Neurogénna heterotopická osifikácia

Souhrn

Neurogénna heterotopická osifikácia (NHO) je komplikácia postihujúca jedného z piatich pacientov po úraze miechy alebo mozgu. Vedie k výrazným bolestiam, strate rozsahu pohybu kĺbov, až ku kostnej ankylóze s ťažkým funkčným poškodením. Etiopatogenéza a rizikové faktory NHO nie sú definitívne objasnené. Cieľom tohto článku bolo zamerať sa na pokroky v pochopení mechanizmov podieľajúcich sa na vzniku NHO a možností diagnostiky, prevencie a liečby NHO.

Klíčová slova:

heterotopická osifikácia – úraz miechy – úraz mozgu

Definícia

Heterotopická osifikácia (HO) je proces, pri ktorom vzniká ektopická lamelárna kosť v mäkkých extraskeletárnych štruktúrach [1]. Heterotopickú osifikáciu možno podľa etiopatogenézy rozdeliť na 3 základné skupiny: post­traumatickú, neurogénnu a geneticky podmienenú. Post­traumatické osifikácie vznikajú ako dôsledok priameho poškodenia štruktúr pohybového aparátu po úrazoch alebo operáciách [2]. Geneticky podmienené formy zahŕ­ňajú autosomálne dominantne dedičné ochorenia fibrodysplasia ossificans progressiva a progresívna kostná heteroplázia [3,4].

Neurogénna heterotopická osifikácia (NHO) sa vyskytuje ako komplikácia pri patologických stavoch spojených s poškodením centrálneho nervového systému (obr) [5–10], ako sú úrazy mozgu (Traumatic Brain Injury – TBI) a miechy (Spinal Cord Injury – SCI), infekcie (encefalitídy, poliomyelitída, tetanus), mozgové tumory, náhle cievne mozgové príhody, Guillaina-Barrého syndróm, ale aj po popáleninách a komatóznych stavoch vyžadujúcich prolongovanú farmakologickú paralýzu pri mechanickej pľúcnej ventilácii.

Výskyt a lokalizácia

Úrazy mozgu (TBI)

U pacientov po zatvorenom úraze mozgu sa v 8–20 % vyvíjajú klinicky významné NHO v okolí kĺbov prejavujúce sa bolesťou a zníženou pohyblivosťou kĺbov s röntgenologicky prítomnou abnormálnou kostnou formáciou [5,10,11]. Poškodené bývajú horné i dolné končatiny, no najčastejšie sa NHO vyskytujú v oblasti bedrového kĺbu a stehna, až v dvoch tretinách prípadov [10,11]. U týchto pacientov je možno HO pozorovať v 3 charakteristických lokalizáciách: najčastejšie inferomediálne od bedrového kĺbu spojené so spasticitou adduktorov; vyskytujú sa tiež anteriórne od bedrového kĺbu medzi spina iliaca anterior superior a femurom; a nakoniec posteriórne od bedrového kĺbu [11]. Oblasť lakťa je druhou najčastejšou lokalitou výskytu NHO po TBI, po ktorom nachádzame HO anteriórne pri spasticite flexorov lakťa a naopak posteriórne pri extenzorovej spasticite [11]. Menej častými lokalitami výskytu sú oblasť ramena a kolena, raritne oblasť zápästia, ruky a chodidla [5]. Úrazové postihnutie samotného kĺbu predisponuje k rozvoju NHO a zvyšuje ich závažnosť [12]. U 90 % pacientov po TBI s fraktúrou alebo dislokáciou lakťa dochádza k vzniku HO nad postihnutým lakťom, v porovnaní s 3- až 6% výskytom u poranení lakťa bez TBI [13].

