Péče o pacienty s autoinflamatorními onemocněními: Česko-slovenská adaptace překladu evropských doporučení SHARE*

Souhrn

Tato publikace je adaptovaným překladem originálního textu se svolením autorů. Autoinflamatorní onemocnění (AID) jsou typická opakujícími se epizodami horečky doprovázené systémovým zánětem s možným rozvojem závažných komplikací. Vzhledem k vzácnosti těchto chorob pro ně dosud chybí daty podložené doporučené postupy. V roce 2012 byla v rámci projektu SHARE (Single Hub and Access point for paediatric Rheumatology in Europe) zahájena snaha o optimalizaci a zveřejnění doporučení pro péči o děti a mladé dospělé s revmatickými chorobami, která by usnadnila klinickou praxi pediatrům a (dětským) revmatologům.

Jedním z cílů bylo vypracovat doporučení založená na důkazech pro vybraná autoinflamatorní onemocnění – periodické syndromy asociované s kryopyrinem a s receptorem pro tumor nekrotizující faktor (CAPS, TRAPS) a syndrom deficitu mevalonátkinázy (MKD). Tato doporučení byla vyvinuta podle standardní metodiky pro tvorbu doporučení Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) skupinou odborníků v revmatologii dětí a dospělých.

Doporučené postupy vycházejí ze systematického přehledu literatury získaného z definovaných literárních zdrojů, které byly hodnoceny odborníky formou online průzkumu a následně diskutovány za využití Nominální skupinové techniky. K přijetí doporučení došlo na základě dosažení ≥80% shody mezi experty. Celkem byly formulovány 4 obecné principy týkající se managementu pacientů s AID, 20 terapeutických doporučení a 14 doporučení pro monitoraci onemocnění. Jednotlivá témata se zabývají zejména hodnocením aktivity onemocnění, léčby a způsoby monitorace pacientů.

Vytvoření těchto doporučení by mělo vést k optimalizaci péče o pacienty s CAPS, TRAPS a MKD. Překlad originálního textu byl aktualizován a modifikován údaji specifickými pro český a slovenský systém zdravotní péče.

Klíčová slova:

klinická doporučení, autoinflamatorní onemocnění, syndrom periodické horečky

ÚVOD

Hlavním cílem evropského projektu SHARE (Single Hub and Access point for paediatric Rheumatology in Europe) bylo zmapování současného stavu péče v oboru dětská revmatologie v jednotlivých evropských zemích a definování jejího optimálního nastavení prostřednictvím tvorby mezinárodně přijatelných doporučení pro diagnostické a léčebné postupy u dětí a mladistvých s revmatickými chorobami [1]. Součástí projektu je rozšíření těchto doporučení v jednotlivých evropských zemích. Zástupci pracovních skupin dětské revmatologie při České a Slovenské pediatrické společnosti přeložili tato doporučení a navrhli jejich česko-slovenskou adaptaci, která byla následně schválena jejich členy a podpořena výbory obou pediatrických společností i České revmatologické společnosti. Po domluvě s hlavními řešiteli projektu SHARE jsou autoři originálního textu publikace „Recommendations for the management of autoinflammatory diseases“ uvedeni v sekci Poděkování.

Autoinflamatorní onemocnění (AID) patří mezi vzácné choroby postihující řadu orgánových systémů a neléčená vedou k významné morbiditě i mortalitě. Včasné stanovení diagnózy a cílená léčba může nyní vzhledem k dostupnosti vysoce efektivních terapeutických možností zabránit vážnému orgánovému poškození. Spolehlivá doporučení tak mohou pomoci pediatrům a revmatologům v péči o pacienty s těmito vzácnými chorobami.

Doporučení se týkají tří zástupců autoinflamatorních onemocnění z podskupiny monogenních periodických horeček:

1.
Periodické syndromy asociované s kryopyrinem (CAPS), které jsou způsobeny autozomálně dominantně děděnou mutací v genu NLRP3. Jedná se o spektrum chorob od klinicky mírného familiárního chladového autoinflamatorního syndromu (FCAS) přes středně těžký Muckle-Wellsův syndrom (MWS) až k závažnému stavu označovanému jako novorozenecké multisystémové zánětlivé onemocnění (NOMID), známému také pod pojmem chronický infantilní neurologický, kožní a kloubní (CINCA) syndrom. Mezi výše jmenovanými jsou popisovány překryvné fenotypy se smíšenými projevy FCAS-MWS a MWS-CINCA [2]. Pro CAPS jsou typické horečky doprovázené vyrážkou, konjunktivitidou a kloubním postižením (u FCAS typicky vyvolané chladem). U pacientů s vážnějším průběhem se může rozvinout postižení sluchu, zraku, chronická meningitida a amyloidóza [3, 4].

