Karcinóm prsníka z vysokých buniek s obrátenou polaritou – opis troch prípadov s prehľadom literatúry

Tall cell carcinoma of the breast with reversed polarity - a report of three cases with a review of the literature

Tall cell carcinoma with reverse polarity (TCCRP) is a rare special type of breast epithelial neoplasm presented by columnar cells with opposite nuclear polarity, solid and solid-papillary architecture, and frequent IDH2 gene alterations.

Hereby, the authors present three cases of TCCRP in women aged 56, 66 and 67 years with maximum tumour sizes of 29 mm, 10 mm and 8 mm. Tumours showed histomorphological characteristics of TCCRP supported by immunohistochemical profile of tumour cells, in which positive expression of CK7, CK5/6, GCDFP15, mammaglobin, GATA3 and calretinin and negativity of CK14, p63, TTF1, thyroglobulin and neuroendocrine markers were demonstrated. Two tumours were triple negative, and in one tumour, only weak focal ER expression was noted along with PR and HER2 negativity.

Pathogenic somatic variants in mutational hotspot region p.R172 in IDH2 gene were detected using NGS technology in all three tumours. Moreover, in two of these tumours, the most common pathogenic variants p.E545A and p.H1047R of PIK3CA were identified.

TCCRP represents a rare breast neoplasm of low malignant potential, the incidence of which will probably increase due to the more clearly defined histomorphological, immunohistochemical and molecular-genetic characteristics, which were all responsible for including this entity into the 5th edition of WHO classification breast tumours.

Keywords:

immunohistochemistry – Mutation – breast – tall cell carcinoma – nuclear polarity – IDH2

Autoři: Karol Kajo ^1,2; Mojmír Ducár ²; Ján Dzuracký ³; Katarína Kajová Macháleková ^1,2; Miroslava Vallová ¹; Csaba Biró ¹; Lukáš Šebest ⁴; Tomáš Slamka ⁴; Regína Behulová Lohajová ⁴; Pavol Žúbor ⁵
Působiště autorů: Ústav patológie OÚSA, s. r. o., Bratislava ¹; Unilabs Slovensko, s. r. o., Diagnostické centrum patológie, Banská Bystrica ²; Oddelenie patologickej anatómie, Nemocnica Poprad, a. s., Poprad ³; Oddelenie lekárskej genetiky OÚSA, s. r. o., Bratislava ⁴; OBGY Health & Care s. r. o., Žilina ⁵
Vyšlo v časopise: Čes.-slov. Patol., 59, 2023, No. 3, p. 132-138
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Karcinóm z vysokých buniek s obrátenou polaritou (tall cell carcinoma with reversed polarity - TCCRP) je zriedkavý špeciálny typ epitelovej neoplazmy prsníka, ktorý sa prezentuje kolumnárnymi bunkami s opačnou jadrovou polaritou, solídnou a solídne papilárnou architektonikou a častými alteráciami génu IDH2. Autori prezentujú tri prípady TCCRP u žien vo veku 56, 66 a 67 rokov, s tumormi v maximálnych veľkostiach 29 mm, 10 mm a 8 mm. Nádory vykazovali histomorfologické charakteristiky TCCRP podporené imunohistochemickým profilom nádorových buniek, v ktorých bola dokázaná expresia CK7, CK5/6, GCDFP15, mammaglobínu, GATA3 a kalretinínu a negativita CK14, p63, TTF1, thyreoglobulínu a neuroendokrinných markerov. Dva nádory boli trojito negatívne a v jednom tumore bola zaznamenaná slabá fokálna expresia ER pri negativite PR a HER2.

Vo všetkých troch nádoroch boli metódou masívneho paralelného sekvenovania (NGS analýza) dokázané patogénne somatické varianty v géne IDH2 v hotspot oblasti p.R172. Navyše, v dvoch nádoroch boli identifikované najčastejšie patogénne varianty p.E545A a p.H1047R v géne PIK3CA.

TCCRP predstavuje vzácnu neoplazmu prsníka s nízkym stupňom malignity, ktorej incidencia bude pravdepodobne narastať vplyvom jasnejšie definovaných histomorfologických, imunohistochemických a molekulovo-genetických charakteristík, na základe ktorých bol tento typ nádoru uvedený aj do 5. edície WHO klasifikácie nádorov prsníka.

Klíčová slova:

imunohistochémia – prsník – karcinóm z vysokých buniek – jadrová polarita – mutácia – IDH2

Karcinóm z vysokých buniek s obrátenou polaritou („tall cell carcinoma with reversed polarity“ TCCRP) je zriedkavý podtyp invazívneho karcinómu prsníka so solídnym, resp. solídne papilárnym rastovým vzorom, špecifickými bunkovými charakteristikami v zmysle obrátenej nukleárnej polarity a asociáciou s mutáciami IDH2 p.Arg172 (1).

