Syndromy mnohočetné endokrinní neoplazie v dětském věku

Souhrn

Syndromy mnohočetné endokrinní neoplazie (MEN syndromy) jsou vzácná autozomálně dominantně dědičná onemocnění s přítomností nádorů dvou a více endokrinních žláz s možnou manifestací v časném dětském věku. Pozdní diagnóza MEN syndromu může být pro jedince fatální. Časná identifikace rizikových jedinců je proto klíčová pro prevenci a léčbu potenciálně život ohrožujících endokrinních a neendokrinních neoplazií. Z MEN syndromů má nejzávažnější prognózu MEN 2B syndrom, a to vzhledem k vysoce agresivnímu medulárnímu karcinomu štítné žlázy s časným postnatálním vývojem a vysokému zastoupení de novo mutací. Znalost neendokrinních projevů u tohoto syndromu proto může vést k časné diagnóze před rozvojem pokročilého maligního onemocnění. Popisujeme nejnovější poznatky o MEN syndromech se zaměřením na klinické symptomy, genetické pozadí, korelaci genotyp–fenotyp u MEN 2 syndromů, guidelines Americké tyreoidologické asociace pro screening vývoje nádorů a jejich léčbu u dětí.  

Klíčová slova:

mnohočetná endokrinní neoplazie, medulární karcinom štítné žlázy, primární hyperparatyreóza, inzulinom, gastrinom, neendokrinní projevy MEN 2B

ÚVOD

Syndromy mnohočetné endokrinní neoplazie (MEN syndromy) jsou vzácná autozomálně dominantně dědičná onemocnění s přítomností nádorů dvou a více endokrinních žláz. Onemocnění mají vysoký stupeň penetrance genetické vlohy, ale variabilní expresivitu. Mohou se manifestovat v jakémkoli věku symptomy, které souvisí s postižením endokrinních a neendokrinních orgánů.

MEN syndromy se dělí na MEN typu 1, MEN typu 2 (podtypy 2A a 2B) a MEN typu 4. MEN 1 syndrom je způsoben mutací tumor supresorového genu MEN 1 s vývojem nádorů příštítných tělísek, pankreatu a hypofýzy. MEN 2 syndromy jsou způsobeny mutací RET proto-onkogenu s vývojem medulárního karcinomu štítné žlázy (MTC) a feochromocytomu u obou podtypů MEN 2. Součástí MEN 2A jsou současně nádory příštítných tělísek a pro MEN 2B jsou typické neendokrinní projevy onemocnění. Podle guidelines Americké tyreoidologické asociace (ATA) z roku 2015 je za variantu MEN 2A nyní považován familiární MTC s klesající penetrancí primární hyperparatyreózy a feochromocytomu. MEN 4 syndrom má klinický obraz podobný MEN 1, ale odlišné genetické pozadí.^(1,2)

Předkládáme vlastní zkušenosti a nejnovější poznatky o MEN syndromech se zaměřením na klinické symptomy, genetické pozadí, korelaci genotyp–fenotyp, guidelines pro screening vývoje jednotlivých nádorů a jejich léčbu u dětí. Časná identifikace rizikových jedinců je klíčová pro prevenci a léčbu potenciálně život ohrožujících endokrinních a neendokrinních neoplazií. 

SYNDROM MEN 1 (Wermerův syndrom)

MEN 1 syndrom je způsoben mutací tumor supresorového genu MEN 1, lokalizovaného na 11. chromozomu (11q13), kódujícího protein menin. Celosvětová prevalence syndromu se pohybuje v rozmezí 3–20 : 100 000 obyvatel s převahou familiárních forem onemocnění v 92 % nad sporadickými formami. Součástí MEN 1 je v 95 % primární hyperparatyreóza (PHPT) při adenomu nebo hyperplazii příštítných tělísek, nádory Langerhansových ostrůvků v 70–80 % a nádory adenohypofýzy ve 30–50 %. Z dalších nádorů se mohou u MEN 1 vyskytovat nádory nadledvin, štítné žlázy, karcinoidy nebo lipomy.⁽¹⁾

PHPT se vyvíjí většinou ve 3. dekádě života (věk 20–25 let). Postižení u obou pohlaví se neliší. PHPT je nejčastější manifestací MEN 1 u dětí, v 75 % s vývojem po 10. roce života. PHPT bývá často, přes přítomnou hyperkalcemii, asymptomatická. Symptomatická hyperkalcemie se může projevit žaludeční nevolností, polyurií, polydipsií nebo renálními kolikami při nefrolitiáze.⁽¹⁾