Úrazy miechy (SCI)

Klinicky signifikantné NHO vznikajú u 20 % pacientov po úrazoch miechy [6]. Vždy sa vyskytujú pod úrovňou neuro­logického poškodenia miechy, vyvíjajú sa na spastickej strane a ich závažnosť výrazne koreluje so stupňom (úplnosťou) prerušenia miechy [5,6]. Častejšie sa vyskytujú po úrazoch krčnej a hrudnej miechy v porovnaní s driekovou oblasťou [5,6]. Predominantne (až 97 %) postihujú oblasť bedra, v 3–8 % vedú ku ankylóze bedrového kĺbu [11]. Mediálny výskyt v oblasti bedra je častejší ako laterálny, s osifikáciou mäkkých tkanív od symphysis pubica cez anteromediálnu oblasť femuru posteriórne k femorálnym nervovocievnym štruktúram. Osifikácie možno pozorovať tiež anteriórne zahŕňajúc m. iliopsoas a femorálny nervovocievny zväzok, laterálne pozdĺž m. gluteus medius a posteriórne od ilickej kosti s útlakom n. ischiadicus. V oblasti kolena a distálneho femuru sú NHO po SCI menej časté, lokalizované anteriórne pod extenzorovým aparátom, mediálne nad postranným väzom a posteriórne nad šľachami hamstringov. NHO po SCI v oblasti lakťa možno pozorovať anteriórne a posteriórne od humeru smerom k olekranu s útlakom n. ulnaris, často so vznikom ankylózy [13].

NHO vznikajúce po náhlej cievnej mozgovej príhode podobne najčastejšie postihujú oblasť bedra. Limitované dáta suponujú predominantný výskyt na hemiparetickej strane [9].

Etiológia a rizikové faktory

Mužské pohlavie a mladý vek (20–30 rokov) sa javia ako rizikový faktor pre vznik neurogénnych HO, no nie sú jednoznačne potvrdené [14]. Rasa nie je rizikovým faktorom NHO [15].

Pravdepodobnosť genetickej predispozície pre vznik HO, teda aj NHO, je podporovaná faktom, že pacienti s ankylozujúcou spondylitídou, heterotrofickou osteo­artrózou a difúznou idiopatickou skeletárnou hypero­stózou majú vyššie riziko vývoja HO [16]. Larson et al [17] poukázali na vzťah medzi HLA-B27-pozitivitou a výskytom NHO u pacientov po SCI, no iní autori nepozorovali túto koreláciu [18]. Faktom je, že 75 % pacientov, u ktorých vznikli NHO po úraze mozgu a miechy, sú HLA-B18-negatívni [6]. Mitchell et al [19] vo svojej štúdii prezentovali 3 možné genetické polymorfizmy asociované s rozvojom HO. 3 jednonukleotidové polymorfizmy z adrenergného, imunitného a alternatívneho komplementového systému vykazovali jednoznačný podiel na regulácii procesov, ktoré sa podieľajú na remodelácii kosti [19].

Ako bolo spomenuté v časti o výskyte NHO, potvrdenými rizikovými faktormi NHO u pacientov po SCI sú výška lézie miechy, stupeň (úplnosť) prerušenia miechy a spasticita [5,6]. Medzi ďalšie klinické faktory asociované s NHO patria prítomnosť tlakových dekubitov, zápalu močových ciest alebo obličkových kameňov a hlbokej žilovej trombózy [6].

Viaceré štúdie naznačujú, že umelá pľúcna ventilácia je rizikovým faktorom pre formáciu HO [20,21]. Proliferácia kostných buniek je zvýšená pri nízkych koncentráciách kyslíka [21]. Predpokladaným mechanizmom vplyvu arteficiálnej ventilácie (veľmi častej u pacientov po TBI a SCI) na formáciu NHO je porucha homeostázy, predovšetkým elektrolytov (kalcium a fosfor) a acidobázickej rovnováhy.

Patogenéza

Neurogénne heterotopické osifikáty vznikajú v spojivových tkanivách a môžu byť v kontakte s kosťou, no nikdy nezahŕňajú periost. Ak sa nachádzajú v blízkosti kĺbov, nezasahujú do kĺbnej dutiny a kapsuly [22,23]. Svalové vlákna nie sú primárne zapojené do procesu osifikácie, no môžu byť zavzaté a utlačené fibróznym a kalcifikovaným tkanivom, čo vedie k lokálnej svalovej nekróze [22,23].

