Praktické skúsenosti s dapagliflozínom: kazuistiky

Souhrn

Hlavným cieľom komplexnej liečby diabetes mellitus 2. typu je okrem glykemickej kompenzácie aj zníženie celkového kardiovaskulárneho a renálneho rizika. Kardioprotektívny a renoprotektívny efekt inhibítorov SGLT2 (SGLT2i) bol v nedávno ukončených klinických štúdiách potvrdený dokonca aj u nediabetikov. Dve kazuistiky z bežnej klinickej praxe v Slovenskej republike sa venujú efektu jedného z SGLT2i – dapagliflozínu u pacienta s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) a súčasne prítomnou chronickou chorobou obličiek, a tiež u pacienta s DM2T ešte bez kardiovaskulárneho ochorenia, ale už s prítomnými kardiovaskulárnymi rizikovým faktormi. Obe kazuistiky preukazujú, že efekt liečby touto skupinou farmák je veľmi výrazný, a predovšetkým skorý.

Klíčová slova:

diabetes mellitus 2. typu – dapagliflozin – inhibítor SGLT2 – chronická choroba obličiek

Úvod

V súčasnosti hlavným cieľom komplexnej liečby diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je okrem glykemickej kompenzácie aj zníženie celkového kardiovaskulárneho (KV) a renálneho rizika. Kardioprotektívny a renoprotektívny efekt inhibítorov SGLT2 (SGLT2i) bol v nedávno ukončených klinických štúdiách potvrdený dokonca aj u nediabetikov [1–6]. Do klinickej praxe na Slovensku, ako prvý predstaviteľ tejto skupiny farmák, v júni 2014 prišiel dapagliflozín [7]. Dapagliflozín má silné medicínske dôkazy pre svoje v súčasnosti 3 možné indikácie liečby: 1. DM2T, 2. chronická choroba obličiek (CKD – Chronic Kidney Disease), 3. symptomatické chronické srdcové zlyhávanie [8]. Na základe publikovaných nových kardiovaskulárnych a renálnych dát pre skupinu antidiabetík zo skupiny agonistov receptorov GLP1 (GLP1-RA) a SGLT2i, tieto dve skupiny sa dostávajú do popredia odporúčanej terapie medzinárodných guidelines pre pacientov s aterosklerózou podmienených kardiovaskulárnych ochorení (ASKVO), vysokým KV-rizikom, srdcovým zlyhávaním a CKD hneď v 1. línii (doteraz boli v 2. línii po metformíne) bez ohľadu na hladinu HbA_1c [9].

Dve kazuistiky z bežnej klinickej praxe v Slovenskej republike od skúseného diabetológa sa venujú efektu jedného z SGLT2i – dapagliflozínu u pacienta s DM2T a súčasne prítomnou CKD, a tiež u pacienta s DM2T ešte bez KVO, ale už s prítomnými KV-rizikovým faktormi.

Kazuistika 1

Anamnéza pacienta, priebeh ochorenia diabetu a jeho doterajší manažment

Jedná sa o kazuistiku pacientky, pani Márie. Je to mladá, vitálna 42-ročná pacientka s DM2T v trvaní 8 rokov, ktorá je posledné 3 roky dispenzarizovaná na našej diabetologickej ambulancii. Pacientka s výškou 175 cm, hmotnosťou 93 kg a BMI 30,4.

V rodinnej anamnéze pani Márie sú prítomné KVO v oboch líniách, konkrétne infarkt myokardu (IM) u otca a IM + chronické srdcové zlyhávanie s redukovanou ejekčnou frakciou u matky. Dlhodobo sa lieči na artériovú hypertenziu, dyslipoproteinémiu a hyperurikémiu. Medzi chronické komplikácie diabetes mellitus (DM), ktoré sa postupne pridružili, patrí diabetická senzitívno- motorická neuropatia (v roku 2021), incipientná diabetická retinopatia na ľavom oku (v roku 2021), ako aj diabetická nefropatia v kombinácii s vaskulárnou nefrosklerózou (v roku 2019). Doteraz nemala diagnostikované žiadne KVO, avšak je vo vysokom KV-riziku pre pozitívnu rodinnú anamnézu KVO, artériovú hypertenziu, dyslipidémiu a anamnézu exnikotinizmu.

Pacientka chronicky užíva irbesartan/hydrochlorotiazid 300 mg/12,5 mg, nitrendipín v dávke 20 mg večer, ASA 100 mg, kyselinu tioktovú 300 mg, gabapentín 300 mg, alopurinol 150 mg a rosuvastatín v dávke 20 mg. Medzi ďalšie medikácie patrí cholekalciferol, aminokyseliny (oxokyseliny), vazodilatanciá a vitamíny.