2.
Periodický syndrom asociovaný s receptorem pro tumor nekrotizující faktor (TRAPS) patří také mezi autozomálně dominantně děděná onemocnění. Mutace v genu TNFRSF1A vede k opakovaným epizodám protrahovaných horeček, které trvají v průměru deset dní a jsou doprovázeny různými symptomy včetně artralgií, myalgií a bolesti břicha [5].

3.
Syndrom deficitu mevalonátkinázy (MKD) zahrnuje syndrom hyper IgD a dále vážnější formu ‒ mevalonovou acidurii (MA). Jedná se o autozomálně recesivně děděná metabolická zánětlivá onemocnění, která jsou způsobena mutacemi v genu pro mevalonátkinázu (MVK), která ovlivňuje metabolismus kyseliny mevalonové [6]. Horečky obvykle trvají 3‒7 dní a jsou doprovázeny lymfadenopatií, břišními symptomy, artralgiemi a makulopapulózním enantémem [7]. Kromě systémových příznaků mají pacienti s MA závažný fenotyp zahrnující růstovou retardaci, ataxii a kognitivní deficit [8].

METODIKA TVORBY DOPORUČENÍ

Konsorcium projektu SHARE ustanovilo mezinárodní skupinu 22 odborníků v oborech dětské a dospělé revmatologie, interní medicíny a nefrologie. Tvorba doporučení se řídila standardními postupy Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) pro rozvoj nejlepší klinické praxe [9, 10].

Přehled literatury

Rešerše literatury byla uskutečněna v databázích PubMed, Embase a Cochrane k datu 20. června 2013. Všechna synonyma pro CAPS, TRAPS a MKD byla vyhledána v rámci MeSH/Emtree termínů, článků a abstraktů. Další průzkum byl uskutečněn s heslem „autoinflamatorní onemocnění“ a s jeho synonymy. Manuálně byl pak proveden rozbor relevantních výsledků a přehled chybějících článků a byly vybrány publikace vhodné pro validaci. Český překlad byl doplněn o informace z novějších publikací v bezprostředním vztahu k již formulovaným doporučením.

Hodnocení významnosti publikací

Vybraní odborníci (dva pro každý článek) nezávisle hodnotili kvalitu metodiky jednotlivých publikovaných prací a vybrali relevantní podklady. Hodnocení probíhalo formou předdefinovaných skórovacích formulářů pro diagnostické studie [11], terapeutické studie [12] a studie hodnotící prognózu a komplikace onemocnění [13]. Nesrovnalosti byly řešeny rozpravou mezi oběma odborníky, ve vybraných případech pak názorem třetího experta. Ke stanovení úrovně důkazů a váhy každého doporučení vycházejícího z dané publikace či publi-kací byly využity upravené klasifikační tabulky pro diagnostické [14], terapeutické [9] a epidemiologické studie [15].

Vývoj doporučení

Doporučení byla formulována na základě dostupné literatury a rozeslána všem expertům online průzkumem. Jejich předběžné znění bylo upraveno na základě připomínek a poté předloženo na osobním setkání odborníků. Řízená diskuse podle pravidel Nominální skupinové techniky [16] pak vedla k přijetí těch doporučení, na kterých se shodlo minimálně 80 % expertů. V česko-slovenské adaptaci byla obecná doporučení upravena po vzájemné dohodě českých a slovenských odborníků v oboru dětské revmatologie s ohledem na specifika obou zemí.

VÝSLEDKY

Přehled literatury

Rešerší literatury bylo získáno 1698 originálních publikací pro CAPS, 523 pro TRAPS a 618 pro MKD syndrom. Na základě rozboru názvu, abstraktu a následně plného znění bylo vybráno celkem 25 CAPS, 22 TRAPS a 28 MKD publikací k validaci a zhodnocení úrovně důkazů. Z nich se pak stalo zdrojem pro formulaci doporučení 17/25 publikací o CAPS, 17/22 o TRAPS a 17/28 o MKD syndromu.

