Finerenón v liečbe chronickej choroby obličiek a diabetes mellitus 2. typu a kazuistika

Souhrn

Diabetes mellitus predstavuje najčastejšiu príčinu chronickej choroby obličiek (CKD), ktorá postupne vedie až k terminálnemu zlyhaniu s potrebou náhrady funkcie obličiek. Pacienti s ochorením diabetes mellitus 2. typu (DM2T) sú vo vyššom riziku vzniku kardiovaskulárnych príhod (infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, arytmie a srdcové zlyhanie] a progresie chronickej choroby obličiek. Cieľom je predchádzať týmto komplikáciám zmenou životného štýlu, pravidelným monitorovaním hladiny tlaku krvi a glykémií, ale aj užívaním kardioprotektívnych a nefroprotektívnych liečiv. Finerenón ako nesteroidný selektívny antagonista mineralokortikoidných receptorov, predstavuje spolu s inhibítormi angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACEi) alebo blokátormi angiotenzín II receptorov (ARB) a inhibítormi sodíkovo-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i) základný pilier liečby u pacientov s DM2T a CKD na zabránenie progresie chronickej choroby obličiek a prevencie kardiovaskulárnych príhod. V tomto článku sa nachádzajú bližšie informácie o mechanizme účinku finerenónu, o výsledkoch štúdií zaoberajúcich sa finerenónom (FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD) a o indikačných kritériách, ktoré platia na Slovensku a musia byť splnené pred pridaním finerenónu do liečby. Na záver predstavujeme krátku kazuistiku nášho pacienta s ukážkou efektu liečby finerenónom v praxi.

Klíčová slova:

diabetes mellitus – finerenon – chronická choroba obličiek (CKD) – antagonista mineralokortikoidných receptorov

Úvod

Chronická choroba obličiek (Chronic Kidney Disease – CKD) je definovaná ako funkčné alebo štrukturálne poškodenie obličiek trvajúce viac ako 3 mesiace s dopadom na zdravie človeka. CKD je klasifikovaná na základe príčiny, glomerulárnej filtrácie (GF) a albuminúrie. Celosvetovo sa CKD vyskytuje u viac ako 10 % populácie, konkrétne u viac ako 800 miliónov jednotlivcov. Podľa skúmania americkej populácie z roku 2023 sa predpokladá, že každý 7. dospelý človek v USA má CKD (približne 35,5 miliónov dospelých) a 90 % osôb ani nevie, že dané ochorenie majú. Existuje viacero rizikových faktorov, ktoré sa môžu podieľať na progresii CKD, a to diabetes mellitus (DM), artériová hypertenzia, kardiovaskulárne (KV) ochorenia (KVO), obezita, vyšší vek pacienta, fajčenie a pozitívna rodinná anamnéza obličkových ochorení. Medzi ďalšie príčiny progresie CKD patria glomerulopatia, autoimunitné ochorenia, polycystická choroba obličiek a iné [1–3].

Diabetická choroba obličiek

Diabetická choroba obličiek (Diabetic Kidney Disease – DKD) je najčastejšou príčinou chronickej choroby obličiek u dospelých. Podľa posledných dostupných dát z roku 2021, ktoré publikovali IDF Diabetic Atlas, sa ochorenie DM celosvetovo vyskytovalo u 537 miliónov dospelých pacientov (20- až 79-ročných). Na Slovensku podľa registra Národného centra zdravotníckych informácií Slovenskej republiky (NCZI) bolo k roku 2022 diagnostikovaných 349 595 diabetikov a predpokladá sa, že s pribúdajúcimi rokmi tieto čísla budú postupne rásť. Zároveň sa predpokladá, že každý 3. pacient s DM má aj DKD [4–6].

