipoprotein s vysokou hustotou) cholesterolu [15]. V meta­analýzách bylo prokázáno, že při hypercholesterolemii a hypertriglyceridemii je zvýšené riziko rozvoje nádoru o 20 %. Snížená hladina HDL cholesterolu byla spojena s 25% navýšením rizika rozvoje nádoru [16]. V ně­kte­rých klinických studiích byla terapie statiny spojena se snížením incidence hepatocelulárního karcinomu [17] a sníženou mortalitou nádoru prostaty a prsu [18]. Efekt statinů se vysvětluje tím, že je určitá pravděpodobnost, že snížením hladiny cirkulujícího cholesterolu lze inhibovat přímo syntézu cholesterolu v nádorových buňkách [19].

Střevní mikrobio­ta

Změny v mikrobiálním složení byly prokázány u KRK. Existuje reálný předpoklad, že ně­kte­ré druhy bakterií jako Streptococcus bovis, Helicobacter pylori, Bacteroides fragilis, Enterococcus faecalis, Clostridium septicum, Fusobacterium a Escherichia coli se mohou podílet přímo na procesu kancerogeneze [20]. U pa­cientů s KRK bylo zjištěno větší zastoupení bakterií Bacteroidetes a Fusobacterium a nižší zastoupení Firmicutes oproti zdravým jedincům [21].

Kolorektální neoplazie u diabetiků a metabolického syndromu

Incidence a prevalence metabolického syndromu (MS) a KRK je stoupající ve vyspělých zemích. Asociace mezi těmito dvěma nemocemi je široce studována, ale je méně údajů o vztahu mezi MS a prekancerózami KRK (adenomatózní polyp, adenomy). V současné době je snahou v sekundární prevenci detekovat a odstranit prekancerózní leze u osob s průměrným KRK rizikem, aby se zabránilo rozvoji invazivního karcinomu. MS není v současné době považován za vysoce rizikový KRK faktor, a proto není v současnosti sestaveno doporučení pro organizované screeeningové programy. Ve světle rostoucích důkazů by se však měl přístup k pa­cientům s MS změnit [22].

Metabolické rizikové faktory pro vývoj adenomů a karcinomů jsou stejné –  obezita, porucha glukózové tolerance, dyslipidemie, hypertenze, KV nemoci a DM2. Proto je do budoucna důležité, aby byl vyvinut jednoduchý systém, který by identifikoval osoby s vysokým metabolickým rizikem pro kolorektální neoplazii a byl by používán pro individuální sekundární prevenci pro KRK. V ČR je prevalence MS odhadována asi na 32 % u mužů a 24 % u žen [23]. Metabolický syndrom je kombinací výše uvedených rizikových faktorů a ty vedou vedle KV nemocí k vývoji DM2 a určitých druhů rakoviny, zejména nádorů gastrointestinálního a genitourinárního traktu [24].

Obezita je spojena, jak již bylo předesláno, s chronickým zánětem nízkého stupně vzhledem k produkci prozánětlivých cytokinů, tento chronický proces muže vést k pozitivní asociaci mezi obezitou a KRK. Asociace mezi vysokým BMI (nad 30 kg/ m²) je silnější pro nádory lokalizované v distálním kolon a je také vyšší riziko polypů či adenomů zejména v mužské populaci.

Porucha tolerance glukózy a kolorektální neoplazie

I v případě KRK je považována intolerance glukózy nebo hyperinzulinemie za rizikový faktor pro vývoj tohoto onemocnění. Dle nizozemské observační populační studie byl DM2 spojen s mírně zvýšeným rizikem pro KRK [26]. Další studie z roku 2011 [27] popsala vyšší riziko pro KRK u diabetiků (RR = 1,38; 95% CI 1,26– 1,51) v porovnání s kontrolami. Nedávná italská meta­analýza prokázala o 29 % vyšší riziko pro KRK mezi pa­cienty s dysglykemií, a to se zvýšenou glykemií nalačno či již s DM2 [28].

Existují již určité epidemiologické důkazy, které podporují fakt, že osoby s MS mají zvýšené riziko pro vývoj KRK. Klíčové komponenty pro MS a KRK jsou obezita a hyperglykemie.