Doporučení

Jednotlivá doporučení jsou prezentována spolu se zdrojovými literárními odkazy a doplněna diskusí na téma jejich praktického použití. Tabulky 1‒3 shrnují vlastní znění jednotlivých doporučení, úroveň příslušných důkazů a z ní plynoucí váhu doporučení. Současně je uvedena procentuální hodnota míry souhlasu expertů. V tabulce 4 jsou uvedena čtyři přídatná doporučení pro diagnózy TRAPS a MKD.

Obecné principy

V rámci AID dochází k mnohočetnému orgánovému postižení s rizikem rozvoje závažných komplikací [4, 5, 7, 8, 17‒26]. Komplexní péče vyžaduje multidisciplinární přístup za účasti pediatra, revmatologa, fyzioterapeuta a dalších specialistů podle typu orgánového postižení, např. z oborů ORL, oftalmologie či nefrologie. Interpretace výsledků genetického vyšetření a genetické poradenství v rodinách pacientů vyžaduje vysokou úroveň genetické erudice [27]. V případě mevalonové acidurie je zapotřebí i péče odborníka na metabolická onemocnění.

Vzhledem k celoživotnímu trvání AID a jejich nezanedbatelnému vlivu na kvalitu života by měla být péče cíleně zaměřena na pacienta a jeho rodinu, stejně jako je tomu u většiny chronických onemocnění [28]. Kvalita života pacientů s CAPS, TRAPS a MKD je ovlivněna v její fyzické i psychické složce, denní aktivity i vzdělávání těchto pacientů mohou být velmi citelně omezeny [7, 25, 29]. V indikovaných případech je proto velmi důležité zajistit všem odpovídající psychosociální podporu.

Cílem léčby by měla být kontrola aktivity onemocnění a prevence poškození orgánů, protože účinná léčba mu může předejít nebo ho stabilizovat [21, 30, 31]. Vhodná terapie může také zlepšit možnosti účastnit se běžných denních aktivit a přispět ke zvýšení kvality života pacientů, což je jedním z dalších cílů léčby [31‒33].

Stanovení diagnózy

Časné stanovení diagnózy je rozhodující pro zahájení léčby před vznikem nevratného poškození. I když se diagnostická prodleva v posledních dekádách zkrátila, její průměrné trvání je stále 1‒2 roky [34]. Diagnostické skóre k provedení molekulární analýzy u pacientů s opakovanými horečkami [35] a nedávno publikovaná klinická klasifikační kritéria ke stanovení diagnózy monogenních AID [36] mohou usnadnit diagnostický proces a snížit dobu tohoto zpoždění. Diagnostická kritéria pro CAPS jsou v současné době ve stadiu vývoje.

Interpretace výsledků genetické analýzy nebývá vždy jednoznačná, zvláště pak u mutací TNFRSF1A s nízkou penetrancí či pacientů s CAPS bez prokázané mutace. Nedávno publikovaná doporučení pro genetickou diagnostiku AID mohou pomoci lékařům a genetikům se správnou interpretací [27]. Doporučujeme užívat tato doporučení při stanovování diagnózy. Specifická diagnostická doporučení, např. hodnocení sérového imunoglobulinu D a mevalonáturie v diagnostice MKD, jsou uvedena v tabulce 4.

Česká pracovní skupina doporučuje jako screeningový test vyšetření mevalonáturie z moči odebrané v začátku typické epizody horečky, ideálně ze vzorku získaného smícháním několika porcí v průběhu 6‒12 hodin během prvního až druhého dne horeček. Vyšetření provádí např. metabolická laboratoř Kliniky dětského a dorostového lékařství Všeobecné fakultní nemocnice v Praze. Žádanka na vyšetření je k dispozici na webových stránkách pracoviště (http://udmp.lf1.cuni.cz/ustav-dedicnych-metabolickych-poruch). Na Slovensku je stanovení organických kyselin z jednorázové ranní porce moči možné na Oddělení laboratorní medicíny Národního ústavu dětských chorob v Bratislavě.