Z nádorů Langerhansových ostrůvků, s vývojem většinou po 40. roce života, převažuje gastrinom ve 40 %, inzulinom v 10 %, méně častý je vipom nebo glukagonom. Gastrinomy se 3× častěji vyskytují v duodenu než v pankreatu, secernují gastrin s rozvojem Zollingerova–Ellisonova syndromu se známkami žaludeční hypersekrece s peptickými komplikacemi a průjmy. U gastrinomu pankreatu je 50% riziko vzniku jaterních metastáz. U dětí s MEN 1 jsou gastrinomy vzácné, ale pokud se vyskytnou, jsou vysoce agresivní. Naopak inzulinom, s typickými hypoglykemickými symptomy v době lačnění, je nejčastější první manifestací MEN 1 před 20. rokem života. Nejnižší popsaný věk klinické manifestace inzulinomu v rámci MEN 1 je 5 let.⁽¹⁾

Příčinou až 50% mortality pacientů se syndromem MEN 1 jsou endokrinní nádory pankreatu (gastrinom, inzulinom). Klíčové je proto časné zahájení pravidelného screeningu vývoje jednotlivých MEN 1 nádorů u pacientů s mutací MEN 1 genu (tab. 1). Laboratorní screening je doporučováno provádět 1× ročně a MR hypofýzy k posouzení vývoje adenomu hypofýzy po 3 letech.^(1,2)

SYNDROMY MEN 2

MEN 2 syndromy jsou způsobeny mutací RET proto-onkogenu, lokalizovaného na 10. chromozomu (10q11.2). RET proto-onkogen se exprimuje v tkáních odvozených z neurální lišty a kóduje transmembránový tyrosinkinázový receptor, který se uplatňuje v růstu a diferenciaci buněk. Společným rysem MEN 2A a MEN 2B je MTC a feochromocytom. Součástí MEN 2A je současně PHPT a pro MEN 2B jsou typické neendokrinní projevy onemocnění. Symptomy tedy vyplývají z postižení buněk a tkání vycházejících z neurální lišty. Vedle parafolikulárních buněk štítné žlázy s vývojem MTC a buněk dřeně nadledvin s vývojem feochromocytomu to jsou buňky enteritického systému s vývojem střevní ganglioneuromatózy, ale také vazivo, chrupavky, kosti obličeje a lebky, dermis obličeje, krku nebo odontoblasty odpovědné za typický fenotyp pacientů s MEN 2B. Na rozdíl od MEN 1 je u MEN 2 syndromů těsná korelace mezi genotypem a fenotypem.⁽¹⁾

SYNDROM MEN 2A (Sippleův syndrom)

Prevalence syndromu MEN 2A se pohybuje v rozmezí 1 : 36 000 až 1 : 200 000 živě narozených dětí. Součástí MEN 2A je MTC ve 100 %, feochromocytom v 50 % a PHPT při adenomu nebo hyperplazii příštítných tělísek v 25 %. Ve srovnání s MEN 1 není PHPT konstantní a vyskytuje se v pozdní fázi onemocnění. Součástí MEN 2A může být Hirschsprungova choroba nebo lichen amyloidosus, vzácné kožní onemocnění, které může předcházet klinické manifestaci MTC.⁽¹⁾

Nádorovým markerem MTC, který může metastázovat do lymfatických uzlin, jater, plic, kostí a vzácně do mozku, je hormon kalcitonin. MTC je prvním příznakem MEN 2A s vývojem většinou ve 3. dekádě života. V dětském věku může k jeho vývoji dojít již před 6. rokem života s nejnižším popsaným věkem manifestace 2 roky.⁽¹⁾

Feochromocytom u MEN 2A je lokalizován v nadledvinách bilaterálně a vzácně metastázuje. Mezi typické klinické symptomy patří záchvatovité bolesti hlavy, pocení, palpitace, prchavé vyrážky kůže a hypertenze. K vývoji feochromocytomu dochází většinou ve 2.–3. dekádě života. V dětském věku byl jeho vývoj popsán již ve věku 8 let.⁽¹⁾

Průměrný udávaný věk manifestace PHPT je 34 let s věkovým rozmezím 12–34 let, s nejnižším popsaným věkem manifestace 2 roky.⁽¹⁾ 