Epidemiológia DKD

Podľa registra NCZI sa DKD v roku 2022 vyskytovala u dospelých nad 19 rokov v počte 29 563 pacientov, čo predstavovalo 680,9 prípadov na 100 000 obyvateľov v danom veku. Oproti roku 2021 výskyt DKD klesol o 5,3% (718,8 pacientov na 100 000 obyvateľov v danom veku). DKD u detí a mladistvých do 19 rokov bola v roku 2022 diagnostikovaná u 287 pacientov, čo predstavovalo 26,4 prípadov na 100 000 obyvateľov. Oproti roku 2021 však miera výskytu DKD u detí narástla o 1,1 % (26,1 prípadov na 100 000 obyvateľov v danom veku). CKD pri DM postupne vedie až k potrebe zahájenia pravidelnej dialyzačnej liečby (PDL). Na Slovensku je v pravidelnom dialyzačnom programe viac ako jedna tretina pacientov (34 %, 1 463 pacientov), u ktorých bola PDL indikovaná na základe DKD ako základného ochorenia [7].

Patogenéza DKD

Patogenéza DKD je multifaktoriálna a zahŕňa mnoho štrukturálnych, fyziologických, hemodynamických a zápalových procesov, ktoré sa podieľajú na progresii CKD a znížení glomerulovej filtrácie (GFR). Hyperglykémia je dominujúci faktor zodpovedajúci za vznik DKD. Pri dlho­trvajúcej hyperglykémii dochádza k produkcii koncových produktov glykácie a reaktívnych foriem kyslíka, čo vedie k expresii prozápalových a profibrotických génov a poškodeniu tkanív cieľových orgánov. Je všeobecne známe, že na progresii CKD sa podieľa aj aktivácia renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS), a preto inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACEi) alebo blokátory angiotenzínových receptorov (ARB) tvoria základný pilier liečby v spomalení progresie CKD [8].

Pacienti s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) a CKD majú aj napriek súčasnej liečbe vysoké riziko vzniku KV-príhod (infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, arytmie, srdcové zlyhanie), progresie CKD a komplikácií súvisiacich s ochorením DM (hypoglykémia, retinopatia, neuropatia). Dôležitými parametrami pri hodnotení CKD a jej progresii je pomer albumínu a kreatinínu v moči (UACR) a odhadovaná glomerulová filtrácia (eGFR). Riziko progresie CKD a KV-príhod narastá so narastajúcim štádiom CKD, zvýšenou hodnotou UACR a zníženou eGFR [9].

V rámci prevencie KV-príhod a progresii CKD je dôležitá zmena životného štýlu, pravidelné monitorovanie tlaku krvi a glykémie. Iniciálna antihypertenzívna liečba u pacientov s DKD spočíva v podávaní ACEi alebo ARB v maximálnej tolerovanej dávke. Medzi ďalšie dôležité skupiny liekov, ktoré majú svoje postavenie aj v liečbe DKD patria inhibítory sodíko-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2i) a nesteroidné selektívne antagonisty mine­ralokortikoidných receptorov, ktorého hlavným predstaviteľom je finerenón [10].

Finerenón – mechanizmus účinku

Finerenón ako selektívny nesteroidný antagonista mineralokortikoidných receptorov (MRA) má svoje postavenie v liečbe CKD a DM2T. Pacienti s CKD majú vysoké hladiny aldosterónu v sére a pri jeho naviazaní na mineralokortikoidné receptory (MR) v obličkách dochádza k retencii sodíka a stratám draslíka.

Je dokázané, že nadmerná aktivácia MR vedie k trans­lokácii množstva génov, ktoré iniciujú zápalový proces a fibrózu tkanív. V obličkách sú najviac postihnuté podocyty a mezangiálne bunky a z hľadiska KV-systému najmä kardiomyocyty a bunky hladnej svaloviny ciev. Finerenón naviazaním na MR zablokuje väzbu agonistov MR (ako napríklad aldosterón), čo sa prejaví blokádou MR mediovanej reabsorpcii sodíka a protizápalovým a antifibrotickým účinkom. Výhoda finerenónu ako MRA spočíva v jeho selektivite. Tým, že neovplyvňuje androgénne, glukokortikoidné, estrogénové a progesterónové receptory, podávanie finerenónu nie je sprevádzané nežiaducimi účinkami ako v prípade spironolaktónu alebo eplerenónu (hyperkalémia, akútny reverzibilný pokles eGFR a gynekomastia) [11,12].