LÉČBA

Periodické syndromy asociované s kryopyrinem (CAPS)

V současné době jsou k léčbě CAPS užívány tři blokátory interleukinu (IL)-1. Informace o nich jsou uvedeny v tabulce 5 a na webových stránkách lékových agentur EMA (European Medicines Agency) a FDA (Food and Drug Administration) [37, 38]. V České republice je v současné době stanovena úhrada pro canakinumab (přípravek Ilaris), jehož použití je vázáno na Centrum pro autoinflamatorní onemocnění. Ve Slovenské republice je canakinumab registrován pro léčbu CAPS a dalších autoinflamatorních onemocnění. Anakinra (přípravek Kineret) je v obou zemích registrován pro léčbu CAPS, i když nemá stanovenu úhradu

Účinnost anakinry byla doložena výsledky observačních studií u pacientů s CINCA/NOMID syndromem (od 9 měsíců do 42 let) [31, 39‒40], MWS (3‒75 let) [40‒42] a dospělých pacientů s FCAS [40, 43]. Počáteční dávka anakinry se pohybovala mezi 0,5‒2 mg/kg/den (u dětí) a 100 mg (u dospělých) podkožně. Někteří pacienti, především pak malé děti, vyžadovali k dosažení trvalé remise navýšení dávky na 5 až 8 mg/kg/den [31, 42]. Tuto skutečnost potvrdila i farmakokinetická studie s anakinrou, kde mladší děti potřebovaly vyšší dávky anakinry k dosažení efektivní rovnovážné koncentrace [44].

Léčba canakinumabem byla účinná u pacientů s CAPS (MWS a CINCA/MWS překryvný syndrom, věk 9‒74 let) [32, 45] ve dvou randomizovaných studiích a ve čtyřech studiích observačních (pacienti se všemi fenotypy CAPS, všechny věkové kategorie) [40, 42, 46, 47]. Canakinumab byl podáván podkožně jedenkrát za osm týdnů v dávce 2 mg/kg (u dětí) nebo 150 mg (u dospělých). V jedné ze studií 24 % ze 166 pacientů potřebovalo navýšení dávky až na 8 mg/kg nebo 600 mg. Tato skutečnost byla pozorována především u dětí nebo pacientů s těžkým fenotypem onemocnění [47].

Účinnost rilonaceptu (2,2 mg/kg nebo 160 mg jedenkrát týdně) byla prokázána jednou randomizovanou studií (dospělí pacienti s MWS a FCAS [48]) a dvěma studiemi observačními (pacienti s MWS a FCAS ve věku 12‒80 let) [40, 49]. Rilonacept zatím není v Evropě k dispozici.

V případě CAPS nebyla prokázána efektivita chorobu modifikujících protirevmatických léků ani jiných biologik kromě blokátorů IL-1 [50]. Některým pacientům symptomaticky pomůže podání nesteroidních antirevmatik (NSAID) a kortikoidů při souběžné léčbě blokátorem IL-1 [39, 50]. S ohledem na nedostatek validních údajů o účinnosti a spolehlivosti v prevenci rozvoje komplikací nedoporučujeme podávat kortikoidy a NSAID izolovaně bez současné léčby blokátorem IL-1.

Poškození orgánů, jako je ztráta sluchu, neurologické postižení nebo kloubní deformity, jsou zdrojem významné morbidity pacientů s CAPS, která může být příznivě ovlivněna blokádou IL-1 [21, 30, 31, 51]. Proto je důležité zahájit tuto léčbu co nejdříve, tedy před vlastní manifestací poškození. Pokud již k tomuto nevratnému poškození dojde, měl by komplexní přístup k pacientovi zahrnovat i doplňkovou léčbu včetně fyzioterapie, použití ortotických pomůcek a naslouchadel.

Periodický syndrom asociovaný s receptorem pro tumor-nekrotizující faktor (TRAPS)

Důkazy týkající se účinnosti léčby pacientů s TRAPS byly donedávna založené hlavně na retrospektivních kohortových nebo malých prospektivních studiích. Jedna z retrospektivních kohort popisuje úlevu od příznaků po podání NSAID cca u 75 % pacientů, zřídka však podání těchto léků vedlo k ústupu zánětlivé epizody [50]. Podání kortikoidů bylo v retrospektivních studiích účinné u většiny pacientů [23, 50, 52‒54]. Tato počáteční odpověď bohužel s časem postupně mizela [53].

Souhrn dostupných dat a indikací k léčbě blokátory IL-1 a TNF je uveden v tabulce 5.