Dle těchto výsledků se ukazuje, že MS je spojen s vyšší incidencí adenomů. Česká pilotní studie se zabývala vztahem mezi metabolickým rizikem a kolorektální neoplazií. Jednalo se o multicentrickou prospektivní studii, která proběhla v ČR v letech 2012– 2015. Studie se účastnilo 8 endoskopických center, 32 praktických lékařů a 24 diabetologů [29]. Vstupní kritéria byla: asymp­tomatičtí jedinci ve věku 45– 75 let, osoby s průměrným rizikem pro kolorektální neoplazii (žádná pozitivní rodinná anamnéza pro KRK), osoby bez symp­tomů KRK jako pokles hmotnosti, enteroragie či anémie.

U všech byla provedena kolonoskopie s krevními odběry. Bylo zařazeno 2 071 osob a nyní byly v prezentovaných výsledcích [29] uveřejněny výsledky prvních 1 500 osob. Účastníci byli rozděleni do cílových skupin –  diabetici 2. typu a/ nebo s KV rizikem a kontrolní skupina. KV riziko bylo stanoveno dle SCORE systému. Primárním cílem bylo porovnání prevalence kolorektální neoplazie a nepokročilých adenomatózních polypů (adenomy) u obou skupin.

Jako hlavní výsledek bylo zjištění signifikantně vyšší prevalence pokročilých adenomů v cílové skupině (18 %; 95% CI 15– 21 %) v porovnání s kontrolní skupinou (9 %; 95% CI 7– 11 %); OR činilo 1,8; p = 0,002.

Obdobně prevalence všech adenomů byla vyšší v cílové skupině (48 %; 95% CI 44– 51 %) než v kontrolní skupině (35 %; 95% CI 32– 38 %); OR bylo 1,2, ale rozdíl nebyl statisticky významný (p = 0,179), prevalence karcinomu byla stejná v obou skupinách (tab. 2).

Dle těchto prvních výsledků se ukazuje, že jedinci s KV rizikem a s DM2 mají signifikantně vyšší prevalenci pokročilého adenomu. Dotazníky bylo zjištěno, že kouření představuje rizikový faktor kolorektální neoplazie. Dle autorů tohoto pilotního projektu je vhodné pojmout získaná fakta jako výzvu, že by měl být zahájen screen­ing u nižších věkových skupin ve věku 45– 50 let s metabolickým rizikem.

Diabetes mellitus a karcinom pankreatu

Data z epidemiologie dokládají, že se karcinom pankreatu (KP) u diabetiků vyskytuje častěji než v populaci nediabetické. Riziko zvýšení KP u DM je dvojnásobné. Prevalence sporadického karcinomu se stále zvyšuje celosvětově, dle statistiky World Research Cancer Fund International se objevila ČR na 1. místě v incidenci s věkově standardizovanou hodnotou 11,9/ 100 000 u mužů a 7,9/ 100 000 u žen [30]. Američtí epidemiologové předpokládají, že v příštích letech dojde k vzestupu incidence rakoviny jater, štítné žlázy a pankreatu, podle jejich prognóz by v USA v roce 2030 měla být dia­gnóza KP druhou nejčastější příčinou úmrtí na zhoubný nádor [31]. Sporadický KP (SKP) tvoří 90 % všech forem KP, familiární KP (FKP) tvoří 10 %.

Tato minoritní skupina zahrnuje FKP jako samostatné onemocnění (3 %) nebo jako součást genetických nádorových syndromů (7 %), k nimž patří karcinom prsu a ovaria, Lynchův syndrom, Peutzův-Jeghersův syndrom, familiární syndrom atypického névu a mnohočetného melanomu a hereditární pankreatitida. Karcinom pankreatu, tzv. duktální adenokarcinom pankreatu, je vysoce maligní onemocnění, je to agresivní nemoc s velmi špatnou prognózou a s nízkým 5letým přežitím [32]. Hlavním problémem zůstává pozdní dia­gnostika, která je realizována až po objevení klinických příznaků, jako je váhový úbytek, nechutenství, únava, nebolestivý ikterus, bolesti břicha, anémie, záněty žil, kachexie. Tyto příznaky ale už signalizují rozvinutí onemocnění často již s přítomností metastáz.

Karcinom pankreatu a porucha glukózové homeostázy

Dle metaanalýzy ze 44 studií se ukázalo zvýšené riziko vzniku KP u déletrvajícího DM s mírným poklesem relativního rizika s délkou trvání DM –  při trvání DM < 2 roky činí hodnota RR 1,64 (1,52– 1,78), při trvání DM > 10 let dosahuje RR 1,5 (1,28– 1,75) [33]. Ze studie publikované v roce 2014 [34] vyplynulo, že riziko KP u diabetiků bylo nejvyšší u krátce trvajícího DM, tedy že malignímu onemocnění předchází krátce působící DM. Jde o zcela odlišnou jednotku, která je označována jako DM T3c (DMT3c), dříve byla označována jako sekundární DM.