Finerenón v klinických štúdiách

Účinok finerenónu skúmali 2 štúdie, ktoré sledovali jeho efektivitu a bezpečnosť z kardiologického a nefrologického hľadiska u pacientov s CKD a DM2T. Štúdie boli randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované a multicentrické.

Hlavné inklúzne kritériá v začatí liečby finerenónom:

• vek pacienta > 18 rokov
• prítomnosť DM2T
• prítomnosť CKD
• aktuálna liečba ACEi alebo ARB v maximálnej tolerovanej dávke
• hladina draslíka v sére < 4,8 mmol/l

Zo štúdií boli vylúčení pacienti s diagnostikovaným srdcovým zlyhávaním so zníženou ejekčnou frakciou a NYHA II–IV [1,12].

Medzi hlavné ukazovatele patrili:

kompozitný kardiovaskulárny ukazovateľ –kompozit času do nefatálneho infarktu myokardu, nefatálnej cievnej mozgovej príhody, hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania alebo úmrtia z KV-príčin

kompozitný renálny ukazovateľ – kompozit času do zlyhania obličiek (do času zaradenia do PDL alebo transplantácie obličky) alebo trvalého poklesu eGFR ≥ 57 % od východiskovej hodnoty alebo mortality renálnej príčiny

Aké sú dostupné dôkazy pre efektivitu finerenónu z pohľadu nefrológa?

Štúdia FIDELIO-DKD (FInerenone in reducing kiDnEy faiLure and disease prOgression in Diabetic Kidney Disease) skúmala efekt liečby finerenónom u pacientov s CKD z nefrologického hľadiska. Súbor tvorilo 2 827 pacientov, ktorí boli liečení finerenónom v dávke 10 alebo 20 mg 1-krát denne a liečba trvala približne 2,2 roka.

V štúdii FIDELIO-DKD bola CKD definovaná buď:

1. prítomnosťou stredne zvýšenej albuminúrie (UACR ≥ 30 až < 300 mg/g), eGFR ≥ 25 až < 60 ml/min/1,73m² a diabetickej retinopatie
alebo

2. prítomnosťou ťažkej albuminúrie (UACR ≥ 300 až ≤ 5000 mg/g) a eGFR ≥ 25 až <75 ml/min/1,73m².

V prípade tejto štúdie bol primárny kompozitný renálny ukazovateľ a sekundárny kompozitný kardiovaskulárny ukazovateľ.

Finerenón vo výsledku významne znížil riziko pro­gresie CKD a KVO, najmä u pacientov v 3.-4. štádiu CKD s veľkou albuminúriou a DM2T [1,13].

Aké sú dostupné dôkazy pre finerenón z pohľadu kardiológa?

Základné dôkazy priniesla štúdia FIGARO-DKD (FInerenone in reducinG cArdiovascular moRtality and mOrbidity in Diabetic Kidney Disease).

Táto štúdia bola zameraná na efekt liečby finerenónom z KV-hľadiska u pacientov s CKD a DM2T. Súbor tvorilo 3 683 pacientov s rovnakým dávkovaním ako v štúdii FIGARO-CKD s priemernou dĺžkou trvania liečby 2,9 roka.

CKD v štúdii FIGARO-DKD bola definovaná buď:

1. prítomnosťou stredne závažnej albuminúrie (UACR ≥ 30 až < 300 mg/g), eGFR ≥ 25 až < 90 ml/min/1,73m² 
alebo

2. prítomnosťou veľmi závažnej albuminúrie (UACR ≥ 300 až ≤ 5000 mg/g) a eGFR ≥ 60 ml/min/1,73m²

Výsledok preukázal priaznivý vplyv finerenónu na zníženie morbidity a mortality z KV-príčin u pacientov s CKD aj v 1.–2. štádiu so stredne závažnou albumin­úriou [1,13].