TCCRP bol prvýkrát opísaný v roku 2003 ako „tumor prsníka pripomínajúci variant papilárneho karcinómu štítnej žľazy z vysokých buniek“, a to pre morfologickú podobnosť so štítno-žľazovým nádorom (2). Neskôr bol tento nádor v literatúre uvádzaný aj pod termínom„solídne papilárny karcinóm pripomínajúci variant papilárneho karcinómu štítnej žľazy z vysokých buniek“. Keď sa imunohistochemickými a neskôr aj molekulovo-genetickými analýzami vylúčila akákoľvek súvislosť s nádormi štítnej žľazy (3,4), bol jeho názov zmenený na „variant papilárneho karcinómu prsníka z vysokých buniek“ (5). Následne pri komplexnom molekulovo-genetickom testovaní s identifikáciou patognomických mutácií génu IDH2 bola v tomto nádore zaznamenaná črta obrátenej jadrovej polarity nádorových buniek (6) a nádor bol pomenovaný ako solídne papilárny karcinóm s reverznou polaritou (6-8). Do 5.edície WHO klasifikácie nádorov prsníka bol už tumor uvedený ako TCCRP a takto sa označuje v recentných prácach (1,9,10).

Nakoľko podľa našich znalostí tento typ karcinómu prsníka nebol doteraz opísaný v česko-slovenskom písomníctve, prezentujeme tri prípady TCCRP s opisom ich klinicko-patologických charakteristík doplnených o výsledky imunohistochemickej a molekulovo-genetickej analýzy.

POPIS PRÍPADOV

Prípad 1

Išlo o 67-ročnú ženu s tumorom v hornom laterálnom kvadrante ľavého prsníka. V sonografickom (USG) obraze sa tumor prezentoval ako dobre ohraničená, multinodulárna, hypoechogénna štruktúra a v mamografii (MMG) ako opacita veľkosti 13x8mm, bez mikrokalcifikátov. Rádiologický nález bol hodnotený na úrovni BIRADS 6. Lézia v core cut biopsii (CCB) spĺňala kritéria jednoznačného invazívneho karcinómu (B5b) s kribriformnými črtami aj s účasťou in situ komponenty. Bola indikovaná kvadrantektómia aj s biopsiou sentinelových lymfatických uzlín (SLU). Makroskopicky išlo o chirurgickú excíziu z prsníka veľkosti 7x4x4cm, v ktorej sa v centrálnej časti nachádzalo nepravidelne kontúrované, relatívne ohraničené ložisko v maximálnej veľkosti do 10mm.

Prípad 2

U 66-ročnej ženy bola v ľavom prsníku na rozhraní horných kvadrantov pomocou USG a MMG zachytená hviezdicovitá lézia v rozsahu 8mm, ktorá bola bez mikrokalcifikátov (obr.1A). Lézia bola hodnotená na úrovni BIRADS 4 s odporučením CCB, v ktorej boli následne zachytené časti lézie, ktorá imitovala florídnu typickú duktálnu hyperpláziu s papilárnymi črtami, bez imunohistochemického dôkazu periférnych myoepitelových buniek (negativita p63 a CK14). Lézia vykazovala nízku proliferačnú aktivitu (Ki67 index bol do 5%), a tak výsledok CCB bol hodnotený ako lézia s neurčitým malígnym potenciálom na úrovni B3 s odporučením ďalšieho doriešenia lézie cestou chirurgickej excízie. V následnej kvadrantektómii (35x30x15mm) bolo makroskopicky zachytené neostro ohraničené ložisko do priemeru 7 mm (obr.1B).

Prípad 3

Išlo o 56-ročnú ženu s pozitívnou rodinnou anamnézou (matka mala karcinóm prsníka) a s USG nálezom oválneho, neostro ohraničeného, hypoechogénneho, nehomogénneho a bohato vaskularizovaného ložiska na rozhraní laterálnych kvadrantov pravého prsníka, o veľkosti 29x23x22mm. V CCB bola diagnostikovaná jednoznačná invazívna malígna lézia (B5b) s nižšie opísanými charakteristikami TCCRP. Na základe výsledku CCB bola indikovaná a realizovaná chirurgická excízia, v ktorej sa nachádzalo relatívne ohraničené ložisko veľkosti 30x21mm.

