Dapagliflozin a studie DECLARE –  vstupní charakteristika

Souhrn

Glifloziny SGLT2 – znamenají nový přístup k léčbě diabetes mellitus 2. typu. Mechanizmem účinku je vylučování nadbytečného cukru ledvinami. V roce 2015 byla ukončena první mortalitní studie s SGLT2 empagliflozinem –  EMPA-REG OUTCOME, v roce 2017 byl publikován program CANVAS s canagliflozinem a další studie probíhají. Rozsáhlý program má právě dapagliflozin, kdy metaanalýzy menších studií ukázaly velmi pozitivní výsledky na snížení kardiovaskulárních příhod. V současnosti probíhá velká mezinárodní klinická studie s dapagliflozinem pod názvem DECLARE, jejíž plánované ukončení je na léto 2018. Na začátku roku 2018 byla publikována vstupní charakteristika nemocných v této studii. Studie zařadila 17 160 nemocných s diabetes mellitus 2. typu, kteří byli randomizováni na léčbu placebem nebo dapagliflozinem v dávce 10 mg/ den. Průměrný věk nemocných byl 63,8 ± 6,8 let, průměrná doba trvání diabetu 11,8 ± 7,8 let, průměrný glykovaný hemoglobin 8,3 ± 1,2 %. Celkem 6 971 (40,6 %) nemocných mělo potvrzeno kardiovaskulární onemocnění a 10 189 (59,4 %) mělo vícečetné rizikové faktory.

Klíčová slova:
glifloziny – dapagliflozin – DECLARE – vstupní charakteristika

Úvod

Glifloziny (SGLT2 inhibitory) přinesly do léčby diabetes mellitus (DM) převratný mechanizmus účinku, dlouho se totiž vůbec nevěřilo, že by bylo možné snižovat hladinu cukru v krvi cestou vylučování cukru močí. SGLT2 inhibitory neboli glifloziny mají za sebou zajímavou historii. V roce 1835 Petersen izoloval florizin z kůry jabloně, který byl používán především jako antimalarikum. Co se týče diabetu, naopak převládalo mínění, že by mohly glifloziny DM způsobovat, protože se v moči nemocných nalézal cukr, což mělo být známkou hyperglykemie.

Glifloziny jsou molekuly, které umí zablokovat účinek klíčového SGLT2. Praktickým důsledkem je vyloučení až 70 g glukózy močí za den, což představuje množství energie získané přibližně jedním hlavním jídlem [1]. Při léčbě se pak kromě glykemie snižuje i hmotnost pacienta a mnohdy i krevní tlak (TK).

Nežádoucí účinky gliflozinů jsou předmětem diskuzí a velkých klinických studií. Jde především o riziko močových a urogenitálních infekcí. Z dalších pozorovaných vedlejších účinků je prozatím nejasný vztah k amputacím dolních končetin.

Studie EMPA-REG OUTCOME byla prezentována na podzim 2015 a okamžitě vyvolala nadšení, ale i řadu diskuzí [2,3]. Dlouhodobé multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie se zúčastnilo více než 7 000 pacientů s DM 2. typu (DM2) s vysokým kardiovaskulárním (KV) rizikem. Medián doby sledování činil 3,1 roku. Empagliflozin v kombinaci se standardní terapií snížil výskyt úmrtí v důsledku KV onemocnění a výskyt nefatálního infarktu myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody (CMP) o 14 %. Během terapie došlo ke snížení mortality na KV choroby o 38 %. Užívání empagliflozinu také vedlo ke snížení celkové mortality o 32 % a k redukci hospitalizací pro srdeční selhání (SS) o 35 %. Celkový bezpečnostní profil léku byl v souladu s předchozími studiemi.

V roce 2017 byly publikovány výsledky programu CANVAS s canagliflozinem, který zahrnul 10 142 nemocných s DM a vysokým KV rizikem [4]. Primární cíl (úmrtí z KV příčin, nefatální IM a nefatální CMP) byl na placebu 31,5 a na aktivní léčbě 26,9 na 1 000 pa­cientských let (p < 0,001 pro noninferioritu; p = 0,02 pro superioritu). Canagliflozin zvýšil riziko amputací dolních končetin 6,3 vs. 3,4 na 1 000 pacientských let.