Dle epidemiologických studií je doloženo, že KP u krátce trvajícího DM představuje až v 50 % kombinaci obou onemocnění [35]. Metaanalýza kohortových studií prokázala, že největší riziko rozvoje KP je při trvání DM do 1 roku –  RR 5,4 (3,5– 8,3) [36]. Znamená to tedy, že krátce trvající DM s sebou nese největší riziko rozvoje KP a současně ukazuje, že rozvoj diabetické poruchy je podmíněn rozvíjejícím se KP, přičemž klinicky je nádor ještě asymp­tomatický [37].

DMT3c je charakterizován postupným vývojem poruchy glukózové homeostázy, objevuje se jednak zvýšená inzulinová rezistence periferních tkání, hyperinzulinemie, poté k tomu přistupuje funkční porucha beta-buněk. Tento typ DMT3c charakterizuje výrazný deficit glukoregulačních hormonů. Při zjištění DM je u pa­cientů s DMT3c snížení tělesné hmotnosti významně častější než u diabetiků s DM2. Pokles tělesné hmotnosti (THM) u pa­cientů s SKP při začátku DM často předchází lokální nebo systémové symp­tomy.

Časná detekce karcinomu pankreatu

1. Hlavní riziková skupina:
   • a) muži a ženy > 50 let s nově vzniklým DM (≤ 2 roky) a poklesem THM (> 2 kg);
   • b) atypická reakce na úvodní antidiabetickou terapii (nejčastěji metformin) –  nedochází ke zlepšeni či normalizaci poruchy glukózové homeostázy, THM stagnuje nebo dále klesá.
2. Skupina: nedávné selhání (do 6 měsíců před dia­gnózou SKP) antidiabetické terapie u nemocných s dlouhotrvajícím inzulin-non-dependentním DM [38].
3. Skupina: u nemocného kolem 50 let nově vzniklý nestabilní DM vyžadující inzulin; anorexie jako jediný klinický symp­tom [39].

Možnosti časné detekce jsou dosti limitované. Vedle dříve uvedených faktorů se uvádí test na stanovení sekrece pankreatického polypeptidu (PP) nalačno a po stimulaci pro dia­gnózu DMT3c. Stimulované hodnoty PP jsou zvýšené u normoglykemických osob a u DM2, kdežto u DMT3c k vzestupu nedochází. Tento test je považován za nejlepší prostředek k rozlišení mezi DM2 a DMT3c a jeho pozitivita s nově vzniklým DM indikuje významné riziko PK. V praxi je málo využíván, není běžně dostupný. Pokud ale má pa­cient atypickou reakci na úvodní antidiabetickou léčbu, kdy se obvykle léčba DM upravuje a posiluje podáním dalšího antidiabetika, pak by měla tato volba být omezená při přítomnosti rizikových faktorů na dobu pouze několika měsíců (návrh je 3 měsíce). Jestliže se očekávaný účinek nedostaví, pak je vhodné oslovit dostupného gastroenterologa. Při naléhavém podezření se doporučuje odeslat pa­cienta do terciárního zdravotního centra, kde by měla být provedena vyšetření s využitím zobrazovacích metod s vysokou rozlišovací schopností [32].

K tomu, aby byl časný záchyt SKP efektivní, se stále testují další možné markery, které by byly dostatečně senzitivní a specifické.

Závěr

Vývoj současných poznatků svědčí o tom, že bychom se v terénní praxi měli dívat na diabetiky zejména s DM2 jako na osoby nejen s vysokým KV rizikem, ale také s vyšším rizikem vývoje maligních onemocnění. Předložená data představují jen malý výsek poznatků, které se vztahy mezi DM a nádory zabývají. Dia­gnostika vyžaduje osobní individualizovaný přístup k pa­cientovi, je namístě pa­cienty vyzývat k účasti v současných programech pro prevenci nádorových onemocnění, zejména diabetiky obézní a s věkem > 40 let, pátrat po výskytu nádorů v rodině. Byl také vytvořen doporučený postup k časnější dia­gnostice obávaného KP, proto je třeba cíleně pátrat po KP při čerstvém záchytu DM a váhovém úbytku. Pilotní studie sledující riziko KRK ukazuje také na vhodnost časnějšího screeningu osob s DM2.

Doručeno do redakce: 12. 2. 2019

Přijato po recenzi: 21. 2. 2019

MU Dr. Eva Račická

www.diabetologie-ostrava.cz

eva.racicka@centrum.cz