Pseudohypoparatyreóza typu Ib: kazuistika a literárny prehľad

Souhrn

Pseudohypoparatyreóza (PHP) je skupina raritných vrodených ochorení spôsobená rezistenciou tkanív na para­t­hormón (PTH), ktoré delíme na I a II typ. Typ I sa člení na podtypy. Autori prezentujú prípad PHP Ib s náhodne pri pôrode zachytenou hypokalciémiou. Po neúspešnej liečbe hypokalciémie sa začalo uvažovať o príčine. Aj keď sa na PHP myslelo a liečba bola skusmo zahájená, potvrdenie diagnózy a liečba neboli adekvátne dotiahnuté. Po rokoch bola PHP Ib potvrdená geneticky. Úpravou liečby došlo k ústupu ťažkostí a zníženiu účinku PTH na kosť, čím sa predpokladá zlepšenie prognózy na úroveň populácie.

Klíčová slova:

hyperfosfatémia – hypokalciémia – parathormon – pseudohypoparatyreóza

Úvod

Idiopatické a dedičné formy rôzneho stupňa rezistencie na parathormón sú označované ako pseudohypoparatyreóza. Ide o skupinu rozmanitých ochorení, u ktorých sa v dôsledku rezistencie na parathormón, mechanizmom spätnej väzby, zvyšuje sekrécia parathormónu, no napriek tomu pretrváva hypokalciémia a hyperfos­fatémia s potrebou doživotnej suplementácie vápnika a aktívnej formy vitamínu D. Pre niektorých pacientov je charakteristický špecifický fenotyp Albrightovej hereditárnej osteodystrofie (AHO). Na základe biochemických a molekulárnych analýz rozdeľujeme pseudohypo­paratyreózu na dva hlavné typy I a II. Typ I sa člení na ďalšie podtypy. Väčšina týchto ochorení je diagnostikovaná v detskom veku [1]. Pri sporadickej pseudohypo­paratyreóze Ib to až tak neplatí, pretože k rozvoju klinických príznakov dochádza až v priebehu života a pacienti nemajú výraznejšie prejavy Albrightovej hereditárnej osteodystrofie. Skutočná prevalencia ochorenia nie je známa [2]. Dáta publikované z Japonska hovoria o prevalencii 0,34 na 100 000 [3], z Dánska 1,1 na 100 000 osôb [1]. Príčinou ochorenia je molekulárny defekt na úrovni receptora spôsobený narušením signálnej dráhy v oblasti alfa podjednotky stimulačného G-proteínu, ktorého úlohou je aktivácia adenylátcyklázy (cAMP) [4]. V patogenéze sa uplatňujú sporadické alebo autosomálne dominantné vrodené genetické mutácie, alebo epigenetické zmeny zahrňujúce GNAS génový lokus na chromozóme 20q13.3 [5]. GNAS lokus kóduje alfa podjednotku stimulačného G proteínu (Gs), ktorý je hlavným regulátorom cAMP signálnej dráhy [2]. Prvýkrát prípad rezistencie na parathormón opísal a zdokumentoval americký endokrinológ Fuller Albright v roku 1942. Súbor pacientov mal nízky vzrast, guľatú tvár, skrátený štvrtý metakarp a ďalšie metakarpálne kosti, centrálnu obe­zitu, podkožné kalcifikácie a rôzne stupne mentálnej retardácie, zároveň boli pacienti hypokalciemickí a hyperfosfatemickí [6,7]. Tieto heterogénne klinické prejavy sú špecifické pre fenotyp, ktorý bol pomenovaný ako Albrightova hereditárna osteodystrofia. Experimentálne pokusy o podávanie syntetického parathormónu (PTH) u týchto pacientov neviedlo ku zvýšeniu sérového vápnika a nedokázalo vyvolať ani zvýšenú fosfátovú diurézu. Neskôr sa dokázalo, že u pacientov s hypokalci­émiou, zvýšenou hladinou PTH a črtami Albrightovej hereditárnej osteodystrofie, infúzne podanie syntetického PTH nestimulovalo obličkovú produkciu cAMP, čo viedlo k úvahe o defekte v receptore pre PTH alebo v signálnej dráhe adenylcyklázového systému (cAMP signálna dráha) [8]. V minulosti sa rezistencia na PTH určovala pomocou merania cAMP a fosfátúrie po podaní infúzie s PTH (Ellsworthov-Howardov test) [9,10]. Test je už v súčasnej dobe skôr experimentálnou metódou, v bežnej klinickej praxi sa z praktických dôvodov nepoužíva. Ako už bolo spomenuté, pseudohypoparatyreózu rozdeľujeme na dva hlavné typy. Prvý typ je charakterizovaný zníženou odpoveďou adenylcyklázového systému (cAMP a fosfátúrie) na podanie syntetického parathormónu. Pri druhom type je odpoveď cAMP zachovaná, resp. normálna, ale odpoveď fosfátúrie je znížená. Výrazná variabilita klinického obrazu a obličkovej rezistencie na PTH viedla k rozčleneniu pseudohypoparatyreózy na ďalšie podtypy (tab. 1).

