Liečba metformínom vo vzťahu ku ochoreniu SARS-CoV-2

Souhrn

Epidémia infekcie SARS-CoV-2 priniesla zásadné zmeny do života vo všetkých populácií vo svete a tiež do liečby viacerých stavov v klinickej praxi. Táto zmena sa týka aj ochorenia diabetes mellitus. Metformín ako liek prvej voľby v tejto skupine pacientov zaznamenal v kontexte COVID-19 niektoré súvislosti uvedené v nasledujúcom článku, ktoré sú užitočné aj pre bežnú klinickú prax.

Klíčová slova:

COVID-19 – diabetes mellitus – metformín

Úvod

Skupina výskumníkov z univerzity v štáte Wisconsin (Madison State Laboratory Hygiene, Univ. Wisconsin) realizovala začiatkom roka 2012 štúdiu, v ktorej sledovala koncentrácie 50 látok a liekov, ktoré sa nachádzajú vo vode a v sedimentoch vo Veľkých jazerách (Lake Michigan) zo vzoriek získaných vo vzdialenosti 3,5 km od mesta. Išlo o štúdiu US Geological Survey Research a výsledky meraní boli potom publikované v roku 2013. Z analýzy vyplynulo, že sa zistili rôzne významné koncentrácie, ako napr. kofeín, antibakteriálne látky ako sulfametoxazol, triklosan z konvenčných mydiel na ruky a zo zubných pást. Prekvapením bol však neočakávaný nález významnej koncentrácie metformínu [1].

Klinické pozorovania pri liečbe metformínom u pacientov s diabetes mellitus a SARS-CoV-2

Ako ukázali viaceré epidemiologické sledovania pri epidémii COVID -19, pacienti s ochorením diabetes mellitus (DM) majú vysoké riziko nepriaznivej prognózy ochorenia, vrátane mortality [2–4]. Nedávna klinicky dôležitá správa, ktorá súvisí so súčasnou epidémiou infekcie SARS-CoV-2, ukázala, že liečba metformínom významne znižuje mortalitu v tejto skupine pacientov u žien. Liečba metformínom ešte pred získaným vírusovým ochorením až 3-násobne znižuje mortalitu infikovaných pacientov [5,6].

Akútny respiračný syndróm je spojený s významne horším priebehom u pacientov s DM v porovnaní s nediabetikmi. Diabetici majú významne vyššie riziko hospitalizácií na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS), potrebu intubácie a mechanickej ventilácie [7,8].

Liečba metformínom významne znižuje mortalitu v tejto skupine pacientov u žien (ale nie u mužov). Takáto závislosť na pohlaví však nebola doposiaľ známa. Nie je nateraz známe, či je to pre špecifický vplyv metformínu na zníženie TNFα u žien, ktorý je vyšší než u mužov.

Liečba metformínom je spojená aj s protizápalovými účinkami, s aktiváciou autofágov, s konverziou M2-makrofágov a stimuláciou CD8+ pamäťových T-regulačných buniek. Okrem proti-zápalových má liek aj protioxidačné vlastnosti. Metformín sa ukázal mať aj nižšiu mortalitu pri sepse u pacientov s pľúcnym ochorením. Ukazuje sa teda, že liečba metformínom má aj viaceré pleiotrópne vlastnosti, ktoré v súčasnosti ešte stále celkom nepoznáme. Randomizované kontrolné štúdie však v tomto kontexte nie je pochopiteľne možné realizovať, akokoľvek však toto pozorovanie je pre klinickú prax dôležité.

V klinickej praxi sa stále používa lieková forma IR (Immediate Release – postupné uvoľňovanie, štandardná forma) pri užívaní 1- až 3-krát denne v jednotlivých dávkach tabliet 500, 850 a 1 000 mg. Pre lepšiu komplianciu k liečbe, lepšiu kontrolu glykémie a zníženie výskytu vedľajších nežiaducich účinkov liečby zo strany gastrointestinálneho traktu sa zaviedla do klinickej praxe lieková forma XR (eXtended Release – predĺžené uvoľňovanie) z polymérovej matrix [9,10].

Súčasné dve používané liekové formy metformínu IR a XR v klinickej praxi sú porovnateľné z hľadiska účinnosti, no vo svojich farmakokinetických vlastnostiach sa navzájom líšia. XR forma má vyššiu biologickú dostupnosť a predľžený čas do dosiahnutia maximálnej koncentrácie (C_max) po jedle v porovnaní so stavom nalačno [12]. Terapeutické okno metformínu je medzi 1 000–2 000 ng/ml. Priemerná C_max pri metformíne IR je 1 950 ng/ml, čo je blízko ku hornej hranici, a teda je možné ju často v ustálenom stave prekročiť [13]. Rozpad trvá 10 hodín do dosiahnutia viac ako 80 % pri XR forme, na rozdiel od 30 minút do 83 % pri IR forme [13]. Tento fakt vysvetľuje rozdiely vo vyššom výskyte vedľajších nežiaducich účinkov pri liečbe metformínom pri IR liekových formách, (prečo sa teda formy XR pri liečbe lepšie tolerujú) [14,15]. Znášanlivosť liečby je však významným faktorom úspešnosti liečby pri porovnateľných polčasoch liečiva. Pomalé uvoľňovanie oproti štandardnému prináša výhody, ktoré sú nápomocné v dosahovaní lepšej adherencii, kompliancii pri liečbe a pri znižovaní výskytu vedľajších účinkov liečby [16].