V počiatočnej fáze vzniku sa NHO javí ako oblasť edematózne a zápalovo zmenených mäkkých štruktúr so zvýšeným prekrvením, s exsudatívnou bunkovou infiltráciou, dochádza k fibróznej proliferácii nasledovanej formáciou osteoidu a nakoniec tvorbou kostného matrixu. Malé zhluky primitívneho osteoidu vznikajú v oblastiach fibroblastickej mezenchymálnej reakcie v prvých 2 týždňoch, spočiatku na periférii lézie. Osteoblasty produkujú tropokolagén, ktorý polymerizuje na kolagén a dochádza k vylučovaniu alkalickej fosfatázy (AP). Inaktiváciou pyrofosfátu AP umožňuje mineralizáciu osteoidu [24]. Spočiatku amorfný kalcium fosfát je nahradený hydroxyapatitovými kryštálmi [23].

Centripetálny obraz maturácie osifikátov, ktorý možno pozorovať v nasledujúcich týždňoch ako „zonový fenomén“, bol popísaný Ackermanom [25]. Centrálna zóna sa skladá nediferencovanej vysoko celulárnej proliferácie osteoblastov s hemoragiami a svalovými nekrózami. Intermediárna zóna je oblasť nezrelej kosti s líniami osteo­blastov a tenká vonkajšia zóna tvorená zrelou kosťou formuje jasne demarkovaný vonkajší trabekulárny prstenec. Počas maturácie lézie sa periferný prstenec stáva rádiologicky detekovateľný vzhľadom k pokračujúcej mineralizácii [26]. Kompletný proces osifikácie prebieha 6 ± 18 mesiacov [2]. Zrelé NHO majú histologickú a rádiologickú charakteristiku normálnej kosti a skladajú sa zo spongiózy s Haversovými kanálmi, kortexu, krvných ciev a kostnej drene, dokonca s malým množstvom hematopoézy [22,23].

Podľa postulátu Chalmersa et al [27] musia byť pri vzniku ektopickej kosti splnené 3 podmienky: 1. prítomnosť pluripotentnej mezenchymálnej osteoprogenitórnej bunky; 2. vplyv osteoinduktívnych faktorov; 3.permisívne postredie.