Na začátku roku 2018 byla publikována vstupní charakteristika nemocných zařazených do studie DECLARE (Dapagliflozin effect on cardiovascular events – DECLARE-TIMI 58) s dapagliflozinem oproti placebu u nemocných s prokázaným KV onemocněním a/ nebo vysokým KV rizikem (obr. 1) [5].

Základní charakteristika nemocných ve studii DECLARE

Studie zařadila 17 160 nemocných s DM2, kteří byli randomizováni na léčbu placebem nebo dapagliflozinem v dávce 10 mg/ den. Průměrný věk nemocných byl 63,8 ± 6,8 let, průměrná doba trvání diabetu 11,8 ± 7,8 let, průměrný glykovaný hemoglobin 8,3 ± 1,2 %. Celkem 6 971 (40,6 %) nemocných mělo potvrzené KV onemocnění (tzv. CVD skupina – cardiovascular disease group) a 10 189 (59,4 %) mělo vícečetné rizikové faktory (tzv. MRF skupina – multiple risc factor group) (tab. 1). Pacienti s KV onemocněním byli častěji muži (72,1 vs. 56,1 %) a měli podobnou délku trvání DM (12,0 vs. 11,7 let).

Ve skupině s KV onemocněním byl častěji podáván metformin a sulfonylurea než ve skupině s rizikovými faktory, byl zde také častěji podáván inzulin (44,2 vs. 36,4 %) (obr. 2). Často byla podávána antihypertenziva, vysoké bylo především podávání betablokátorů v CVD skupině oproti MRF skupině (66,6 vs. 32,3 %). V CVD skupině bylo taktéž více antiagregační a antikoagulační terapie (aspirin 71,1 vs. 39,1 %, clopidogrel 24,7 vs. 1,5 %, warfarin 6,1 vs. 3,5 %).

Předchozí IM, angioplastika nebo bypass byl hlášen u 20,9; 21,3 a 9,8 % z celé populace a u skupiny CVD u 51,4; 52,4 a 24,1% (tab. 2). Překvapivě minimální rozdíly byly v TK a hodnotách lipidů mezi oběma skupinami (tab. 3). Creatinová clearance (CrCl < 60 ml/ min podle Cocrofta Goulta) byla vylučovacím kritériem, průměrná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) podle MDRD kalkulace byla 86,1 + 21,8 ml/ min/ 1,73 m².

Diskuze

Dapagliflozin je vysoce selektivní inhibitor SGLT2, který snižuje hyperglykemii potenciací glykosurie. Účinkuje tedy nezávisle na funkci β buněk a doplňuje mechanizmy účinku antidiabetik závislé na inzulinu s minimálním rizikem hypoglykemie. V klinických studiích, ve kterých byl dapagliflozin hodnocen jak v monoterapii, tak v kombinaci s metforminem, derivátem sulfonylurey, pioglitazonem či inzulinem, bylo prokázáno, že účinně snižuje nejen hodnotu glykovaného hemoglobinu, ale také tělesnou hmotnost a TK. Riziko hypoglykemií bylo ve většině studií podobné jako u placeba; mírně častěji byly zaznamenány močové infekce a infekce genitálu, popřípadě bolesti zad, polyurie či mírné zhoršení dyslipidemie. Dapagliflozin je nové, perspektivní antidiabetikum s komplexním působením a malým rizikem nežádoucích účinků, jež nepochybně významně zvýší kvalitu antidiabetické léčby.

Je všeobecně přijímáno, že dobrá kontrola glykemie je spojena se snížením mikrovaskulárních komplikací, mnohem méně je ale popisována korelace s makrovaskulárními komplikacemi [6]. Právě objev skupiny SGLT2 inhibitorů, případně GLP-1 receptorových agonistů, které snižují i makrovaskulární komplikace, vyvolává v léčbě DM velké naděje. Tyto naděje poprvé přinesly výsledky studie EMPA-REG OUTCOME [2], kde hlavní cíl KV úmrtí, IM a CMP byl snížen o 38 % relativního rizika. Studie CANVAS pak toto potvrdily 14% snížením rizika [4]. V obou studiích bylo riziko snížení hospitalizací pro SS, a to o 35 %, resp. 33 %. Studie DECLARE si stanovila kompozitní cíl, a to jak úmrtí, tak hospitalizace pro SS.