Účinnost etanerceptu byla zhodnocena ve dvou malých prospektivních studiích. Výsledkem bylo jednoznačné zlepšení stavu a pokles zánětlivých parametrů u většiny pacientů. Tento trend však v čase postupně klesal. Uvedená skutečnost vedla v jedné studii k přerušení léčby etanerceptem u 11/13 pacientů [55‒57]. Postupná ztráta účinnosti etanerceptu byla dále dokumentována velkou retrospektivní studií, která popisovala pouze dočasnou odpověď pacientů na etanercept a úplnou remisi onemocnění u méně než třetiny pacientů [50, 58]. Léčba anakinrou v rámci malé prospektivní studie byla hodnocena jako účinná, jak ve schématu nárazového podávání při potížích („on-demand“), tak v dlouhodobé udržovací léčbě [59]. Retrospektivní studie toto tvrzení podporují, úplné odpovědi na léčbu bylo dosaženo u dvou třetin pacientů [50, 58]. Selhání léčby anakinrou bylo však rovněž popsáno [50, 60]. Dosud plně nepublikované výsledky kontrolované studie Umbrella NCT02059291 (http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-eular.3881) hodnotící efekt canakinumabu u periodických horeček včetně TRAPS vedly k jeho schválení lékovými agenturami v této indikaci [37, 38].

U pacientů s častými epizodami onemocnění a/nebo trvalým (subklinickým) zánětlivým stavem doporučujeme vzhledem k riziku rozvoje AA amyloidózy [5] a vedlejším účinkům dlouhodobé kortikoterapie [61‒63] udržovací léčbu blokátory IL-1 nebo etanerceptem. V retrospektivních studiích se zdá být lepší léčba blokátorem IL-1 [50], nicméně důkazy nadřazující jeden přípravek proti druhému nejsou k dispozici, takže biologikum první volby nelze jednoznačně stanovit.

Podklady pro přechod z jednoho biologika na druhé jsou u pacientů s TRAPS omezeny na jedinou studii, která ukázala efekt anakinry po ztrátě účinku etanerceptu [55]. Zkušenosti u ostatních onemocnění napovídají, že přechod z jednoho přípravku na druhý může být prospěšný a měl by být zvážen, pokud je počáteční léčba neefektivní nebo ji pacient netoleruje [42, 64]. V případě blokády IL-1 může být k dosažení kompletní odpovědi zapotřebí úprava dávkování, jako tomu je u pacientů s CAPS [31, 42, 44, 47].

Podávání adalimumabu a infliximabu bylo popsáno v jednotlivých kazuistikách, a to s různými výsledky, včetně selhání léčby nebo zhoršení příznaků TRAPS. Tyto léky nejsou tedy k léčbě TRAPS doporučeny [50, 56, 57].

Deficit mevalonátkinázy (MKD)

Účinnost léčby je u MKD popsána především v retrospektivních kohortách. Obtíže většiny pacientů se zlepšují při užívání NSAID podávaných v průběhu zánětlivých epizod [7, 8, 50], tato léčba však nevede k jejich ukončení. Podobně je tomu s účinností kortikoidů, která byla hodnocena retrospektivně a u většiny pacientů vedla alespoň k částečnému zlepšení [7, 8, 50]. Podávání kolchicinu a statinů je neúčinné, navíc statiny u pacienta s MA vyvolaly závažnou ataku [7, 8, 26, 50].

Malá prospektivní studie ukázala, že nárazové podávání anakinry v atakách choroby zmírňuje všechny příznaky horečnatých epizod ve srovnání s pacienty neléčenými anakinrou [65]. U pacientů s častými epizodami onemocnění a/nebo trvalým (subklinickým) zánětlivým stavem doporučujeme udržovací léčbu blokátorem IL-1 nebo etanerceptem. Trvalá léčba blokátory IL-1 anakinrou či canakinumabem nebo blokátory TNF etanerceptem či adalimumabem byla účinná přibližně u dvou třetin pacientů [7, 26, 50, 66]. Dosud plně nepublikované výsledky kontrolované studie Umbrella NCT02059291 (http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-eular.3881) hodnotící efekt canakinumabu u periodických horeček včetně MKD vedly k jeho schválení lékovými agenturami i v této indikaci [37, 38]. Tabulka 5 shrnuje důkazy pro léčbu blokátory IL-1 a TNF u pacientů s MKD. Vzhledem k chybějícímu přímému porovnání těchto biologik v rámci studií nelze jednoznačně doporučit některý ze zmiňovaných přípravků jako lék první volby. Přínos záměny jednoho biologika za jiné v případě selhání iniciální léčby není v současné době prokázán, avšak úspěch tohoto postupu u jiných onemocnění vede k doporučení jeho zvážení i u MKD [42, 64]. V případě léčby blokátorem IL-1 je při nedostatečném efektu úvodní dávky vhodné zkusit její navýšení.