1. O prítomnosti potenciálnych osteoprogenitórnych buniek vo väčšine spojivových tkanív (sval, fascia) u dospelých existuje silná evidencia [27–29]. Bolo pozorované, že mineralizované uzlíky, z ktorých dochádza ku kostnej formácii, vychádzajú z vimentín-pozitívnych vretenovitých buniek [28]. Niektoré z týchto vretenovitých buniek, prítomných v kostrovom svalstve, sú spájané s mezenchymálnymi kostnými bunkami, stromálnymi bunkami kostnej drene a pericytmi pre ich podobný morfologický, imunohistochemický, mRNA profil a ich schopnosť diferencovať na rôzne tkanivá [28,29].
2. Analýza séra pacientov po TBI vykazuje vyššie koncentrácie rôznych humorálnych faktorov, predovšetkým zápalového charakteru (CRP, FW, IL6) [30–32]. Hladina parathormónu bola taktiež signifikantne vyššia u pacientov s TBI 6 hodín po úraze dľa štúdii Trentza [32] a Gautschiho [30]. Ďalším proteínom asociovaným s NHO je osteokalcín. Trentz et al našli signifikantne nižšie hladiny osteokalcínu u pacientov po TBI, čo podporuje možnú prediktívnu úlohu osteokalcínu pri ektopickej osteogenéze [32].
   Vzťahy medzi nervovým systémom a kosťou nie sú kompletne pochopené, ale je objasnený priamy efekt špecifických neurotransmiterov na kostný metabolizmus. Je známe, že kosť je husto inervovaná [33]. Imunohistochemické štúdie dokázali v kosti prítomnosť vlákien sympatického nervového systému s vazoaktívnym intestinálnym peptidom (VIP) [34]. Glutamát, CGRP (Calcitonin Gene-Related Protein), substancia P a katecholamíny boli izolované z kosti a bol potvrdený ich vplyv na zvýšenie osteoblastickej aktivity a zníženie osteoklastickej aktivity [35]. Leptín, hormón zodpovedný za reguláciu energetického príjmu, ovplyvňuje kostnú formáciu cestou hypotalamu a sympatického nervového systému [36]. Sérové hladiny leptínu u pacientov s NHO vykazovali nižšie hodnoty, no kauzálny vzťah medzi hladinou leptínu a NHO nebol potvrdený [37].
   Proteíny BMP (Bone Morphogenic Protein), patriace do rodiny TGFβ, predovšetkým BMP9 a BMP2, boli skúmane v štúdiách pre ich osteoinduktívny vplyv a podiel na patofyziológii HO [38,39]. Salisbury [40] a Kan [41] preukázali účasť BMP2 ako prozápalového faktoru na stimulácii vylučovania substancie P a CGRP zo senzorických nervov. BMP sa podieľajú na aktivácii mezenchymálnych a osteoprogenitórnych buniek, ale taktiež osteoinduktívnych faktorov ako IGF (Insulin-like Growth Factor) a VEGF (Vascular Endo­thelial Growth Factor), ktoré regulujú diferenciáciu osteo­blastov a kostný rast [38,39]. Gautschi [30] vo svojej štúdii konštatoval, že hladiny BMP v cerebrospinálnej tekutine pacientov po TBI nie sú prítomné v dostatočnej koncentrácii, aby boli spúšťačom odpovede osteogénnych buniek. Ďalší výskum je potrebný na objasnenie úlohy BMP pri patogenéze HO a ich potenciálne využitie v cielenej terapii.
3. Medzi študované faktory lokálneho prostredia, ktoré sa môžu podieľať na patogenéze NHO, patria zmeny pH, hypoxia tkanív, zrážanie solí a elektrolytová nerovnováha, lokálne zmeny v sympatickom nervovom systéme, disekvilibrium medzi paratyroidným hormónom a kalcitonínom [42]. Rovnako pri normálnom procese hojenia zlomenín sú prítomné zmeny v lokálnej krvnej perfúzii asociované so zmenami pH, zmenami hladiny vápnika v sére ale aj signifikantné zmeny lokálneho p0₂ v oblasti kostného svalku [21].

Diagnostika

Primárna diagnostika NHO je založená na klinických príznakoch, ako sú bolesť, opuch, začervenanie, zateplenie, obmedzenie pohybu a zvýšená spasticita. Včasné symptómy je potrebné diferencovať od artritídy, tromboflebitídy, hlbokej žilovej trombózy, celulitídy, hematómu a nádorov mäkkých tkanív [6,7]. Stredná doba od primárneho inzultu k určeniu diagnózy NHO sú 2 mesiace, no môže byť v rozpätí od 2 týždňov do 1 roka [2,5,7].

Medzi včasné skríningové testy využívané pred zobrazovacími metódami patrí hladina alkalickej fosfatázy (ALP) v sére a prostaglandínu E2 (PGE2) v 24-hodinovom zberanom moči. Eleváciu ALP možno pozorovať 7 dní pred prvými klinickými príznakmi, 3,5-násobné zvýšenie dosahuje do 10 týždňov a následne klesá do normálnych hodnôt do 18 týždňov. Včasné zvýšenie PGE2 v 24-hodinovom zberanom moči taktiež suponuje rozvoj HO a vedie k detailnejším zobrazovacím vyšetreniam [6,43,44].

Ultrasonograficky možno NHO diagnostikovať skôr ako konvenčnými rádiologickými metódami [45]. Ultrasonografia je vysoko senzitívna a špecifická pri včasnej diagnostike HO týždeň po implantácii endoprotézy bedra a možno ju využívať aj v následnom sledovaní [46].