A. Mamografický obraz (2. prípad) s nálezom hviezdicovitej lézie;
B. Makroskopický obraz TCCRP (2. prípad) s nejasnými kontúrami. — **Obr. 1. A. Mamografický obraz (2. prípad) s nálezom hviezdicovitej lézie; B. Makroskopický obraz TCCRP (2. prípad) s nejasnými kontúrami.**

Mikroskopický nález

Všetky tri nádorové lézie mikroskopicky pozostávali z početných, variabilne veľkých, jasne konturovaných štruktúr pripomínajúcich vývody, ktoré boli distendované intraluminálnou proliferáciou so solídne papilárnou mikroarchitektonikou so zreteľnou vaskulárnou kresbou, resp. komplexnými kribriformnými formáciami a fenestráciami (obr.2A-C). V treťom prípade bola navyše fokálne prítomná zreteľná čistá papilárna zložka. Zachytené boli aj štruktúry s glandulárnymi luminami charakteru folikulov vyplnených sekrétom pripomínajúcim thyreoidálny koloid (obr.2D), inde boli v luminách zachytené penovité makrofágy (obr.2E). Lézie boli tvorené kuboidálnymi a kolumnárnymi bunkami s objemnou eozinofilnou cytoplazmou, ktoré vykazovali ľahký až stredne ťažký stupeň anizonukleózy a boli spojené s nízkou mitotickou aktivitou (1 až 2 mitózy /10 HPF). Veľmi ojedinele bolo možné zachytiť jadrá s pozdĺžnym ryhovaním (grooving). Bunky sa vyznačovali narušenou nukleárnou polaritou, keď sa jadrá nachádzali v stredných alebo apikálnych častiach buniek (obr.2F a 2G). Nádorová stróma medzi neoplastickými proliferátmi bola denzná, fibrózna, bez výraznejšej dezmoplázie. Nádory boli bez známok lymfo-vaskulárnej alebo perineurálnej invázie. V nádore z tretieho prípadu boli prítomné početné dystrofické mikrokalcifikáty charakteru psammomatóznych teliesok (obr.2B a 2F). V čase diagnostiky (v roku 2018) bol nádor prvého prípadu hodnotený ako papilárny karcinóm prsníka z vysokých buniek, keďže v tom čase bola platná 4.edícia WHO klasifikácie, a tá ešte nezahŕňala jednotku TCCRP.

Stav regionálnych axilárnych LU bol vo všetkých troch prípadoch riešený formou SLU. V jednotlivých prípadoch boli vyšetrené štyri, jedna a tri LU a všetky boli bez známok metastáz.

Obr. 2. Histologický obraz TCCRP. A. Štruktúry pripomínajúce vývody distendované intraluminálnou proliferáciou s komplexnou solídne papilárnou mikroarchitektonikou a zvýraznenou fibro-vaskulárnou kresbou (Farbenie H&E; zväčšenie x100); B. V niektorých štruktúrach známky kribriformných fenestrácií; šípkou označený dystrofický mikrokalcifikát (Farbenie H&E; zväčšenie x200); C. Tvorba intraluminálnych targetoidných papilárnych formácií ( Farbenie H&E; zväčšenie x200); D. Niektoré luminá vyplnené eozinofilným sekrétom pripomínajúcim thyreoidálny koloid, resp. v E s penovitými makrofágmi (oba farbenie H&E; zväčšenie x200); F. a G. Detail na kolumnárnu bunkovú populáciu s vyznačenou stratou nukleárnej polarity, v F je šípkou označený dystrofický mikrokalcifikát (oba farbenie H&E; zväčšenie x400).

Imunohistochemická analýza

Spektrum imunohistochemických markerov a ich základné charakteristiky sú uvedené v tabuľke 1. Nádorové bunky vykazovali expresiu CK7, CK5/6 (obr.3A), GATA3 (obr.3B), GCDFP15, mammaglobínu, kalretinínu, SOX10 a boli negatívne pri dôkaze CK14, p63, p40, neuroendokrinných markerov (chromogranín A a synaptofyzín), thyreoglobulinu a TTF1. Expresia CD10 bola apikálneho typu (obr.3C). V druhom prípade bola zaznamenaná nízka expresia ER (v menej ako 10% nádorových buniek), všetky tri nádory boli s negatívnymi PR a HER2 a vykazovali nízku proliferačnú aktivitu hodnotenú pomocou Ki67 v rozsahu 5-10% (obr.3D).

**Obr. 3. Imunohistochemické charakteristiky nádorových buniek. A. Difúzna cytoplazmatická pozitivita CK5/6; B. Jadrová expresia GATA3; C. Apikálna expresia CD10; D. Nízka prolifer.**

Molekulovo-genetická analýza

Molekulový profil nádorov bol testovaný metódou masívneho paralelného sekvenovania pomocou SOPHiA Solid Tumor Solution (SOPHiA GENETICS, Switzerland) na platforme MiSeq (Illumina, USA). Podstatou uvedenej molekulárnej analýzy nádorového tkaniva bola detekcia DNA variantov vo vybraných exónoch v 42 génoch, analýza fokálnej amplifikácie (CNV) v 24 génoch a analýza mikrosatelitovej instability (MSI). Zoznam vyšetrených génov s vybranými exónmi, vyšetrené veľké génové prestavby a lókusy pri hodnotení stavu MSI sú v prílohe 1.