U vybraných jedinců s těžkým průběhem onemocnění a špatnou kvalitou života přichází v úvahu alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT). Dosud byly popsány čtyři případy úspěšné transplantace. Ve všech došlo k potlačení systémového zánětu a zlepšení neurologických příznaků [67‒69]. Vzhledem k riziku spojenému se samotnou HSCT je tato léčebná možnost zvažována pouze u těžce postižených pacientů rezistentních nebo netolerujících všechny ostatní výše jmenované léčebné možnosti.

MONITORACE

Obecná doporučení

Pravidelné sledování pacientů je nezbytné s ohledem na významnou morbiditu spojenou s nemocí samotnou i s její léčbou. V tomto kontextu má monitorování význam i pro adekvátní úpravu dávkování blokátorů IL-1 [39, 47]. Tíže onemocnění je v rámci spektra pacientů velmi variabilní a frekvence kontrol by měla být proto přísně individuální.

Standardizované monitorování pacientů s AID vyžaduje použití validovaného skóre aktivity onemocnění. Index aktivity autoinflamatorních onemocnění (Autoinflammatory Diseases Activity Index, AIDAI) je jediným validovaným indexem pro hodnocení aktivity TRAPS a MKD a jedním z několika skórovacích systémů pro aktivitu CAPS [70, 71]. Dalším z nich je skóre aktivity onemocnění u MWS (MWS-DAS) [72]. Tyto hodnotící nástroje (AIDAI u TRAPS a MKD a AIDAI nebo MWS-DAS u pacientů s CAPS) doporučujeme používat v klinických studiích v rámci standardizace dat a umožnění jejich porovnání mezi studiemi. Český překlad AIDAI je k dispozici u autorů.

Během monitorace pacientů s AID je důležité odlišit jiné příčiny způsobující atypický průběh zánětlivých epizod. Infekční etiologie teplot a zánětlivých projevů je častá především u dětských pacientů. Infekční komplikace se mohou vyskytovat častěji a probíhat závažněji u pacientů s AID v důsledku nemoci samé i díky imunosupresivní léčbě [26, 31, 39, 41‒43, 45, 47, 49, 73]. Před zahájením podávání biologické léčby by měla být zvážena individuální potřeba vakcinace neživými i živými atenuovanými vakcínami. Podle doporučení EULAR pro očkování pacientů s revmatickými chorobami by pacientům na biologické léčbě neměly být podávány žádné živé vakcíny [74, 75]. Některé studie naznačují, že booster živých atenuovaných vakcín proti spalničkám ‒ příušnicím ‒ zarděnkám a žluté zimnici může být bezpečně podán i pacientům léčeným blokátory TNF [76‒78]. Data týkající se bezpečnosti očkování pacientů během jejich léčby blokátorem IL-1 jsou omezena na jedinou randomizovanou studii zdravých subjektů [79] a zkušenost s 25 pacienty s CAPS léčenými canakinumabem. U nikoho z výše jmenovaných nebyla po očkování popsána abnormální imunitní odpověď ani patogenem způsobená infekce [47]. Důkazy o bezpečnosti podávání živých atenuovaných vakcín jsou však stále omezené, a nelze proto očkování živými vakcínami v průběhu biologické léčby (zvláště pak blokátorem IL-1) doporučit.

CAPS

V tabulce 3 je uveden seznam parametrů, které je vhodné monitorovat u všech pacientů s CAPS. Tento seznam je založen na popsaných příznacích a komplikacích CAPS [17, 18, 20, 21, 30, 32, 72, 80‒83]. U závažnějších fenotypů je doporučeno také zobrazení skeletu a mozku (včetně zobrazení vnitřního ucha), monitorace kognitivních funkcí, lumbální punkce při podezření na chronickou meningitidu. Vzhledem k riziku rozvoje kostního přerůstu především v oblasti dolních končetin je doporučováno zobrazení (RTG a MRI) femurů, patel a tibií.

TRAPS

Většina symptomů TRAPS může být zhodnocena na základě odebrané anamnézy a fyzikálního vyšetření [5, 22‒25]. Amyloidóza je popisována u přibližně 10 % nemocných s TRAPS a vyskytuje se především u pacientů s dlouhotrvajícím průběhem onemocnění [5, 22, 23, 84]. Monitorace zánětlivých parametrů a proteinurie by proto měla být prováděna pravidelně [5, 22, 23]. Seznam obzvláště důležitých parametrů ke sledování u pacientů s TRAPS je uveden v tabulce 3.