Pacientka bola iniciálne po potvrdení DM v roku 2015 liečená diétnymi a režimovými opatreniami, následne po roku metformínom s postupnou up-titráciou dávky. Od roku 2016 je liečená kombinovanou perorálnou terapiou zahrňujúcou DDP4i a deriváty sulfonylurey (schéma).

Pacientka bola dlhodobo glykemicky kompenzovaná (graf 1), so zhoršujúcimi sa parametrami glykemickej kompenzácie v poslednom roku. Postupne od roku 2019 dochádza k redukcii eGFR a k postupnej retencii dusíkatých látok a k progresii mikroalbuminúrie.

Koncom októbra 2022 sa pacientka dostavila na pravidelnú kontrolu. Pacientka je normotenzná (TK 127/77 Torr, SF 63/min), KP kompenzovaná. Od poslednej kontroly došlo k nárastu telesnej hmotnosti (+3 kg). Laboratórne je prítomná hyperazotémia (urea 10,1 mmol/l, kreatinín 112 μmol/l), ionogram bez signifikantnej patológie. Kalkulovaná eGFR 54 ml/min/1,73 m² (CKD-EPI 2021) s UACR 862 mg/g zodpovedajúce CKD G3aA1. Hodnota FPG 7,1 mmol/l, HbA_1c 6,93 % DCCT. Selfmonitoringom namerané ranné a postprandiálne glykémie v pásme 5,7–8,5 mmol/l.

Zmena liečby

U pacientky bolo potrebné nielen zlepšiť glykemickú kompenzáciu. Vyššia dávka gliquidonu v kombinácii s DPP4i bola asociovaná so sklonom k hypoglykémii, preto bol vyradený z terapie. Metformín tolerovala pacientka len v nízkej dávke, ktorá bola redukovaná až vysadená a inzulinoterapiu pacientka nepreferovala. Linagliptín je považovaný za bezpečný, kardiorenálne neutrálny. Ideálnou voľbou by bola kombinácia s SGLT2i napr. s dapagliflozínom, ktorý nebol doposiaľ do liečby zaradený vzhľadom na indikačné obmedzenia a parametre glykemickej kompenzácie. Do chronickej terapie bol v októbri 2022 zaradený dapagliflozín v dávke 10 mg denne na liečbu CKD, teda bez ohľadu na hodnotu HbA_1c. Zaradenie dapagliflozínu na liečbu CKD spolu s linagliptínom na liečbu diabetu predstavuje u pacientky nielen potenciál zlepšenia kompenzácie diabetu, ale aj aditívny benefit v zmysle kardio – a renoprotektivity.

Hlavné odkazy a výstupy prínosné pre klinickú prax

Na kontrolnom vyšetrení po 3 mesiacoch liečby dapagliflozínom v januári 2023 je pacientka euforická, subjektívne sa cíti dobre. Pacientka je tlakovo (TK 123/75 Torr, SF 64/min) a KP kompenzovaná. Dochádza k redukcii telesnej hmotnosti (-4 kg). Laboratórne registrujeme pokles FPG (6,3 mmol/l), PPG (6,7 mmol/l) a zlepšenie glykemickej kompenzácie ( HbA_1c 6,33 % DCCT). Kalkulovaná eGFR na úrovni 52 ml/min/1,73m², moč chemicky pozitívny na glukózu a bielkoviny, v Addisovom sedimente bez prítomnosti elementov. Pacientka pokračuje v liečbe linagliptínom a dapagliflozínom.

Vo februári 2023 pacientka absolvovala kontrolné vyšetrenie na nefrologickej ambulancii, pri ktorom vyšetrením zbieraného 24-hodinového moču bola eGFR stanovená na 59 ml/min/1,73 m². Po 5 mesiacoch liečby dapagliflozínom došlo k zlepšeniu GF (aj keď porovnávame kalkulovanú a meranú GF) a pacientka benefituje nielen zlepšením kompenzácie diabetu, ale najmä nefroprotektivitou dapagliflozínu pri prognóze CKD. Plánovaná je kontrola po pol roku liečby dapagliflozínom. Medzitým pacientka telefonicky oznamuje dobrú kompenzáciu diabetu a dobrú toleranciu ordinovanej terapie.