Nádorová DNA bola izolovaná z 10 x 5μm rezov s obsahom viac ako 70% nádorových buniek systémom Maxwell® RSC pomocou metódy paramagnetických partikúl (Promega, USA). DNA bola kvantifikovaná fluorescenčne na platforme Quantus (Promega, USA). Na prípravu knižnice bol použitý set SOPHiA Solid Tumor Solution (SOPHiA GENETICS Switzerland). Kvalita pripravených knižníc bola stanovená kapilárnou elektroforézou Bioanalyzer 2100 použitím DNA High Sensitivity Chip (Agilent, USA). Masívne paralelné sekvenovanie prebiehalo na platforme MiSeq (Illumina, USA) v dvoch 151bp dlhých čítaniach.

Bioinformatická analýza sekvenačných dát bola uskutočnená pomocou softvéru SOPHiA DDM™ verzia 5.10.23 (SOPHiA GENETICS Switzerland). Minimálne pokrytie klasifikovaných variantov bolo1000x a alelová frekvencia VAF 5%.

Zápis variantov podliehal aktuálnej HGVS nomenklatúre (11). Na klinickú klasifikáciu a interpretáciu variantov boli použité kritéria podľa ACMG (12) a Tier (13), databázy Clinvar (14), Cosmic (15) a JAX-CKB (16).

Vo vzorkách DNA izolovaných z nádorového tkaniva boli dokázané patogénne somatické varianty c.516G>T, p.(R172S); c.515G>C, p.(R172T) a c.514A>G p.(R172G), ktoré sa nachádzali v exóne 4 génu IDH2, a to vo frekvencii 26,7%, 19,8% a 30,5%.

V prvom a treťom prípade boli navyše dokázané patogénne somatické varianty c.1634A>C; p.(E545A) v exóne 10 a c.3140A>G; p.(H1047R) v exóne 21 v géne PIK3CA vo frekvencii 25,1% resp. 29,2%. V druhom prípade boli vyšetrené vybrané exóny génu PIK3CA bez dôkazu patogénneho variantu.

**Tab. 1. Základné charakteristiky primárnych protilátok.**

Follow-up

Všetky tri prípady sú bez známok progresie nádorového procesu, pričom prvá pacientka je aktuálne 57 mesiacov, druhá 12 mesiacov a tretia pacientka 2 mesiace od primárnej diagnostiky.

DISKUSIA

TCCRP je špeciálny typ karcinómu prsníka s charakteristickými histomorfologickými, imunohistochemickými a molekulovo-genetickými črtami. Ako už bolo v úvode spomenuté, tento nádor bol v minulosti označovaný rôznymi alternatívnymi názvami (2-5), pričom najčastejšími cytomorfologickými znakmi ovplyvňujúcimi jeho terminológiu boli papilárna, resp. solídne papilárna architektonika a nález vysokých buniek. Jedným z ďalších nápadných morfologických znakov, ktoré môžu pomôcť rozpoznať tento zvláštny nádor prsníka, je jadrová reverzná polarita epitelových buniek. Tento fenomén zaznamenali Chiang et al. 2016 pri štúdiu histomorfologických a molekulovo-genetických charakteristík u 13 solídne papilárnych karcinómov, v ktorých boli bunkové jadrá uložené skôr na apikálnej strane, a nie na bazálnom póle buniek (6). Neskôr bola transkriptomickými analýzami v bunkách TCCRP dokázaná akcentácia proteoglykánovej dráhy, pričom je známe, že proteoglykány sa podieľajú na bunkovom raste a kontrole diferenciácie (7). Práve významná akcentácia proteoglykánovej dráhy v TCCRP by mohla čiastočne vysvetliť zmenu jadrovej polarity u týchto nádorov, ale je potrebné ju podrobnejšie preskúmať. Aj keď obrátená jadrová polarita bola zaznamenaná len nedávno, je zaujímavé, že v 5.edícii WHO klasifikácie nádorov prsníka bol pri označení tejto lézie preferovaný tento fenomén pred papilárnymi charakteristikami (1).

Doteraz bolo opísaných menej ako 80 prípadov tohto nádoru (17). Pacientky boli v čase diagnózy vo veku 39-89 rokov, s priemerom 64 rokov (18-20). Väčšina zaznamenaných prípadov bola s malými nádormi (medián veľkosti 12 mm; až 81,6% nádorov bolo menších ako 20 mm). Metastázy v regionálnych lymfatických uzlinách boli prítomné v 9,7% prípadov (20).