Dôležitým parametrom v štúdii FIDELIO-DKD, ale aj FIGARO-DKD bola hladina draslíka v sére, ktorej hodnota v čase zahájenia liečby finerenónom nemohla byť < 4,8 mmol/l. V prípade zvýšenia hladiny draslíka v sére > 5,5 mmol/l v čase kontroly bola liečba finerenónom pozastavená až do upravenia hladiny draslíka < 5,0 mmol/l, kedy bolo možné finerenón vrátiť späť do liečby. Hyperkal­émia bola častejšia u pacientov liečených finerenónom oproti placebu (14 % oproti 6,9 %) [1,13].

Aké sú aktuálne odporúčania z pohľadu nefrológa?

Podľa najnovších odporúčaní KDIGO (Kidney Dis­ease: Improving Global Outcomes) z roku 2024 sú nesteroidné MRA odporúčané u pacientov s DM2T, eGFR > 25 ml/min/1,73m², koncentráciou draslíka v sére v referenčných hodnotách a albuminúriou > 30 mg/g (> 3 mg/mmol) aj napriek liečbe ACEi alebo ARB v maximálnej tolerovanej dávke. Prínosné sú u pacientov s vysokým rizikom progresie CKD a KV-príhod a môžu byť pridané do liečby k ACEi/ARB a SGLT2i. Na zabránenie vzniku závažnej hyperkalémie je dôležité pravidelne monitorovať hladinu kália v sére s prípadnou úpravou dávky, alebo úplným vysadením finerenónu. Podľa KDIGO je rozmedzie kalémie kontroverzné a je možné pokračovať v liečbe aj pri hodnotách draslíka v sére 5,5–6,0 mmol/l. Americký úrad pre kontrolu potravín a liečiv (Food and Drug Administration – US FDA) schválil začatie liečby finerenónom pri hodnote kália v sére < 5 mmol/l. Okrem pravidelného monitorovania draslíka v sére je vhodné súbežne kontrolovať aj UACR a eGFR. Existujú prípady, kedy pri užívaní finerenónu došlo k reverzibilnému poklesu eGFR najmä u pacientov so vstupne nízkou hodnotou eGFR [5].

Aké sú aktuálne odporúčania z pohľadu kardiológa?

Podľa najnovších odporúčaní European Society of Cardiology (ESC) z roku 2023 je základom liečby srdcového zlyhávania farmakoterapia s úpravou životného štýlu pacienta. Na liečbu akútneho a chronického srdcového zlyhávania sa odporúča 4-kombinácia liekov zahŕňajúca ACEi alebo ARNI (Angiotenzín Receptor-Neprilyzín Inhibítor), MRA, betablokátor a SGLT2i). Steroidné MRA ako spironolaktón alebo eplerenón znižujú riziko morbidity a mortality z KV-príčin bez ohľadu na to, či pacient má ochorenie DM, alebo nie. Finerenón, ako bolo už spomenuté vyššie, je selektívny blokátor mineralokortikoidného receptora, s čím sa spája menší výskyt nežiaducich účinkov, ako napríklad gynekomastia častá pri užívaní spironolaktónu. Podľa ESC sa finerenón odporúča pridať do liečby k ACEi alebo ARB u pacientov s DM2T, eGFR > 60 ml/min/1,73m² a UACR ≥ 30 mg/mmol (≥ 300 mg/ g) alebo eGFR 25–60 ml/min/1,73m² a UACR ≥ 3 mg/mmol (≥ 30 mg/g) na zníženie rizika vzniku KV-príhod a zlyhania obličiek. Nedávno sa zistilo, že finerenón môže znížiť riziko vzniku novovzniknutej fibrilácie predsiení [14].

Aký typ pacienta je vhodný na liečbu z pohľadu nefrológa?