Autori prezentujú prípad pacientky s miernou klinickou symptomatológiou, hypokalciémiou pri výrazne zvýšenej hladine parathormónu.

Kazuistika

Prezentovaná pacientka bola od veku 24 rokov sledovaná a liečená v spádovej endokrinologickej ambulancii pre primárnu hypotyreózu na podklade chronickej auto­imunitnej tyreoiditídy. V 26 rokoch, počas prvého pôrodu, bola u pacientky na gynekologicko-pôrodníckom oddelení náhodne zachytená výrazná hypokalciémia (1,41 mmol/l), v tom čase bez výraznejšej klinickej symptomatológie. Pôrod prebehol bez komplikácie. Spätne anamnesticky bola u pacientky zistená viacročná, klinicky nešpecifická symptomatológia (palpitácie, celkový tremor). Nadväzné vyšetrenia odhalili vysokú hodnotu PTH (362,0 pg/ml). Diferenciálno-diagnosticky sa vyslovilo podozrenie aj na pseudohypoparatyreózu, no v ďalších vyšetrovacích postupoch sa už nepokračovalo a diagnostika nebola adekvátne dotiahnutá. Do liečby bol pridaný preparát kalcia (1 000 mg p.o. 3-krát denne) v kombinácii s kalci­triolom (0,25 μg p.o. 1-krát denne) a pacientka bola naďalej sledovaná v spádovej endokrinologickej ambulancii. V priebehu nasledujúcich 3 rokov bola opakovane ošetrená na internej ambulancii a ambulancii urgentného príjmu pre neúspešne suplementovanú hypokalciémiu a hyperfosfatémiu so sprievodnou symptomatológiou (palpitácie, celkový tremor, parestézie horných končatín). Pre recidivujúcu symptomatológiu bolo doplnené i psychiatrické vyšetrenie, ktoré stav hodnotilo ako úzkostnú a subdepresívnu poruchu s následným zahájením medikamentóznej liečby. U nás bola vyšetrená ako 29-ročná pre chronickú hypokalciémiu a recidivujúce ťažkosti. Fyziognomicky, v porovnaní s rodičmi, je pacientka nižšieho vzrastu, BMI: 19,52 kg/m², fyzikálne vyšetrenie neodhalilo žiadnu patológiu, ktorá by po­ukazovala na toto ochorenie. Pacientka bola bez prejavov Albrightovej hereditárnej osteodystrofie. Anamne­sticky sme familiárny výskyt vrodených vývojových chýb, eventuálne iných závažných, geneticky podmienených patologických stavov, nezachytili. Vstupné laboratórne výsledky, v tom čase na medikamentóznej liečbe: kalcitriol 0,25 μg p.o. 1-krát denne, uhličitan vápenatý 1 000 mg p.o. 2-krát denne, levotyroxín ob deň 100 a 75 μg, metoprolol 25 mg 2-krát denne, klonazepam 0,25 mg 3-krát denne, escitalopram 5 mg 1-krát denne, vitamín C 250 mg 2-krát denne (tab. 2). Ultrasonografickým (USG) vyšetrením sme prištítne telieska nevizualizovali. Denzitometricky sme potvrdili kostnú denzitu primeranú pre daný vek a pohlavie (tab. 3).