TCCRP sa prezentuje ako relatívne dobre ohraničený nádor, ktorý pozostáva z kuboidálnych alebo vysokých buniek s hojnou eozinofilnou jemne granulovanou cytoplazmou bohatou na mitochondrie. Tieto sú kondenzované najmä v bazálnych častiach bunky, čím sú jadrá presunuté smerom apikálne, a tak sa zvýrazňuje obraz obrátenej nukleárnej polarity (21). Bunkové jadrá sú orientované kolmo na fibrovaskulárnu os, sú oválne, s jemným a čírym chromatínom, a môžu vykazovať zárezy alebo pseudoinklúzie (1,4,9,17). Nádorové bunky sú usporiadané v solídne-papilárnych formáciách, resp. v pravých papilách (4), ale môžu tiež byť prítomné štruktúry pripomínajúce folikuly s denzným eozinofilným sekrétom (pripomínajúcim koloid) alebo okrsky penovitých makrofágov, ktoré sme zachytili aj v našich prípadoch (2,21,22). Mitotická a proliferačná aktivita sú nízke (23). Zriedkavo môžu byť prítomné aj mikrokalcifikáty charakteru psammomatóznych teliesok (17), tak ako boli zaznamenané aj v našom treťom prípade. Imunohistochemicky nádorové bunky exprimujú CK7, CK5/6 a CK34ßE12, čo pripomína imunoprofil papilárnych lézií asociovaných s typickou duktálnou hyperpláziou. V niektorých TCCRP, a podobne aj v nami prezentovaných prípadoch, bola v nádorových bunkách zaznamenaná pozitivita kalretinínu (7,19), ktorý tiež býva pozitívny v približne 67% high-grade karcinómov prsníka s bazaloidným fenotypom, a mohol by byť jedným z pomocných markerov v diagnostike TCCRP (17). Neuroendokrinné markery, ktoré bývajú často pozitívne pri solídne papilárnom karcinóme prsníka, sú v TCCRP negatívne (1). Nedávno bola v dvoch prípadoch TCCRP opísaná pozitivita SOX10, ktorý býva exprimovaný v trojite negatívnych a metaplastických karcinómoch prsníka (17). Tento marker sme vyšetrili v jednom z našich prípadov a bol negatívny. Bazálna membrána a hladko-svalová vrstva na periférii nádorových hniezd často pripomína vrstvu myoepitélií (23,24), avšak myoepitelové bunky na periférii proliferátov jednoznačne chýbajú, čo potvrdzuje strata imunohistochemickej expresie markerov myoepitelovej diferenciácie, napr. CK14, p63, SMMHC, kalponinu, a pod. (19,20). Nádorová stróma medzi bunkami je obvykle denzná, nádorové hniezda sú okružené delikátnou sieťou kapilár v „garland-like“ vzore (21).

V niektorých prípadoch bola v TCCRP zaznamenaná aj in situ komponenta (2,25,26). Nekrózy, lymfovaskulárne emboly alebo perineurálna propagácia nie sú pre tento typ nádoru charakteristické (19,21).

Väčšina TCCRP sa radí do kategórie trojito negatívnych karcinómov (27), aj keď slabá pozitivita ER a PR boli dokázané v 36,1%, resp. v 20% prípadov (20,21,28). U nás bola zaznamenaná slabá expresia ER v druhom z prípadov. Expresia HER2 doteraz nebola v TCCRP dokázaná (20).

V súčasnosti je diagnostika TCCRP okrem histomorfologických a imunohistochemických charakteristík, založená aj na dôkaze špecifických molekulovo-genetických alterácií (17). V TCCRP boli dokázané patogenetické mutácie génov IDH2 (p.R172) v 88% prípadov a PIK3CA (napr. p.H1047R) v 65% prípadov (4,6,8,17,27,29,30). TCCRP je tak prvým typom karcinómu prsníka, ktorý je dokázateľne asociovaný s mutáciami IDH2, ktoré sú najčastejšie spojené s gliómami, akútnou myeloidnou leukémiou, chondrosarkómom a cholangiokarcinómom (31). Mutácie IDH2 vedú k strate katalytickej aktivity a k produkcii α-ketoglutarátu (α-KG) a k získaniu novej aktivity s produkciou onkometabolitu R-2-hydroxyglutarátu (R-2-HG). R-2-HG kompetitívne inhibuje aktivitu α-KG-dependentných dioxygenáz, alterujúcich„genome-wide“ históny a metyláciu DNA a rezultuje v abnormálnu reguláciu, bunkovú diferenciáciu a tumorigenézu. TCCRP s mutáciou IDH2 sú spojené s hypermetylačným profilom a vyššou expresiou H3K27me3 v porovnaní s konvenčnými invazívnymi karcinómami prsníka. Prečo však tieto genetické alterácie vedú k charakteristickým fenotypovým prejavom zatiaľ ostáva nejasné (8). Keďže somatické mutácie IDH2 R172 sa nevyskytujú v iných nádoroch prsníka, môžu byť použité ako molekulárne biomarkery v diferenciálnej diagnostike v TCCRP (8), a to najmä vo vzorkách (napr. CCB), kde patognomické cytomorfologické črty TCCRP nemusia byť dostatočne vyznačené a zároveň by mohli slúžiť ako perspektívny terapeutický cieľ (6,7). Mutácie PIK3CA nie sú špecifické pre TCCRP, pretože sa často vyskytujú aj v iných typoch karcinómu prsníka a dokonca aj v papilómoch (17). Ďalšie genetické alterácie boli zaznamenané v génoch PRUNE2 (v 67% prípadov) (7), ataxia teleangiectasia (ATM), KITu, génu pre faktor mezenchýmovo-epitelovej tranzície (MET) a génu TET2 (6,7,8,32).