Interpretace klinického významu variant s nízkou penetrancí R92Q a P46L může být s ohledem na jejich výskyt u 1‒2 % asymptomatických kontrol velmi obtížná [22, 84]. Pacienti s R92Q a P46L variantou, u nichž se objevují příznaky odpovídající TRAPS, mají podobný fenotyp jako pacienti s jinou TNFRSF1A mutací, ačkoli jejich epizody horeček mohou být kratší a častější [5, 23, 25]. Tito jedinci mívají v porovnání s pacienty se strukturální mutací TNFRSF1A mírnější průběh onemocnění ve smyslu vymizení nebo snížení frekvence epizod a nižší riziko rozvoje AA amyloidózy [5, 22, 23, 25].

MKD

Většina pacientů s mírnými projevy MKD může být monitorována odebráním anamnézy, fyzikálním vyšetřením a běžnými laboratorními testy jako je krevní obraz, C-reaktivní protein (CRP) a sérový amyloid A (SAA). Tyto parametry hodnotí především přítomnost systémového zánětu [7, 26]. Z důvodu možných renálních komplikací, jako je AA amyloidóza, glomerulonefritida či renální angiomyolipom, by měla být prováděna pravidelná analýza moči [7, 26]. Oční sledování je potřeba pro možný výskyt retinitis pigmentosa nebo katarakty [26, 85].

Pacienti s těžšími fenotypy MKD mívají neurologické komplikace, jako je ataxie, hypotonie a psychomotorická retardace. Z těchto důvodů by měli podstoupit testování kognitivních funkcí a vyšetření neurologem [8, 26]. Kontrola svalových a jaterních enzymů by měla být prováděna kvůli možné přítomnosti hepatitidy či myopatie. Seznam vyšetření obzvláště důležitých v monitoraci MKD je uveden v tabulce 3.

Kromě zvýšeného rizika infekcí je třeba pomýšlet i na možnost rozvoje syndromu aktivace makrofágů (MAS), který může být příčinou atypicky probíhající horečky u pacientů s MKD. MAS je život ohrožující komplikace některých revmatických chorob (např. systémové juvenilní idiopatické artritidy) charakterizovaná vysokou horečkou, pancytopenií a hepatopatií [86]. V jedné kohortě pacientů s MKD byla frekvence MAS překvapivě vysoká (6/50, 12 %) [26].

DISKUSE

Výstupem projektu SHARE je 42 doporučení pro ma-nagement pacientů s autoinflamatorními onemocněními CAPS, TRAPS a MKD, která jsou založena na systematické analýze literatury a následném konsenzu skupiny odborníků.

Biologická léčba dramaticky zlepšila prognózu pacientů s AID, především nemocných s CAPS léčených blokátory IL-1. V době originální publikace těchto doporučení nebyly ještě k dispozici výsledky studií s použitím blokády IL-1 u TRAPS a MKD, které vedly ke schválení canakinumabu pro léčbu těchto chorob v uplynulých dvou letech [37, 38]. V České republice v těchto indikacích nemá canakinumab zatím stanovenu úhradu. Je známo, že závažné manifestace CAPS u malých dětí mohou vyžadovat podání blokátoru IL-1 dříve, než je v současné době oficiálně uváděno. Výsledky studie bezpečnosti užití canakinumabu u velmi malých dětí by měly být brzy publikovány.

Základními předpoklady strategie léčby k cíli („treat to target“) je pečlivé sledování projevů onemocnění, stejně jako rozvoje nevratného poškození a posuzování kvality života pacientů. Kontrolované studie založené na dlouhodobém sledování pacientů s AID by měly objasnit rizika rozvoje komplikací těchto onemocnění. Vzhledem k vzácnosti těchto chorob je pro získání dostatečného počtu pacientů ve studiích nezbytná mezinárodní spolupráce. Validované skórovací systémy pro hodnocení aktivity onemocnění a poškození jsou důležité k posouzení vývoje nemoci, celkové prognózy a zejména k hodnocení dlouhodobé účinnosti léčby i s ní spojené morbidity. Indexy hodnocení aktivity onemocnění i poškození již byly vytvořeny, index poškození (Autoinflammatory Disease Damage Index, ADDI) je v současné době ve fázi validace [87].