Tabulka 2 uvádí doporučený věk zahájení pravidelného laboratorního screeningu vývoje jednotlivých MEN 2A nádorů u presymptomatických jedinců s potvrzenou mutací RET proto-onkogenu 1× ročně. Vzhledem ke známé korelaci genotyp–fenotyp u MEN 2A syndromu se liší doporučený věk zahájení screeningu podle typu mutace.^(1,2) 85 % pacientů s MEN 2A jsou nositeli mutace s vysokým rizikem (ATA-H category) časného vývoje MTC (kodon 634, exon 11 RET proto-onkogenu). U těchto jedinců ATA doporučuje provedení totální tyreoidektomie (TTE) do 5 let věku a zahájení screeningu od 3 let věku (hladina kalcitoninu, USG štítné žlázy). U mutací s mírným rizikem (ATA-MOD category; např. kodon 768, 790, 791, exon 13, 14 a 15 RET proto-onkogenu) je MTC méně agresivní s vývojem v pozdějším věku, proto ATA doporučuje provedení TTE později v dětství podle vývoje hladiny kalcitoninu a zahájení screeningu od 5 let věku. Prognóza MEN 2A tedy souvisí s genotypem, který určuje agresivitu MTC.^(1,2)

SYNDROM MEN 2B

Prevalence syndromu MEN 2B se pohybuje v rozmezí 1 : 600 000 až 1 : 4 000 000 obyvatel.⁽¹⁾ MEN 2B je charakterizován, na rozdíl od MEN 2A, časným vývojem vysoce agresivního MTC ve 100 %, feochromocytomu v 50 % a typickými neendokrinními projevy zahrnujícími marfanoidní habitus a další skeletální abnormality (skolióza, lordóza, kyfóza, pes cavus, pectus excavatum, gotické patro, epifyzeolýza hlavice femuru, kloubní hypermobilita, svalová hypotonie), slizniční neurinomy postihující jazyk, rty, bukální sliznici a spojivku, oční symptomy s ptózou a evertovanými horními víčky, malpozici zubů s centrální diastemou, dále alacrimii a střevní ganglioneuromatózu vedoucí ke gastrointestinálním potížím, typicky k zácpě a/nebo průjmu. Vzácně byl u dětí popsán malý vzrůst s růstem pod 3. percentilem. Marfanoidní habitus a slizniční neurinomy s typickými silnými malinovitými rty se v průběhu dětství postupně vyvíjejí (obr. 1 a 2), naopak alacrimie a střevní ganglioneuromatóza, vedoucí k zácpě a/nebo průjmu, patří mezi časné příznaky MEN 2B od novorozeneckého a kojeneckého věku.^(1,3–7)

Více než 95 % pacientů jsou nositeli mutace s nejvyšším rizikem M918T v exonu 16 RET proto-onkogenu (ATA-HST category) s časným postnatálním vývojem agresivního MTC. 2–3 % pacientů jsou nositeli mutace A883F s vysokým rizikem časného vývoje MTC (ATA-H category).^(1,2)

Prognóza pacientů s MEN 2B závisí na časném záchytu MTC, kdy je nádor chirurgicky ještě plně kurabilní. ATA doporučuje u pacientů se známou prevalentní mutací M918T RET proto-onkogenu profylaktickou TTE již v prvních 6 měsících života. 90 % pacientů s MEN 2B je však nositelem de novo mutace RET proto-onkogenu, s pozdní diagnózou v průměru ve 14 letech věku, kdy je MTC již metastatický a není chirurgicky plně kurabilní. U mutace s vysokým rizikem se doporučuje, stejně jako u MEN 2A, provedení TTE do 5 let věku. Screening vývoje feochromocytomu by měl být zahájen ve věku 11 let.^(1,2)

SYNDROM MEN 4

Syndrom MEN 4 je způsoben mutací genu pro inhibitory cyklin-dependentních kináz (CDKI). Klinický obraz je podobný MEN 1 syndromu s rozvojem symptomů především ve 3. dekádě života.⁽¹⁾

DISKUSE

MEN syndromy jsou sice vzácná autozomálně dominantně dědičná onemocnění, ale důsledkem jejich pozdní diagnózy je vysoká morbidita a v některých případech také mortalita jedince. Podle literárních údajů může k vývoji MEN nádorů dojít již v časném dětském věku, u MEN 2B syndromu dokonce časně postnatálně.^(1,3–7)

Příčinou morbidity a mortality pacientů se syndromem MEN 1 je jednak gastrinom s možnými závažnými peptickými komplikacemi a s rizikem jaterních metastáz, jednak inzulinom s rizikem život ohrožujících hypoglykemií a neurologického postižení při opakovaných hypoglykemiích. Prevencí těchto závažných komplikací je časné zahájení pravidelného screeningu vývoje jednotlivých nádorů u pacientů se známou mutací MEN 1 genu (tab. 1).^(1,2)  Pacienti s inzulinomem, PHP nebo gastrinomem by měli podstoupit genetické vyšetření na přítomnost mutace MEN 1 genu k vyloučení syndromu MEN 1 a pacienti s PHP současně na přítomnost mutace RET proto-onkogenu k vyloučení syndromu MEN 2A.