Alterácie IDH2 R172 je možné dokázať aj imunohistochemicky, pričom táto metóda sa ukázala ako vysoko špecifická a senzitívna (7). Imunohistochemický dôkaz alterácií IDH2 R172 sa dá využiť ako užitočný alternatívny diagnostický nástroj v chirurgických excíziách a v CCB (29,33,34). Tu je dôležité poznamenať, že imunohistochemická detekcia IDH2 R172 nie je absolútna, pretože malá časť TCCRP (cca 10%) je spojená s „wild-type“ IDH2 a niektoré TCCRP s mutáciou IDH2 môžu obsahovať ďalšie zriedkavé podtypy R172, ktoré nie sú zahrnuté v spektre protilátky (34).

Najčastejšie zvažovanou diferenciálne diagnostickou léziou v súvislosti s TCCRP je metastáza štítnožľazového papilárneho karcinómu do prsníka, ktorá je však extrémne zriedkavá, pretože tvorí menej ako 5% všetkých metastáz v prsníku (20). Ich vzájomné oddiferencovanie je založené na imunohistochemických a molekulovo-genetických analýzach, pri ktorých je TCCRP negatívny pri dôkaze TTF1 a thyreoglobulínu (20,35) a pozitívny pri dôkaze GATA3, GCDFP-15 a mammaglobínu (20). V niektorých prípadoch síce bola v TCCRP a okolitom vývodovom epiteli zaznamenaná fokálna aberantná pozitivita TTF1 (17), táto však nie je patognomická. Ani v jednom doteraz opísanom prípade TCCRP neboli dokázané alterácie charakteru mutácií v géne BRAF a prestavby génov RET/PTC, ktoré sú charakteristické pre štítno-žľazové papilárne karcinómy.

TCCRP morfologicky pripomína konvenčný solídne papilárny karcinóm prsníka, ktorý však nie je spojený s mutáciami IDH2 (4), bývajú v ňom pozitívne hormónové receptory a často vykazuje expresiu neuroendokrinných markerov (1).

Diagnostika TCCRP môže byť problematická v CCB (17), čo sa ukázalo aj v našom druhom prípade, kde mozaikovitá expresia CK5/6 môže viesť k diagnóze benígnej hyperplastickej proliferácie (17,32). Na rozdiel od hyperplastických proliferácií však chýba koexpresia CK14 a heterogénna expresia ER a PR (26). V súvislosti s diferenciálnou diagnostikou TCCRP sa v literatúre uvádza aj infiltrujúca epitelióza, ako forma komplexnej sklerozujúcej lézie s podobnou CK5/6-pozitívnou epitelovou proliferáciou a možnou asociáciou s mutáciami PIK3CA, avšak v nej neboli dokázané alterácie IDH2 (36).

V diferenciálnej diagnostike TCCRP musia byť histomorfologicky, resp. molekulovo-geneticky odlíšené ďalšie nádory zo skupiny trojito negatívnych karcinómov, ktoré bývajú spojené s expresiou CK5 alebo CK5/6, ako napr. sekrečný karcinóm (8) Tento však nie je spojený s alteráciami IDH2 a je preň patognomická génová fúzia ETV6-NTRK3 (1).

Zatiaľ nebola stanovená štandardná liečba pre pacientky s TCCRP, obvykle postačuje konzervatívny chirurgický zákrok na prsníku (17), ktorý môže byť doplnený vyšetrením SLU a následným sledovaním pacienta (37). Tento terapeutický postup bol zvolený aj vo všetkých troch našich prípadoch.

TCCRP je spojený s indolentným klinickým priebehom a výbornou prognózou (23,38). Jeho metastatický potenciál je malý a doteraz bolo opísaných len niekoľko prípadov s regionálnymi metastázami, resp. s lokálnou rekurenciou (24,25,26).

ZÁVER

TCCRP predstavuje vzácnu neoplazmu prsníka s nízkym stupňom malignity, ktorej incidencia bude narastať vplyvom jasnejšie definovaných histomorfologických, imunohistochemických a molekulovo-genetických charakteristík, na základe ktorých bola uvedená aj do 5. edície WHO klasifikácie nádorov prsníka. Význam diagnostiky TCCRP spočíva v jeho priaznivom biologickom správaní, pre ktoré nevyžaduje adjuvantnú liečbu.