Kazuistika 2

Anamnéza pacienta, priebeh ochorenia diabetu a jeho doterajší manažment

Jedná sa o pacienta pána Milana. Ide o 37-ročného pacienta s DM2T s trvaním 4 roky. Milan je profesionálny vodič kamiónu pracujúci na Slovensku aj v rámci celej EÚ.

V rodine pacienta sa doteraz nevyskytli žiadne kardiovaskulárne alebo onkologické ochorenia. Doposiaľ sa lieči na artériovú hypertenziu, užíva fixný preparát perindopril/amlodipín 3,5 mg/2,5 mg. Chodí na pravidelné preventívne prehliadky. Vzhľadom na skorú diagnózu a dlhodobo optimálnu kompenzáciu DM nemá doteraz potvrdené žiadne chronické komplikácie diabetu. Závažným rizikovým faktorom okrem hypertenzie je u pacienta nikotinizmus (1–1,5 krabičky denne) a nadhmotnosť pri sedavom zamestnaní (BMI 30,6).

Fyzické kontroly na ambulancii boli s ohľadom na pracovnú zaneprázdnenosť pána Milana nepravidelné a sporadické, ale pacient realizoval častý denný selfmonitoring glykémií, ako aj preventívne prehliadky u svojho zamestnávateľa v Nemecku, dokonca vrátane vyšetrenia HbA_1c. Spolupráca s pacientom bola často realizovaná pomocou telemedicíny (telefón a email).

Od stanovenia diagnózy diabetu v decembri 2019 bol liečený klasickým, následne XR metformínom v maximálne tolerovanej dávke 1 000 mg denne. Hodnota HbA_1c v čase diagnózy bola 8,4 % DCCT, FPG 9,1 mmol/l, všetky ostatné biochemické a močové parametre boli v rámci fyziologických referenčných noriem.

Zmena liečby

V júli 2020 sa pacient dostavil na kontrolu, pri ktorej sme zaregistrovali výrazné zlepšenie parametrov metabolickej kompenzácie. Vzhľadom na krátke trvanie diabetu a absenciu závažnejších komorbidít pacient nedosahoval cieľové hodnoty glykemickej kompenzácie. Hodnoty FPG 7,8 mmol/l, PPG získané SMBG od 6,3– 8,6 mmol/l, HbA_1c 7,3 % D CCT). V zhľadom n a p otrebu zlepšenia metabolickej kompenzácie, súbežne s potrebou minimalizácie rizika hypoglykémie bol k metformínu XR pridaný dapagliflozín.

Pacient absolvoval počas sledovaného obdobia niekoľko kontrol na diabetologickej ambulancii a niekoľko prehliadok u zamestnávateľa. Parametre metabolickej kompenzácie znázorňuje graf 2.

Hlavné odkazy a výstupy prínosné pre klinickú prax

Včasná kombinácia dapagliflozínu s metformínom predstavuje u pána Milana záruku dlhodobej optimálnej kompenzácie diabetu bez prírastku na telesnej hmotnosti. Pozitívom tejto liečby je bezpečnosť, účinnosť spolu s kardioprotektivitou a nefroprotektivitou, ktorú poskytuje dapagliflozín.

Záver

V prvej kazuistike u pacientky ešte bez prítomného KVO, ale s prítomnými 4 KV-rizikovými faktormi a CKD v štádiu KDIGO G3aA1, a teda už veľmi vysokým kardiovaskulárnym a renálnym rizikom, SGLT2i dapagliflozín bol nasadený nielen s cieľom zlepšenia metabolickej kompenzácie DM2T, ale aj s predpokladom KV- a renálnej protekcie u relatívne mladej pacientky s DM2T.

V druhej kazuistike, v ktorej bol použitý SGLT2i dapagliflozín u pacienta s DM2T ešte bez KVO, ale už s prítomnými KV-rizikovým faktormi, došlo po pridaní tohto preparátu k rýchlemu zlepšeniu metabolického statusu, bez zvýšeného rizika hypoglykémie a bez prírastku telesnej hmotnosti.

Z kazuistík je vidieť, že bežná prax potvrdzuje výsledky klinických randomizovaných štúdií. Okrem kardiovaskulárnej a renálnej protekcie je treba zdôrazniť aj to, čo ukázali obe kazuistiky, že efekt liečby touto skupinou farmák je veľmi skorý.

doc. MUDr. Zbynek Schroner, PhD. 

zbynek.schroner@gmail.com

Doručené do redakcie | Received 28. 2. 2023

Prijaté po recenzii | Accepted 22. 3. 2023