Finerenón, pod obchodným názvom Kerendia®, je indikovaný na liečbu chronickej choroby obličiek (s albuminúriou) spojenej s DM2T u dospelých pacientov. Na Slovensku je hradená liečba dospelým pacientom na liečbu CKD s eGFR ≥ 25 až < 60 ml/min/1,73 m² s albumin­úriou UACR ≥ 30 až ≤ 5 000 mg/g spojenej s DM2T, ktorí sú liečení maximálnou tolerovanou dávkou ACEi alebo ARB. Medzi oprávnených lekárov, ktorí môžu predpísať finerenón do liečby, patria internisti, geriatri, diabetológovia a nefrológovia. Pri nasadení finerenónu do liečby je nutné pacienta upozorniť na prípadné interakcie s potravinami alebo liekmi. Odporúča sa nekonzumovať grapefruity a šťavy z nich, keďže grapefruitová šťava môže výrazne zvýšiť hladinu a účinky finerenónu v krvi, čo následne môže zvýšiť riziko hyperkalémie a ďalších nežiaducich účinkov. Vhodným kandidátom na liečbu finerenónom by mohol byť dospelý pacient starší 65 rokov s ochorením diabetes mellitus 2. typu liečený perorálnymi antidiabetikami (PAD), s prítomnou obezitou, kardiovaskulárnym ochorením a chronickou chorobou obličiek KDIGO G3 a viac [15].

Kazuistika pacienta s použitím finerenónu

Ide o 47-ročného pacienta – muža s DM2T od roku 2017 v liečbe PAD, s DKD KDIGO G3aA3 (biopticky potvrdená v 04/2023) s obezitou definovanou BMI 44 kg/m². Z ďalších diagnóz je u pacienta prítomná diabetická neproliferatívna retinopatia, aortálna regurgitácia I-II. stupňa, mitrálna regurgitácia II. stupňa, hyperurikémia a artériová hypertenzia liečená 4-kombináciou antihypertenzív s maximálnou tolerovanou dávkou perindoprilu a SGLT2i. Pred nasadením liečby bol priemerný krvný tlak okolo 160/90 mm Hg a laboratórne parametre: K⁺ 4,7 mmol/l, eGFR 54 ml/min, kvantitatívna protein­úria (KVPÚ) 11,597 g/24 hod, UACR 565 mg/g, glyk­émia 12,3 mmol/l a glykovaný hemoglobín (HbA_1c) 9,2 %. Vzhľadom k splneným indikačným kritériám bol finerenón pridaný do liečby v 04/2023. O 4 týždne (05/2023) bola realizovaná kontrola pacienta v nefrologickej ambulancii s nasledovnými laboratórnymi výsledkami: K 5,5 mmol, eGFR 47 ml/min, KVPÚ 5,845 g/24 hod, UACR 284 mg/g. Priemerný tlak krvi bol po mesiaci okolo 150/90 mm Hg a BMI bez zmeny. Pridanie finerenónu do liečby pozitívne ovplyvnilo UACR a KVPÚ. Prítomný bol ľahký vzostup kália avšak bez nutnosti preparát vysadiť, s pokračovaním v liečbe bez zmeny v dávkovaní. Zaznamenaný pokles eGFR sme pripisovali použitiu SGLT2i (ako očakávaná a žiadúca udalosť).

Záver

Finerenón ako selektívny nesteroidný antagonista mineralokortikoidných receptorov preukázal svoje využitie u pacientov s DM2T a chronickou chorobou obličiek. Ako bolo dokázané v klinických štúdiách, ale aj v prípade nášho pacienta, finerenón významne znižuje albuminúriu a spomaľuje progresiu CKD. V prípade schválenia indikačných kritérií je pridanie finerenónu do liečby k ACEi alebo ARB žiaduce, s dobrým efektom na zníženie rizika KV-príhod a progresie CKD. Z dostupných dát sa nepreukázali významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou finerenónom, dôležité je však pravidelne monitorovať hladinu draslíka v sére kvôli tendencii k hyperkalémii.