Výhody liečby s liekovou formou metformínom s pomalým uvoľňovaním v primárnej klinickej praxi [16]:

• možnosť podávania lieku iba 1-krát denne

• lepšia tolerabilita liečby – lepšia adherencia v porovnaní s klasickou formou metformínu (62 % vs 81 %, p < 0,0001)

• významne zlepšená účinnosť liečby

• významne nižší výskyt vedľajších nežiaducich účinkov liečby: gastrointestinálnych (p < 0,0001), negastrointestinálnych (p < 0,0046), výskyt bol nižší, iba v 1 % hnačka, 0,7 % dyspepsia, 0,6 % nauzea a 0,5 % meteorizmus

• zvýšená kompliancia k liečbe u pacientov s DM než pri konvenčných liekových formách metformínu

• významne lepšia glykemická kontrola u pacientov znižuje variabilitu ich glykémie: glykémia nalačno (p < 0,0020), HbA_1c (p < 0,001) v porovnaní s klasickou formou metformínu

Priamych porovnávacích štúdií týchto foriem liečby (headto- head) u pacientov s DM v medicíne dôkazov nie je mnoho. Porovnávacie štúdie totiž sledovali rozdiely v liekových formách metformínu u zdravých osôb (nediabetikov), u ktorých rozdiely neboli významné [17]. Klinickú relevanciu majú hlavne niektoré sledované parametre: telesná hmotnosť, glykemická kontrola, inzulínová rezistencia, profil lipidov, niektoré markery, ako sú adipocytokíny, markery zápalu, či vedľajšie nežiaduce účinky liečby.

Antropometrické ukazovatele: Po liečbe týmito liekmi počas 6. mesiacov dochádza k porovnateľným ukazovateľom v telesnej hmotnosti, BMI a obvodu pása.

Glykemická kontrola: Po 3-mesačnej liečbe oba druhy týchto liekov dosiahli porovnateľné zníženie HbA1c a postprandiálnej glykémie. Avšak počas 6 mesiacov liečby metformín s pomalým uvoľňovaním preukázal väčší pokles HbA1c, postprandiálnej glykémie i glykémie nalačno v porovnaní s východzími hodnotami (p < 0,01) a v porovnaní medzi jednotlivými liekmi navzájom so štandardnou liečbou (p < 0,05) [17].

Inzulínová rezistencia: Podobne ako je tomu pri kontrole glykémie, po 6 mesiacoch liečby metformínom s pomalým uvoľňovaním dochádza ku významnejšiemu poklesu indexu HOMA a plazmatickej hladiny inzulínu v porovnaní s východzími hodnotami (p < 0,01) a v porovnaní navzájom so štandardnou liečbou (p < 0,05) [18].

Lipidový profil: K významnejšiemu zníženiu hladín celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu oproti východzím hladinám a v porovnaní so štandrardnou liekovou formou dochádza pri liečbe metformínom XR (p < 0,05) [18]. Kým hladiny HDL-cholesterolu sa pri liečbe oboma formami nemenili, hladina triacylglycerolov klesla pri liečbe metformínom s pomalým (XR) uvoľňovaním významne (p < 0,05) [18,19]. Tieto zmeny v lipidovom spektre môžu mať potom aj svoj vplyv na hladiny glykemických faktorov.

Markery aterotrombózy: Hladiny vysokocitlivého C-reaktívneho proteínu (hsCRP) a tumor nekrotizujúceho faktora (TNFα) i vaspínu významne poklesli (p < 0,05), kým štandardná liečba uvedené markery štatisticky významne neovplyvňuje. Metformín s pomalým uvoľňovaním zvyšuje aj hladiny visfatínu (p < 0,05) [20,21]. Keďže sa tento viaže na inzulínové receptory s podobnou afinitou (ale na vzdialenejšie miesta ako inzulín), môže sa potom podieľať na účinkoch zvyšujúcich jeho citlivosť [21].

Vedľajšie nežiaduce účinky: Ich výskyt bol konzistentne nižší pri liečbe metformínom s pomalým uvoľňovaním v porovnaní so štandardnou liečbou metformínom v krátkodobej liečbe po dobu 3 mesiacov (p < 0,05) i dlhšom trvaní liečby (6 mesiacov/p < 0,01) [22].

Adherencia ku liečbe: Pri hodnotení pohľadu pacienta na liečbu týmito dvoma druhmi liečby metformínov (štandardné dotazníky SF-36 Health Survey a DQoL/Mod) pacienti hodnotili liečbu s pomalým uvoľňovaním metformínu z ich pohľadu ako lepšiu, čo prispievalo aj ku ich lepšej kvalite života [23]. V hodnotení percepcie hypoglykémie a hyperglykémie neboli zistené zmeny medzi týmito druhmi metformínovej liečby [24].

Záver

Infekcia SARS-CoV-2 a celosvetová pandémia tohto ochorenia natrvalo zmenila život vo všetkých populáciách vo svete. Zmenila funkcie inštitúcií, vrátane zdravotnej starostlivosti každej odbornej spoločnosti v celom svete. Významným spôsobom zasiahla aj do zaužívaných liečebných postupov a týka sa to aj ochorenia DM [25,26].

Od zavedenia liečby do klinickej praxe v polovici minulého storočia si metformín našiel svoje pevné miesto v liečbe pacientov s DM 2. typu s nadhmotnosťou a obezitou. Liečebné postupy sú zakotvené v platných odporúčaniach všetkých odborných spoločností.

Liekové formy metformínu s pomalým uvoľňovaním, ktoré boli zavedené do klinickej praxe, prinášajú užitočné výhody pre každodennú klinickú prax aj v týchto zmenených podmienkach práve prebiehajúcej pandémie infekcie SARS-CoV-2 [6,7].

Doručené do redakcie | Received 10. 1. 2022

Prijaté po recenzii | Accepted 30. 1. 2022

prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FRCP 

andrej.dukat@fmed.uniba.sk 

www. fmed.uniba.sk