Studie DECLARE si stanovila taktéž bezpečnostní cíle, tak aby byly zodpovězeny některé otázky vyvolané výsledky studií EMPA-REG a CANVAS, především otázku na amputace dolních končetin [2,4].

Základní hypotéza studie DECLARE je, že zlepšení metabolických parametrů, a to jak snížení glykemie, tak snížení TK a hmotnosti, povede ke zlepšení (snížení) KV cílů, a to jak u populace s již známým KV onemocněním (CVD), tak u populace s „pouze“ rizikovými faktory (MRF) [7– 10]. Proto bylo zařazeno 59,4 % pacientů bez prokázaného KV onemocnění, což odlišuje tuto studii od předchozích. Studie EMPA-REG zařadila pouze nemocné s prokázaným KV onemocněním a program CANVAS měl 3 486 (34,4 %) osob s pouze vícečetnými rizikovými faktory, ale bez prokázaného KV onemocnění.

Délka sledování ve studii EMPA-REG byla 3,1 let, v programu CANVAS 2,4 let. Ve studii DECLARE se očekává, že by to mohlo být kolem 4 let, což by mělo ještě více zdůraznit význam kontroly rizikových faktorů jako glykemie, TK a hmotnost na KV nemocnost i úmrtnost. Toto delší sledování umožní i lepší posouzení možnosti dalšího popisovaného nežádoucího účinku, a to výskytu karcinomu močových cest. Výhodou studie DECLARE je i velmi rychlý nábor pacientů umožněný velkým počtem center a zemí účastnících se studie, kdy dlouhý nábor jako třeba v programu CANVAS je pak ovlivněn i měnící se doprovodnou terapií [2,11].

Studie DECLARE má velké množství nemocných užívajících statiny, antiagregační či antikoagulační léčbu, ACE inhibitory či sartany a betablokátory, tedy vysoce kvalitní KV léčbu v primární či sekundární prevenci [12]. Je pochopitelné, že je rozdíl v užívání těchto léků mezi primární a sekundární prevencí i ve studii DECLARE. Dík velkému vzorku sledované populace bude ale možné udělat i subanalýzy. Rozdíly jsou samozřejmě i v preskripci dalších antidiabetik a inzulinu, které jsou pravděpodobně závislé i na délce trvání DM. Rozdíly se předpokládají i v hodnocení renálních funkcí, kdy studie DECLARE má menší postižení ledvin než předchozí dvě studie. Předpokládá se, že bude potvrzen renální efekt SGLT2 inhibitorů [13,14].

Závěr

Studie DECLARE-TIMI 58 je velkou klinickou studií zahrnující velké počty nemocných jak s potvrzeným KV onemocněním, tak s rizikovými faktory. Tato rozsáhlost studie umožní subanalýzy s významnými klinickými důsledky, včetně důležité informace u nemocných s rizikovými faktory, ale zatím bez prokazatelného KV onemocnění. Studie popíše nejen KV výstupy, ale i renální bezpečnost. Studie by měla mít zásadní význam pro budoucí doporučení léčby nemocných s DM2.

Hlavní výhody studie DECLARE jsou:

• DECLARE-TIMI 58 je velká multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s robustním designem,
• má nejvíce zařazených pacientů s SGLT2 inhibitory z KV studií - 17 160 pacientů,
• široká populace pacientů zahrnuje pacienty s rizikovými faktory (60 %) nebo s KV onemocněním v anamnéze (40 %),
• rozmanitost zařazené populace posílí externí validitu a aplikovatelnost výsledků studie,
• očekávaný medián sledování je dlouhý, odhaduje se 4,5 roku.

Za mírnou nevýhodu studie se považuje delší dokončení studie kvůli designu a počtu zařazených pa­cientů, které vyžadují větší počet nahromaděných příhod.

Doručeno do redakce: 2. 2. 2018

Přijato po recenzi: 13. 2. 2018

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC

www.fnbrno.cz

spinar.jindrich@fnbrno.cz