Hlavním limitujícím faktorem těchto doporučení je nedostatek kvalitních důkazů daný vzácným charakterem a relativně nedávným zavedením genetické diagnostiky těchto chorob. S výjimkou blokády IL-1 není většina témat dostatečně prostudována, díky tomu má řada doporučení sílu C nebo D a jsou založená především na názoru expertů. Pro zvýšení úrovně důkazů v této oblasti je nezbytné další studium komplikací, monitorace a používání biologik.

Současně prezentovaná doporučení založená na dostupné evidenci a názoru expertů poskytují informace o optimální diagnostice, léčbě a monitoraci pacientů s CAPS, TRAPS a MKD a pomohou tak optimalizovat péči o pacienty s těmito vzácnými onemocněními.

Poděkování

Autoři česko-slovenské adaptace doporučení děkují autorům originálního textu:

Nienke M ter Haar^1,2, Marlen Oswald³, Jerold Jeyaratnam⁴, Jordi Anton⁵, Karyl S Barron⁶, Paul A Brogan⁷, Luca Cantarini⁸, Caroline Galeotti⁹, Gilles Grateau¹⁰, Veronique Hentgen¹¹, Michael Hofer¹², Tilmann Kallinich¹³, Isabelle Kone-Paut¹⁴, Helen J Lachmann¹⁵, Huri Ozdogan¹⁶, Seza Ozen¹⁷, Ricardo Russo¹⁸, Anna Simon¹⁹, Yosef Uziel²⁰, Carine Wouters²¹, Brian M Feldman²², Sebastiaan J Vastert², Nico M Wulffraat², Susanne M Benseler²³, Joost Frenkel⁴, Marco Gattorno²⁴, Jasmin B Kuemmerle--Deschner³

¹Laboratory for Translational Immunology, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands

²Department of Paediatric Immunology, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands

³Division of Paediatric Rheumatology, University Hospital Tuebingen, Tuebingen, Germany

⁴Department of Paediatrics, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands

⁵Paediatric Rheumatology Unit, Hospital Sant Joan de Déu, University of Barcelona, Barcelona, Spain

⁶Division of Intramural Research, National Institute of Health, Bethesda, USA

⁷Department of Rheumatology, UCL Institute of Child Health, London, UK

⁸Rheumatology Unit, Policlinico Le Scotte, University of Siena, Siena, Italy

⁹Department of Pediatric Rheumatology, Reference Centre for Autoinflammatory Disorders CEREMAI, Bicêtre Hospital, Paris, France

¹⁰Department of Internal Medicine, APHP, Hôpital Tenon, University Pierre-et-Marie-Curie, Paris, France

¹¹French Reference Centre for Auto-Inflammatory Diseases in Children, Centre Hospitalier de Versailles, Le Chesnay Cedex, France

¹²Department of Paediatrics, University of Lausanne, Lausanne, Switzerland

¹³Department of Paediatric Pneumology and Immunology, Charité University Medicine, Berlin, Germany

¹⁴Department of Paediatric Rheumatology, Reference Centre for Autoinflammatory Disorders CEREMAI, Bicêtre Hospital, University of Paris SUD, Paris, France

¹⁵National Amyloidosis Centre, University College London Medical School, London, UK

¹⁶Division of Rheumatology, Cerrahpasa Ic Hastaliklari Klinigi, University Istanbul, Istanbul, Turkey

¹⁷Department of Paediatrics, Hacettepe University Faculty of Medicine, Ankara, Turkey

¹⁸Service of Immunology and Rheumatology, Hospital de Pediatría Garrahan, Buenos Aires, Argentina

¹⁹Department of Internal Medicine, Radboud University Medical Center, Nijmegen, The Netherlands

²⁰Department of Paediatrics, Meir Medical Center, Tel-Aviv University, Tel-Aviv, Israel

²¹Department of Microbiology and Immunology, University Hospital Leuven, Leuven, Belgium

²²Division of Rheumatology, The Hospital for Sick Children, Toronto, Canada

²³Department of Paediatrics, Rheumatology, Alberta Children’s Hospital, University of Calgary, Calgary, Canada

²⁴Division of Paediatrics II, G. Gaslini Institute, Genoa, Italy

Korespondující autor:

Prof. MUDr. Pavla Doležalová, CSc.

Centrum dětské revmatologie a autoinflamatorních onemocnění

Klinika dětského a dorostového lékařství

1. LF UK a VFN

Ke Karlovu 2

121 09 Praha

e-mail: Pavla.Dolezalova@vfn.cz