Vzhľadom na pretrvávajúce subjektívne ťažkosti a laboratórny nález sme navýšili dávkovanie kalcitriolu na 0,25 μg p.o. 2-krát denne, uhličitan vápenatý sme znížili na 1 500 mg p.o. denne, deficit vitamínu D sme suplementovali cholekalciferolom v dávke 2 000 IU denne. Pre vysokú suspekciu na pseudohypoparatyreózu sme odobrali krv na genetické vyšetrenie, ktoré potvrdilo extrametyláciu domény NESP55 a stratu metylácie domén NESPAS, GNASXL a GNASA/B. Výsledný metylačný model je pravdepodobne dôsledkom paternálnej uniparentálnej izodisómie, ktorá je považovaná za príčinu sporadickej formy pseudohypoparatyreózy Ib. Po úprave liečby došlo u pacientky ku stabilizácii celkového klinického stavu, s ústupom subjektívnych ťažkostí a postupnému vysadeniu metoprololu, klonazepamu a escitalopramu. Prehľad laboratórnych parametrov na liečbe uvádzame v tabuľke (tab. 4). Napriek pretrvávaniu mierne zvýšenej hodnoty PTH kontrolné denzitometrické vyšetrenia nepotvrdili u pacientky zhoršenie kostnej denzity (tab. 5). Ako 31-ročná pacientka porodila druhé zdravé dieťa, priebeh gravidity a pôrodu bol bez komplikácie.

Diskusia

Dlhotrvajúca hypokalciémia s hyperfosfatémiou a výraznou hyperparatyreózou, ktorá pretrvávala aj po suplementácii vitamínu D pri normálnych obličkových parametroch, je vysoko suspektná pre diagnózu pseudohypoparatyreózy. Pacienti so pseudohypoparatyreózou Ib nemajú výrazné prejavy Albrightovej hereditárnej osteodystrofie (AHO), ale môžu mať miernu brachydaktýliu [12,13], tú sme u našej pacientky nediagnostikovali. Diferenciálna diagnostika tohto ochorenia v praxi obyčajne nerobí výraznejšie ťažkosti, hoci hypokalci­émia s hyperfosfatémiou je charakteristická aj pre hypo­paratyreózu. Diagnózu hypoparatyreózy však vylučuje vysoká hodnota parathormónu. Vysoká hodnota parathormónu je tiež typická pre sekundárnu hyperparatyreózu pri deficite vitamínu D, čo však vylúčime suplementáciou vitamínu D s následným poklesom parathormónu. Diagnózu familiárnej alebo sporadickej formy pseudohypoparatyreózy potvrdí genetické vyšetrenie. U našej pacientky bola potvrdená sporadická forma ochorenia, u ktorej sa predpokladá, že zmeny metylácie DNA sú spôsobené vplyvom enviromentálnych a exogénnych faktorov. Po stanovení diagnózy sa kladie dôraz na adekvátnosť medikamentóznej liečby, ktorá minimalizuje klinické prejavy a komplikácie ochorenia. U 30 až 100 % pacientov s typom Ib môže byť prítomná aj rezistencia na TSH, ktorá môže byť iba mierne nad hornou hranicou normy. [4], tú sme u našej pacientky taktiež vylúčili. Medzi hlavné ciele liečby patrí pokus o udržanie normokalciémie a normofosfatémie bez hyperkalci­úrie. Základom terapie je preto podávanie aktívneho vitamínu D (kalcitriolu) a suplementácia vápnika [14], eventuálne podľa potreby suplementácia magnézia. Cieľom liečby je supresia hladiny PTH, pokiaľ to umožňuje hladina vápnika v sére a v moči. Medzinárodný konsenzus pre diagnostiku a manažment pseudohypoparatyreózy z roku 2018 [4] odporúča sledovať sérovú hladinu vápnika a jeho vylučovanie močom každých 6 mesiacov u asymptomatických pacientov, alebo u symptomatických pacientov častejšie, a tiež ak pacienti vyžadujú zvýšené dávkovanie aktívneho vitamínu D, napríklad počas akútneho ochorenia, tehotenstva alebo dojčenia. Doposiaľ neboli hlásené žiadne prípady komplikovaného tehotenstva u žien so sporadickou formou pseudohypoparatyreózy Ib [15] a nie sú dostupné ani žiadne informácie ohľadom laktácie [4]. Uvedené informácie potvrdzuje aj prípad našej pacientky, u ktorej prvá a druhá gravidita s následnou laktáciou prebehla bez akýchkoľvek komplikácií.