U MEN 2 syndromů je oproti MEN 1 známá korelace mezi genotypem a fenotypem. Prognosticky nejzávažnějším nádorem u MEN 2A a především u MEN 2B je MTC. Doporučený věk zahájení screeningu vývoje MTC, feochromocytomu, PHP a věk provedení TTE u MEN 2A syndromu souvisí s typem mutace RET proto-onkogenu (tab. 2).^(1,2) Feochromocytom může být prvním projevem syndromu MEN 2A, proto by tito pacienti a pacienti s Hirschsprungovou chorobou měli podstoupit genetické vyšetření RET proto-onkogenu.⁽¹⁾

U všech pacientů s diagnózou MTC by mělo být provedeno genetické vyšetření RET proto-onkogenu a při potvrzení mutace vyšetřeny osoby v riziku onemocnění.^(1,2)

Z MEN syndromů má nejzávažnější prognózu MEN 2B, vzhledem k vysoce agresivnímu MTC a vysokému zastoupení de novo mutací RET proto-onkogenu. Převažující mutace M918T u těchto jedinců je odpovědná za časný postnatální vývoj MTC a v případě pozdní diagnózy je hlavní příčinou úmrtí.⁽¹⁾ Mezinárodní retrospektivní studie publikovaná v roce 2019 potvrdila signifikantní rozdíly v remisi onemocnění, pokud byla TTE provedena před 1. rokem (83 %), nebo po 1. roce života (15 %).⁽⁸⁾ U pacientů se známou mutací RET proto-onkogenu se proto v současné době doporučuje provedení profylaktické TTE již v prvních měsících života.⁽²⁾ Většina pacientů je však nositelem de novo mutace s obvykle pozdní diagnózou MEN 2B v dětství nebo adolescenci, kdy je nádor již metastatický a není plně chirurgicky kurabilní. Pro prognózu onemocnění je proto zásadní časná diagnóza s možností radikální chirurgické léčby. Právě znalost typických neendokrinních projevů onemocnění může vést k časnému odhalení těchto dětí.

Fotodokumentace našich pacientů s pozdní diagnózou MEN 2B potvrzuje, ve shodě s literárními údaji, postupný vývoj typického marfanoidního habitu a slizničních neurinomů se silnými malinovitými rty v průběhu dětství (obr. 1 a 2). Alacrimie a obstipace v důsledku střevní ganglioneuromatózy byly naopak časnými příznaky MEN 2B od novorozeneckého a kojeneckého věku. Diagnóza MEN 2B u obou pacientů byla pozdní, ve 2. dekádě života, kdy MTC u jednoho z pacientů byl již metastatický a nebyl plně chirurgicky kurabilní.

Upozorňujeme na možnost růstové retardace, deficitu růstového hormonu a ovariálního teratomu u pacientů s MEN 2B.⁽⁷⁾

Při klinickém podezření na MEN 2B by měla být stanovena hladina sérového kalcitoninu a při jeho zvýšené hladině genetické vyšetření na přítomnost mutace RET proto-onkogenu.

ZÁVĚR

Časná genetická diagnostika MEN syndromu a vyhledávání rizikových jedinců v takto postižených rodinách jsou klíčové pro screening vývoje a léčbu potenciálně život ohrožujících jednotlivých neoplazií. Z MEN syndromů má nejzávažnější prognózu MEN 2B vzhledem k vysoce agresivnímu MTC a vysokému zastoupení de novo mutací RET proto-onkogenu. Znalost neendokrinních projevů MEN 2B proto může vést k časné diagnóze před rozvojem pokročilého maligního onemocnění. V tomto směru je proto nutno zvyšovat povědomí nejen pediatrů, ale také dětských chirurgů, ortopedů, oftalmologů a stomatologů. 

Korespondenční adresa:
doc. MUDr. Renata Pomahačová, Ph.D.
Dětská klinika FN a LF UK Plzeň
Alej Svobody 80
323 00 Plzeň
pomahacova@fnplzen.cz