PREHLÁSENIE

Autor práce prehlasuje, že v súvislosti s témou, vznikom a publikácií tohto článku nie v konflikte záujmov a vznik ani publikácia článku neboli podporené žiadnou farmaceutickou firmou. Toto prehlasenie sa týka i všetkých spoluautorov.

Adresa pre korešpondenciu:
Doc. MUDr. Karol Kajo, PhD.
Ústav patológie
Onkologický ústav sv.Alžbety, s.r.o.
Heydukova 10, 81250 Bratislava
Slovenská republika
tel.: +421 2 3224 9536
e-mail: karol.kajo@ousa.sk

Zdroje

WHO Classification of Tumours Editorial Board. Breast Tumours; 5th ed.; vol.2. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2019.
Eusebi V, Damiani S, Ellis IO, Azzopardi JG, Rosai J. Breast tumor resembling the tall cell variant of papillary thyroid carcinoma: report of 5 cases. Am J Surg Pathol 2003; 27(8): 1114-1118.
Hameed O, Perry A, Banerjee R, Zhu X, Pfeifer JD. Papillary carcinoma of the breast lacks evidence of RET rearrangements despite morphological similarities to papillary thyroid carcinoma. Mod Pathol 2009; 22(9):1236-1242.
Zhong E, Scognamiglio T, D’Alfonso T, Song W, Tran H, Baek I, Hoda SA. Breast tumor resembling the tall cell variant of papillary thyroid carcinoma: Molecular characterization by next-generation sequencing and histopathological comparison with tall cell papillary carcinoma of thyroid. Int J Surg Pathol 2019; 27(2): 134-141.
Masood S, Davis C, Kubik MJ. Changing the term “breast tumor resembling the tall cell variant of papillary thyroid carcinoma” to “tall cell variant of papillary breast carcinoma”. Adv Anat Pathol 2012; 19(2): 108-110.
Chiang S, Weigelt B, Wen HC, et al. IDH2 mutations define a unique subtype of breast cancer with altered nuclear polarity. Cancer Res 2016; 76(24): 7118-7129.
Alsadoun N, MacGrogan G, Truntzer C, et al. Solid papillary carcinoma with reverse polarity of the breast harbors specific morphologic, immunohistochemical and molecular profile in comparison with other benign or malignant papillary lesions of the breast: a comparative study of 9 additional cases. Mod Pathol 2018; 31(9): 1367-1380.
Lozada JR, Basili T, Pareja F, et al. Solid papillary breast carcinomas resembling the tall cell variant of papillary thyroid neoplasms (solid papillary carcinomas with reverse polarity) harbour recurrent mutations affecting IDH2 and PIK3CA: a validation cohort. Histopathology 2018; 73(2): 339-344.
Lebeau A, Denkert C. Aktualisierte WHO-Klassifikation der Tumoren der Mamma: Die wichtigsten Änderungen [Updated WHO classification of tumors of the breast: the most important changes]. Pathologe 2021; 42(3): 270-280.
Trihia HJ, Lampropoulos P, Karelis L, Souka E, Galanopoulos G, Provatas I. Tall cell carcinoma with reversed polarity: A case report of a very rare breast tumor entity and mini review. Breast J 2021; 27(4): 369-376.
den Dunnen JT, Dalgleish R, Maglott DR, et al. HGVS recommendations for the description of sequence variants: 2016 update. Hum Mutat 2016; 37(6): 564-569.
Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American college of medical genetics and genomics and the association for molecular pathology. Genet Med 2015; 17(5): 405–423.
Li MM, Datto M, Duncavage EJ, Kulkarni S, et al. Standards and guidelines for the interpretation and reporting of sequence variants in cancer: A joint consensus recommendation of the Association for molecular pathology, American society of clinical oncology, and College of american pathologists. J Mol Diagn 2017; 19(1): 4-23.
Landrum MJ, Lee JM, Benson M, et al. ClinVar: improving access to variant interpretations and supporting evidence. Nucleic Acids Res 2018; 46(D1): D1062–D1067.
Tate JG, Bamford S, Jubb HC, et al. COSMIC: The catalogue of somatic mutations in cancer. Nucleic Acids Res 2019; 47(D1): D941-D947.
Patterson SE, Liu R, Statz CM, Durkin D, Lakshminarayana A, Mockus SM. The clinical trial landscape in oncology and connectivity of somatic mutational profiles to targeted therapies. Hum Genomics 2016; 10: 4.
Wei Y, Ding L, Song X, et al. Tall cell carcinoma with reversed polarity: case report with gene sequencing and literature review. Gland Surg 2021; 10(11): 3147-3154.