Za fyziologických okolností PTH zvyšuje koncentráciu vápnika a znižuje koncentráciu fosfátov v plazme. Pôsobí predovšetkým na kosti, obličky a črevá. V kostiach stimuluje osteolýzu spojenú s uvoľňovaním vápnika a fosfátov do krvnej plazmy. V obličkách zvyšuje reabsorpciu vápnika v distálnom tubule a znižuje reabsorpciu fosfátov v proximálnom a distálnom tubule, čím zvyšuje diurézu fostátov. V obličkách zároveň stimuluje syntézu aktívneho 1,25-dihydroxyvitamínu D (vitamín D₃) a spolu s ním podporuje resorpciu vápnika z čreva [16]. U zdravého jedinca sa PTH v tkanivách viaže na receptory plazmatickej membrány a spúšťa kaskádu účinkov signálnej dráhy sprostredkovanú adenylcyklázovým systémom. Pri pseudohypoparatyreóze genetické defekty spôsobujú narušenie signálnej kaskády na rôznych úrovniach, v dôsledku čoho vzniká v niektorých orgánoch rezistencia na PTH. Hlavnou črtou pseudohypoparatyreózy typu Ib je rezistencia na PTH v proximálnom tubule obličky. Na rozdiel od proximálnych tubulov, ktoré vykazujú rezistenciu na PTH, osteoblasty izolované z kosti pacientov so pseudohypoparatyreózou Ib vykazujú normálnu cAMP odpoveď na PTH [17]. Účinok PTH na kosť sa javí ako normálny. To naznačuje, že príčinou hypokalciémie nie je skeletálna rezistencia, ale je dôsledkom renálnej rezistencie na PTH a s ňou spojených nízkych hladín aktívneho 1,25-dihydroxyvitamínu D. Vzhľadom na to, že pacienti so pseudohypoparatyreózou Ib nemajú rezistenciu PTH na skelete, mali by mať realizované denzitometrické vyšetrenie [2,18]. Preto je u týchto pacientov zvýšené riziko tzv. hyperparatyroidnej kosti (sekundárnej osteoporózy), ak ochorenie nie je adekvátne liečené [19]. Prevalencia osteoporózy u pacientov so pseudohypoparatyreózou však nie je známa. U prezentovanej pacientky sme vstupne nepotvrdili patologickú zmenu kostnej denzity, napriek vyššej hladine PTH bola primeraná pre daný vek a pohlavie. Je nutné však pripomenúť, že v čase vyšetrenia u nás bola už pacientka liečená preparátom vápnika a kalcitriolom, čo by mohlo čiastočne vysvetľovať fyziologickú kostnú denzitu. Kontrolné denzitometrické vyšetrenia nepotvrdili zhoršenie kostnej denzity i napriek pretrvávaniu ľahko zvýšených hodnôt PTH pri normokalciémii, normofosfatémii a normomagnezémii. V literatúre bol popísaný aj jeden prípad osteosarkómu u pacienta so pseudohypo­paratyreózou Ib [20], tento prípad však neposkytuje dostatočné dáta, ktoré by odporúčali špecifický skríning tohto malígneho ochorenia.

V prípade, ak sa u pacientov so pseudohypoparatyreózou objavia neurologické príznaky, je vhodné doplniť CT-vyšetrenie mozgu za účelom vylúčenia intrakraniálnych kalcifikácií. Pacienti by taktiež mali podstúpiť očné vyšetrenie za účelom vylúčenia katarakty a vyšetrenie chrupu [4].

Záver

Keďže pseudohypoparatyreóza patrí medzi raritné ochorenie, doposiaľ neboli realizované žiadne prospektívne klinické štúdie zamerané na manažment a výsledky liečby. Preto manažment a liečba týchto pacientov sú do značnej miery individuálne a zohľadňujú praktické a odborné skúsenosti lekárov a analýzy doposiaľ publikovanej literatúry.

MUDr. Dušan Pávai, MPH

pavai@nedu.sk

www.nedu.sk

Received | Doručené do redakcie | Doručeno do redakce 21. 2. 2021

Accepted | Prijaté po recenzii | Přijato po recenzi 9. 3. 2021

Received | Doručeno do redakce | Doručené do redakcie 21. 2. 2021

Accepted | Přijato po recenzi | Prijaté po recenzii 9. 3. 2021