3-fázová scintigrafia kosti je najviac senzitívna metóda na detekciu NHO, ktoré možno detekovať 2,5 týždňa po úraze [42,47]. Je rovnako efektívna pri monitoringu pro­gresie NHO a určovaní správneho času na chirurgickú intervenciu [23,42,47]. Aktivita kostných skenov zvyčajne dosiahne vrchol niekoľko mesiacov po primárnom inzulte a vráti sa do normy do 12 mesiacov [42].

Podľa posledných dát nález HO na zobrazení magne­tickou rezonanciou (Magnetic Resonance Imaging – MRI) možno pozorovať už 1–2 dni od začiatku klinických príznakov [35]. Včasný obraz HO na MRI sa javí ako intersticiálny edém, zhrubnutie intramuskulárnych mäkkých tkanív, výpotok v kĺbe a sval s krajkovitými vzormi v STIR (Short-Tau Inversion Recovery/signál tuku) sekvenciách [7,35].

Zlatým štandardom v diagnostike NHO sú konvenčné rádiologické zobrazovacie metódy, RTG a CT-vyšetrenie. Ich nevýhodou je, že sú schopné zachytiť NHO až v štádiu mineralizácie, čo je spravidla 6 týždňov od iniciálneho inzultu [42]. CT-vyšetrenie vrátane 3D-rekonštrukcií umožňuje hodnotiť rozsah osifikátov, ich vzťah ku kĺbu a okolitým nervovo-cievnym štruktúram, preto musí byť štandardom pri plánovaní pred chirurgickou excíziou.

Prevencia a liečba

Nesteroidné antireumatiká

Viaceré randomizované kontrolované klinické štúdie potvrdili účinnosť rôznych nesteroidných antireumatík v primárnej prevencii NHO po úrazoch CNS [48,49]. Predpokladaný mechanizmus účinku je cez inhibíciu prostaglandínov, ktoré regulujú diferenciáciu mezenchymálnych buniek na osteoblasty. Banovac et al vo svojich štúdiách [48,49] upozornili na profylaktický efekt indometacínu alebo rofekoxibu v porovnaní s placebom u pacientov po SCI. Dokázali signifikantne nižšiu incidenciu NHO v skupine liečených pacientov (25 %) v porovnaní s pacientami, ktorým bolo podávané placebo (64,7 %; p < 0,001). Indometacín je v súčasnosti zlatým štandardom vo farmakologickej prevencii HO. Optimálny čas na začatie liečby je v priebehu prvých 2 mesiacov po úraze a dĺžka podávania by mala trvať 4–6 týždňov. Štandardná denná dávka je 75 mg indometacínu [48,49].

Bisfosfonáty

Potenciálny účinok bisfosfonátov na heterotopickú osifikáciu je trojaký: inhibícia precipitácie kalcium fosfátu, spomalenie agregácie hydroxyapatitových kryštálov a inhibícia transformácie kalcium fosfátu na hydroxyapatit [7]. V klinických štúdiách bol testovaný predovšetkým etidronát sodný [50–52]. Inhibičný efekt na kostnú formáciu je limitovaný na proces kryštalizácie (mineralizácie), no tvorba osteoidu nie je ovplyvnená. Preto po prerušení liečby bisfofonátmi kostná matrix podlieha procesu mineralizácie, tento fenomén sa označuje ako rebound-effect [6,42]. Vzhľadom nato, že väčšina NHO je röntgenologicky detekovateľná v priebehu prvých 6 mesiacoch po SCI, Garland et al [50] doporučili podávanie etidronátu počas obdobia 6 mesiacov. Po profylaktickom podávaní etidronátu v období týždeň po TBI po dobu 6 mesiacov bol röntgenologicky a klinicky pozorovaný nižší výskyt rozvoja NHO v porovnaní s pacientami bez liečby (p < 0,025). Táto štúdia 2. fáze potvrdila efekt etidronátu na zníženie vývoja NHO u pacientov s ťažkým úrazom hlavy [51]. Banovac et al [52] prezentovali, že terapia intravenózne podávaným etidronátom s následnou perorálnou liečbou po dobu 6 mesiacov môže zastaviť progresiu NHO u pacientov po SCI, ak je liečba zahájená predtým, ako sú NHO röntgenologicky evidentné.