Tan PH, Ellis I, Allison K, et al. WHO Classification of Tumours Editorial Board. The 2019 World Health Organization classification of tumours of the breast. Histopathology 2020; 77(2): 181-185.
Jassim M, Premalata CS, Okaly G, Srinivas C. Tall cell carcinoma with reverse polarity of breast: Report of a case with unique morphologic and molecular features. Turk Patoloji Derg 2021; 37(2): 183-188.
Zhang X, Wu H, Wang Z, Zhou Y, Mao F, Lin Y, Shen S, Liang Z, Sun Q. Tall cell carcinoma of the breast with reverse polarity: case report with gene sequencing and literature review. Gland Surg 2021; 10(2):837-843.
Cima L, Kaya H, Marchiò C, Nishimura R, Wen HY, Fabbri VP, Foschini MP. Triple-negative breast carcinomas of low malignant potential: review on diagnostic criteria and differential diagnoses. Virchows Arch 2022; 480(1): 109-126.
Chang SY, Fleiszer DM, Mesurolle B, El Khoury M, Omeroglu A. Breast tumor resembling the tall cell variant of papillary thyroid carcinoma. Breast J 2009; 15(5):531-535.
Schnitt SJ, Fend F, Decker T. Breast carcinomas of low malignant potential. Virchows Arch 2022; 480(1): 5-19.
Foschini MP, Asioli S, Foreid S, Cserni G, Ellis IO, Eusebi V, Rosai J. Solid Papillary Breast Carcinomas Resembling the Tall Cell Variant of Papillary Thyroid Neoplasms: A Unique Invasive Tumor With Indolent Behavior. Am J Surg Pathol 2017; 41(7): 887-895.
Cameselle-Teijeiro J, Abdulkader I, Barreiro-Morandeira F, Ruiz-Ponte C, ReyesSantías R, Chavez E, Sobrinho-Simões M. Breast tumor resembling the tall cell variant of papillary thyroid carcinoma: a case report. Int J Surg Pathol 2006; 14(1): 79-84.
Tosi AL, Ragazzi M, Asioli S, Del Vecchio M, Cavalieri M, Eusebi LH, Foschini MP. Breast tumor resembling the tall cell variant of papillary thyroid carcinoma: report of 4 cases with evidence of malignant potential. Int J Surg Pathol 2007; 15(1): 14-19.
Haefliger S, Muenst S, Went P, Bihl M, Dellas S, Weber WP, Vlajnic T. Tall cell carcinoma of the breast with reversed polarity (TCCRP) with mutations in the IDH2 and PIK3CA genes: a case report. Mol Biol Rep 2020; 47(6): 4917-4921.
Villegas SL, Nekljudova V, Pfarr N, et al. Therapy response and prognosis of patients with early breast cancer with low positivity for hormone receptors An analysis of 2765 patients from neoadjuvant clinical trials. Eur J Cancer 2021; 148: 159-170.
Pareja F, da Silva EM, Frosina D, et al. Immunohistochemical analysis of IDH2 R172 hotspot mutations in breast papillary neoplasms: applications in the diagnosis of tall cell carcinoma with reverse polarity. Mod Pathol 2020; 33(6): 1056-1064.
Shea EKH, Koh VCY, Tan PH. Invasive breast cancer: Current perspectives and emerging views. Pathol Int 2020; 70(5): 242-252.
Marotti JD, Schnitt SJ. Genotype-Phenotype Correlations in Breast Cancer. Surg Pathol Clin 2018; 11(1): 199-211.
Bhargava R, Florea AV, Pelmus M, Jones MW, Bonaventura M, Wald A, Nikiforova M. Breast Tumor Resembling Tall Cell Variant of Papillary Thyroid Carcinoma: A Solid Papillary Neoplasm with Characteristic Immunohistochemical Profile and Few Recurrent Mutations. Am J Clin Pathol 2017; 147(4): 399-410.
Cimino-Mathews A. Novel uses of immunohistochemistry in breast pathology: interpretation and pitfalls. Mod Pathol 2021; 34(Suppl1): 62-77.
Sasaki E, Iwakoshi A, Satake T, et al. The Diagnostic Utility of IDH2 R172 immunohistochemistry in tall cell carcinoma with reversed polarity of the breast. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2022; 30(10): 654-661.
Matute G, Barcenas L, Bautista C, Restrepo Ramirez CA, Llinas Quintero N. Tall cell carcinoma with reversed polarity of the breast. Cureus 2021; 13(8): e16814.
Eberle CA, Piscuoglio S, Rakha EA, et al. Infiltrating epitheliosis of the breast: characterization of histological features, immunophenotype and genomic profile. Histopathology 2016; 68(7): 1030-1039.
Pang M, Yuan M, Yu M. Imaging findings of a tall cell variant of papillary breast carcinoma. Med Ultrason 2022; 24(1): 122-123.
Cserni G, Quinn CM, Foschini MP, et al. Triple-negative breast cancer histological subtypes with a favourable prognosis. Cancers (Basel) 2021; 13(22): 5694.