Rádioterapie

Ďalšou metódou využívanou v manažmente pacientov s NHO je rádioterapia (RT). Predpokladaným mechanizmom účinku je zabránenie diferenciácie mezenchymálnych progenitórnych buniek na osteoblasty [53]. Je dokázaná efektivita RT v prevencii HO u pacientov podstupujúcich implantáciu endoprotézy bedra a otvorenú osteosyntézu v oblasti bedrového kĺbu. RT môže byť použitá v primárnej i sekundárnej profylaxii. Je známe, že jednorazové ožiarenie pred operáciou je rovnako účinné ako frakcionovaná pooperačná RT [54]. Použitie RT u pacientov po SCI s chirurgickou excíziou NHO bolo sledované v 2 štúdiách [55,56], ktoré potvrdili preventívny efekt na progresiu alebo rekurenciu NHO v 71 %, resp. 90,9 % prípadov. Zároveň kombinácia chirurgickej liečby a RT viedla k signifikantnému zlepšeniu hybnosti kĺbov u 82 % pacientov, z ktorých u 64 % sa ďalej zlepšil rozsah pohybu vďaka rehabilitácii [55,56].

Rehabilitační léčba

Rola fyzioterapie u pacientov s HO je kontroverzná. V staršej literatúre bola doporučená agresívna rehabilitácia za účelom udržania mobility kĺbov a zabránenie ankylózy v prípade svalových kontraktúr [6]. V súčasnosti prevláda názor, že agresívne cvičenie s mikrotraumatizáciou periartikulárnych štruktúr zvyšuje riziko rozvoja HO, preto je u pacientov po SCI doporučená včasná, pravidelná a opatrná mobilizácia kĺbov [52,55,56]. Fyzioterapia zahŕňa aktívne a pasívne cvičenie hybnosti v nebolestivom rozsahu, jemný terminálny stretching a aktívne asistované mobilizačné cvičenia.

Operační liečba

Cieľom chirurgickej excízie HO je zlepšenie mobility a riešenie dôsledkov HO, ako sú tlakové dekubity, bolesť a útlak dôležitých nervovo-cievnych štruktúr [2,5]. Správne načasovanie operačného výkonu a predoperačné plánovanie sú nevyhnutné, s cieľom zníženia rizika komplikácií, ktoré so sebou chirurgická intervencia prináša. Jedná sa predovšetkým o infekciu, zlomeniny, perioperačné krvácanie a rekurenciu [57–59]. Pre viacerých autorov normalizácia kostnej aktivity na základe predoperačných kostných scintigrafických skenov úspešne predikuje perioperačné komplikácie a postoperačnú rekurenciu [23,42,47]. Pri dozrievaní HO dochádza k signifikantnému poklesu, často k dosiahnutiu normálnej hladiny, v blood-flow i blood-pool fáze. O zrelosti HO svedčí tiež normalizácia hladiny alkalickej fosfatázy [6,44]. Podľa Garlandovej schémy [2] je správne načasovanie chirurgickej liečby závislé od typu HO. Odporúča excíziu traumatických HO 6 mesiacov po úraze, 1 rok po SCI a 1,5 roka po TBI. Avšak, posledné dáta naznačujú, že resekcia nezrelých HO nemusí jednoznačne viesť k zvýšenému riziku rekurencie. Naopak odďaľovanie chirurgickej intervencie môže viesť k ireverzibilnému kĺbnemu poškodeniu [57–59]. V rámci predoperačného plánovania je nevyhnutnosťou 3D CT-vyšetrenie na posúdenie mineralizácie, rozsahu NHO a ich vzťahu k nervovo-cievnym štruktúram [42].

MUDr. Ján Kľoc jr | jankloc27@gmail.com | www.fnsppresov.sk
Received | Doručené do redakcie | Doručeno do redakce 11. 8. 2020
Accepted | Prijaté po recenzii | Přijato po recenzi 2. 9. 2020